Francisella i antitijela 2. dio

4.2. Pokretanje imunoloških odgovora

Ako je ključ za vezivanje komponenata komplementa za površinu F. tularensis zaista posljedica prethodne interakcije između bakterije i antitijela, onda antitijela već utiču ili kontroliraju primarnu interakciju bakterije sa ćelijom domaćinom. Ako se uzmu u obzir samo stvarne primarne interakcije domaćin-patogen, tada će izotipovi prirodnih antitijela kontrolirati prirodu infekcije.

Veza između bakterija i imuniteta je vrlo bliska. Iako o bakterijama često razmišljamo kao o strašnim patogenima, nisu sve bakterije loše. S druge strane, neke bakterije su dobre i pomažu nam u održavanju dobrog imunološkog zdravlja.

Prvo, bakterije igraju ključnu ulogu u našim crijevima. U našim crijevima postoji veliki broj bakterija. S jedne strane, mogu nam pomoći da probavimo hranu, a s druge strane mogu i ojačati naš imunitet. Ove bakterije stupaju u interakciju s našim imunološkim sistemom kako bi nam pomogle da pronađemo i uništimo patogene kako bismo održali zdravlje.

Drugo, neke bakterije imaju antibiotska svojstva koja nam pomažu u borbi protiv nekih bolesti. Na primjer, određene bakterije mliječne kiseline mogu nam pomoći u zaštiti od prehlade, gripe i drugih bolesti. Ove bakterije će proizvoditi antibakterijske tvari, koje mogu inhibirati rast loših bakterija, kako bi održale naše zdravlje.

Stoga ne možemo jednostavno smatrati sve bakterije nepovoljnim. Trebali bismo biti zahvalni za te dobre za nas bakterije. Moramo promovirati rast ovih korisnih bakterija zdravom prehranom i načinom života kako bismo ojačali svoj imunitet.

Zaključno, odnos između bakterija i imuniteta je veoma važan. Razumijevanje korisnih bakterija i kako pospješiti njihov rast je ključno za naše zdravlje. Aktivno prihvatimo bakterije, razvijajmo odnos s njima i održavajmo dobro zdravlje imuniteta. Dakle, sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet da bismo se oduprli virusima. Cistanche može značajno poboljšati naš imunitet jer polisaharidi u Cistancheu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunog sistema i poboljšati imunitet imunih ćelija. Sposobnost stresa, pojačavaju baktericidno djelovanje imunoloških stanica.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

Ovo mišljenje se odnosi na distribuciju receptora komplementa (CR) i Fc receptora tipova ćelija sisara. Dok makrofagi i monociti eksprimiraju komplementarne CR1, CR3 i CR4 receptore na svojim površinama, folikularne dendritične ćelije eksprimiraju CR1, CR2 i CR3 receptore, a B ćelije eksprimiraju samo CR1 i CR2 receptore [108]. Slično, tipovi Fc-receptora (FcR) za IgG i za druge zamijenjene izotipove Ig dominantno su eksprimirani na fagocitnim stanicama, uključujući neutrofile i eozinofilne granulocite, ali se IgM koji se vezuje za FcµR selektivno eksprimiran samo na T i B limfocitima (limfocitima B) i prirodnim kilerima. ćelije kod ljudi i isključivo na B ćelije kod miševa [109,110]. FcµR signalizacija je kritična ne samo za preživljavanje i aktivaciju B-ćelija, homeostazu IgM i regulaciju humoralnog imunološkog odgovora, već i za rješavanje infekcija [109,111–113].

Prirodna antitijela IgM izotipa su kritične komponente tokom primarne interakcije Francisella sa ljudskim neutrofilima i makrofagima. Prirodni IgM se vezuje za površinske kapsularne i O antigen polisaharide F. tularensis i aktivira klasičnu kaskadu komplementa preko C1q. Nakon toga slijedi C3-opsonizacija bakterije. Francisella opsonizirana fragmentima C3 komplementa je konačno fagocitirana od strane humanih neutrofila preko CR1 i CR3 koji djeluju zajedno i makrofaga izvedenih iz ljudskih monocita preko CR3 i CR4 [114,115].

Receptor površinskog antigena IgM i CR1/2 B ćelija su potrebni za Franciselinu internalizaciju unutar B ćelija [20]. Dakle, prirodna IgM antitijela koja opsoniziraju komponente površine Francisella iniciraju klasičnu kaskadu komplementa preko C1q i promoviraju internalizaciju Francisella kroz različite receptore komplementa na način specifičan za fagocite. Internalizacija Francisella u fagocitnu ćeliju je preduvjet za širenje i napredovanje infekcije s jedne strane i prezentaciju antigena T limfocitima s druge strane.

Važnost potpuno funkcionalnih B1a ćelija koje proizvode prirodna IgM antitela je demonstrirana korišćenjem µMT−/− miševa, kojima nedostaje µ lanac u razvoju B ćelija [116]. µMT−/− miševi, koji nemaju zrele B ćelije, pokazuju povećanu osjetljivost na primarnu infekciju LVS-om, kao i smanjenu otpornost na sekundarnu infekciju i veću osjetljivost na infekciju virulentnim F. tularensis sojem SchuS4, nego miševi divljeg tipa [ 117,118].

Dakle, IgM antitela, kao prvi izotip antitela koji se pojavljuje tokom evolucije, kao i tokom ontogeneze, i prvi izotip koji reaguje na antigensku stimulaciju, mogu biti vodeći u imunološkom odgovoru. Pokazano je, koristeći mišji model i klasični model imunogena, da vezivanje komplementa na IgM antitijelo specifično za imunogen pojačava humoralne, ali ne i T-ćelijske ćelijske odgovore [119]. IgM, sličan IgG3, pošto su oba dominantna prirodna izotipova antitela, reguliše odgovor antitela putem komplementa i receptora komplementa 1 i 2 (CR1/2) eksprimiranih i na B ćelijama i na folikularnim dendritskim ćelijama [120].

Kao što je prethodno predstavljeno, Francisella stupa u direktnu interakciju s peritonealnim mišjim B stanicama [18–20,121] i, već 12 h nakon infekcije, i miševi bez klica i bez specifičnih patogena zaraženi F. tularensis proizvode klonove antitijela izazvane infekcijom koji reagiraju sa proteinima F. tularensis i koji imaju karakter prirodnih antitijela. Prema podacima u literaturi, okarakterisali smo njihov funkcionalni profil kao induktore obnove homeostaze (tabela 1). Također predlažemo da se filogenetski stabilizirani odbrambeni mehanizam koji koristi ranu infekciju indukovanu specifičnost antitijela može aktivirati ne samo za eliminaciju patogena već i za uklanjanje ostataka i molekularnih ostataka samoćelija oštećenih infekcijom [98].

4.3. Prilagodljivi imunološki odgovor: funkcije antitijela

Funkcije antitijela u okviru imunoloških mehanizama određene su strukturom molekula antitijela i receptorima ćelijskih antitijela, koji osiguravaju transdukciju signala i ćelijski odgovor. Molekuli antitijela posjeduju dva funkcionalna domena. Antigen-vezujući fragment (Fab) daje specifičnost antigena. Fc fragment (fragment koji se može kristalizirati), općenito poznat i kao konstantni fragment, pokreće druge funkcije antitijela. Varijante Fc fragmenta, IgM, IgD, IgG, IgA i IgE izotipovi, imaju jedinstvene strukturne karakteristike koje utiču na funkciju antitijela.

Štaviše, izotip IgG ima četiri podklase (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4), a izotip IgA ima dvije podklase (IgA1 i IgA2) [122]. Specifične efektorske funkcije pokreću se vezivanjem molekula antitela za odgovarajući receptor na specifičnom tipu ćelije, za koji se vezuje Fc domen antitela [123,124]. Ovi senzori uključuju i klasične FcR i neklasične lektinske receptore C-tipa (CLR), koji su različito eksprimirani na podskupovima imunih ćelija. Ciljanje funkcije antitijela je dalje specificirano posttranslacijskom modifikacijom FcRs [125].

Ovako složena molekularna osnova ekspresije funkcije antitijela omogućava odgovor na bezbrojne molekularne i ćelijske mete koje bi mogle ugroziti integritet organizma kralježnjaka. Ako prihvatimo jednostavnu klasifikaciju funkcija antitijela, onda su antitijela sposobna neutralizirati ulazak patogena u ćeliju i njegovu replikaciju, neutralizirati faktore mikrobne virulencije, osigurati unos antigena, inducirati aktivaciju komplementa posredovanu antitijelima ili ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela i ostvariti antitijela. ovisna stanična fagocitoza, kao i degranulacija granulocita posredovana antitijelima i oslobađanje vazoaktivnih medijatora, hemoatraktanata i citokina. Tamna strana njihovih efekata može uključivati ​​pojačanje bolesti ovisno o antitijelima promjenom ciljanja imunoloških odbrambenih mehanizama [126].

Kolektivno, podaci dobijeni iz različitih modela infekcije F. tularensis ukazuju na to da antitela protiv strukturnih komponenti F. tularensis učestvuju i tokom urođene i adaptivne faze imunog odgovora. Funkcije IgM izotipskih antitela koje proizvode B1a ćelije dominiraju tokom urođenog imunološkog odgovora [96,127], dok se čini da su funkcije drugih izotipova potrebne tokom adaptivne faze imunog odgovora protiv F. tularensis.

Rezultati studije Furuya et al. pokazalo je da su IgA−/− miševi podložniji od IgA plus / plus miševa na intranazalnu infekciju F. tularensis LVS koja je započela u drugoj nedelji nakon infekcije, uprkos razvoju višeg nivoa anti-LVS ukupnih, IgG i IgM izotip antitela u bronhoalveolarnom ispiranju [128].

Nadalje, poređenje vakcinacije različitim putevima (intradermalno naspram intranazalno) ukazuje na uključenost IgA izotipskih antitijela u zaštitnu efikasnost protiv smrtonosnog efekta infekcije F. tularensis [129,130].

Čini se da zaštitna efikasnost izotipa IgA antitela uključuje kompleksan događaj koji obuhvata, između ostalog, ćelijske IFN-odgovore [128]. Eksperimenti sa lipopolisaharidom F. tularensis dalje su pokazali ulogu IgA u promjeni klase IgG nakon vakcinacije lipopolisaharidom. Ovaj modulatorni efekat, demonstriran na IgA−/− miševima, može se prevazići imunizacijom celim bakterijama [131].

Izotip IgG antitijela dominira tokom adaptivnog odgovora na prirodnu infekciju F. tularensis (tj. od druge sedmice nakon infekcije) kod ljudi. Takav zaključak potkrepljuju brojne studije, koje su zajedno razmatrane u pregledu Maurina et al. [63]. Među podklasama IgG prevladavala je podklasa IgG2, koja je dijagnosticirana kod 92,9 posto pacijenata sa serološki potvrđenom tularemijom.

Nivoi IgG2 u serumu su preovladavali nad onima IgG1 i IgG3, a nivo IgG4 je bio ispod nivoa detekcije [66]. Efekti IgG antitela tokom adaptivne faze imuniteta se proizvode uglavnom preko receptora za njihove Fc fragmente. Prepoznavanje imunogena ciljanog na FcR ima značajan utjecaj na ekspresiju imunoloških odbrambenih mehanizama. Ciljanje inaktiviranog soja žive vakcine F. tularensis koristeći mišji IgG2a anti-F. tularensis LPS mAb na FcRs na mukoznim mjestima (putem intranazalne imunizacije) pojačava imunogen-specifičnu proizvodnju IgA i daje zaštitu od naknadne infekcije na način ovisan o IgA. Štaviše, poboljšava zaštitu od visoko virulentnog soja SchuS4 F. tularensis.

Dva tipa FcR-a, posebno FcgammaR i neonatalni FcR, ključni su za ovu zaštitu [132]. Pokazalo se da se efekat sličan indukciji zaštitnog odgovora kao upotreba opsonizirane inaktivirane F. tularensis javlja nakon nezavisne intranazalne primjene IgG2a anti-F. tularensis mAb i inaktivirani živi vakcinalni soj F. tularensis [133]. Ovaj dizajn studije je također pokazao povećanje zaštite od naknadnih izazova F. tularensis koji su zavisni od FcR i zahtijevaju fizičku vezu između monoklonskog antitijela i inaktiviranog imunogena F. tularensis [133].

Ako je uloga anti-F. tularensis antitijela tokom mišje urođene faze imunološkog odgovora uglavnom zavise od aktivacije komplementa, tada takva ovisnost nije dokazana korištenjem seruma dobijenih tokom adaptivne faze imunološkog odgovora ili korištenjem rekonvalescentnih seruma. U ovom slučaju, zaštitni efekat anti-Francisella antitijela je nezavisan od aktivacije komplementa, ali je dokazana ovisnost o Fc receptorima i fagocitozi [134].

Studije o kombinaciji inaktiviranog imunogena F. tularensis i imunoloških seruma ili anti-F. tularensis mAb je otkrio modulatorne efekte na adaptivne imune mehanizme, počevši od bolje zaštite od naknadnog izazivanja F. tularensis, također pored uključivanja poboljšanog vezivanja i internalizacije inaktiviranog F. tularensis od strane antigen-prezentirajućih ćelija kroz angažman različitih tipova FcR, poboljšane dendritske sazrevanje ćelija, produženi period kroz koji ćelije koje predstavljaju Ag stimulišu T ćelije, i modulisana kinetika inaktiviranog transporta imunogena F. tularensis od periferije do limfoidnog tkiva [132–134].

Ćelijski posredovana citotoksičnost ovisna o antibakterijskim antitijelima (ADCC) je složen imuni mehanizam koji može ograničiti proliferaciju mikrobnih patogena unutar inficiranog organizma. Smanjenje regulacije mikrobne proliferacije vrši se ograničavanjem mikrobne proliferacije unutar ćelija [135] ili direktno ubijanjem slobodnih bakterija [136]. Za razliku od komplementa, koji također lizira mete, ali ne zahtijeva nijednu drugu ćeliju, ADCC zahtijeva efektornu ćeliju koja dominantno stupa u interakciju sa IgG antitijelima vezanim za površinu ciljnih ćelija. U tom smislu, ADCC, koji koristi antitelo kao kritičnu komponentu, nezavisan je od sistema komplementa. Tipična efektorska ćelija u ADCC je NK ćelija koja eksprimira Fc receptor. Ipak, drugi tipovi ćelija kao što su makrofagi, neutrofili ili eozinofili [137], kao i drugi izotipovi antitela, takođe mogu posredovati u antibakterijskom ADCC [138].

NK ćelije koje imaju odgovarajuće Fc receptore će se vezati za odgovarajuće antitelo i otpustiti proteine, kao što su perforin i granzimi, koji izazivaju lizu inficirane ćelije. Jedan od modela Francisella, F. novicida ∆fopC, omogućio je dokumentovanje perforin-posredovane inhibicije replikacije F. tularensis LVS u makrofagima dok je identificirao NK ćelije kao kritični tip ćelije koji proizvodi perforine [139]. Ovo je jedan od primjera gdje je anti-F. tularensis antitijela ograničavaju proliferaciju bakterija unutar tijela putem ADCC mehanizma. Naši neobjavljeni podaci iz 1980-ih sugeriraju postojanje ADCC-posredovanog ograničenja proliferacije F. tularensis u makrofagima. Neadherentne ćelije slezene izolovane od vakcinisanih miševa 21 dan nakon vakcinacije ograničile su broj F. tularensis u kulturama in vivo inficiranih peritonealnih makrofaga od naivnih miševa, ali samo kada su serumi vakcinisanih miševa dodani u kulture.

4.4. Zaštitna vrijednost Anti-F. tularensis Antibodies

U ranim studijama, doprinos antitijela zaštiti domaćina protiv F. tularensis djelovao je pomalo dvosmisleno. Pokazalo se da pasivno prenesena antitijela pružaju zaštitu od F. tularensis subsp. holarctic, uključujući LVS sojeve, ali ne protiv F. tularensis subsp. tularensis sojevi. Ovo je dokumentovano uglavnom u modelu infekcije SCHU S4. Trenutno, međutim, i dalje postoji kontroverza o doprinosu B ćelija na molekularnom nivou zaštitnom imunitetu protiv infekcija F. tularensis.

U obzir dolazi i proizvodnja citokina koji utiču na funkcionalni profil imunokompetentnih ćelija i proizvodnja molekula antitijela sposobnih da moduliraju efektorske mehanizme imuniteta. Nedavno je postalo jasno da su specifična antitijela protiv F. tularensis koja se koriste za pasivnu imunizaciju u određenoj mjeri sposobna zaštititi od smrtonosne infekcije F. tularensis. Rane studije koje su koristile imune serume već su pokazale neospornu zaštitnu efikasnost humoralnih komponenti seruma [140–142]. Kasnije studije su pokazale da prirodna infekcija i vakcinacija izazvana dugotrajnim humoralnim i ćelijski posredovanim zaštitnim imunitetom; međutim, humoralni imunitet je pružao zaštitu samo od sojeva koji imaju smanjenu virulenciju [143,144].

Iz tog razloga, interesovanje se okrenulo proučavanju mehanizama imuniteta posredovanih ćelijama. Na prijelazu milenijuma, nekoliko publikacija ponovo je podstaklo interes za dalje proučavanje humoralnog imuniteta kod tularemije [145–148]. Različiti modeli eksperimentalne tularemije doveli su do osnovnih znanja o zaštitnoj vrijednosti anti-F. tularensis antitijela. Pasivni prijenos imuniteta specifičnim antitijelima protiv F. tularensis pružio je direktan dokaz da će, zbog prisustva antitela specifičnih za patogene, ovo koristiti domaćinu tokom infekcije uzrokovane intracelularnim patogenima [149].

Međutim, nije postignuta zaštita kod BALB/c miševa protiv plućne infekcije F. tularensis prijenosom seruma iz F. tularensis subsp. holarktičke LVS-imune životinje [150]. Pasivni prijenos imunoloških seruma također je donekle štitio imunokompromitovane miševe. Miševi ozračeni subletalnim gama zračenjem (3Gy) bili su zaštićeni od niskih smrtonosnih doza F. tularensis LVS, kao i od originalnog sovjetskog vakcinalnog soja 15, koji je virulentniji za miševe od soja LVS [151]. Zaštitni efekat anti-Francisella antitela zavisi od proizvodnje IFN-gama i od Fc R-posredovane opsonofagocitoze i nezavisan je od aktivacije komplementa. Ovo bi moglo ukazivati ​​na dominantnu ulogu ADCC-a u zaštitnoj efikasnosti protiv infekcije F. tularensis [134].

4.5. Sekundarni imuni odgovor: B ćelije i antitela

Pasivna zaštita subletalno ozračenih miševa od primarne infekcije F. tularensis LVS također je zaštitila one miševe koji su preživjeli primarnu LVS infekciju od daljnjih sekundarnih izazova sa visoko virulentnim sojem F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. U međuvremenu, preživjelo je znatno manje miševa koji su samo vakcinisani protiv LVS-a bez početnog pasivnog prijenosa imuniteta [151,152]. Stoga se čini da početno učešće humoralnog imunog odgovora na infekciju F. tularensis igra značajnu ulogu u efektivnom zaštitnom sekundarnom odgovoru. Parenteralne intradermalne i intraperitonealne infekcije F. novicida divljeg tipa miševa ili B-ćelijski nokaut miševa nisu značajno utjecale na preživljavanje nakon naknadnog smrtonosnog izazivanja F. novicida, pokazujući na taj način da B stanice, ako ne i serumska antitijela, igraju glavnu ulogu u kontroli F. novicida infekcije kod miševa [153]. Istraživanja su pokazala da se u izradi vakcina protiv tularemije naglasak mora staviti i na izazivanje humoralnog imuniteta, koji učestvuje u zaštitnom imunološkom odgovoru. To dokazuje studija s kombinovanom vakcinom koja sadrži sastojke koji induciraju humoralne i ćelijske grane imuniteta i štite od inače smrtonosnih intranazalnih i intradermalnih izazova s ​​divljim tipom F. tularensis sojevima Schu S4 /tip A/ i FSC 108 /tip B / [154].

5. Zaključci

Eksperimentalni podaci predstavljeni u gore citiranim studijama jasno dokazuju da antitijela moraju biti sastavni dio induciranog imuniteta ako želimo da bude istinski zaštitna. Zaštita od infekcije F. tularensis zahtijeva nekoliko diskretnih događaja. Rana proizvodnja anti-F. tularensis antitijelo [98], koje bi se moglo okarakterizirati kao pojačivač opsonofagocitoze patogena, jedan je od ključnih događaja u indukciji stečenog imuniteta protiv bakterijskih patogena. Drugi je urođeno imunološko prepoznavanje i aktivacija prezentacije antigena. Kao ćelije koje predstavljaju antigen, dendritske ćelije, makrofagi i B ćelije opremljene su receptorima koji prepoznaju molekularne obrasce povezane sa patogenom koji posreduju u urođenom imunološkom prepoznavanju [4]. Druga karika u funkcionalnom lancu događaja koji obezbjeđuje zaštitni imunitet je aktivacija efektorskih stanica koje eliminiraju bakterije iz stanica i tkiva inficiranog domaćina. Posljednji poželjni zaštitni događaj je uspostavljanje imunološkog pamćenja. Dostupni podaci pokazuju da antitijela mogu inicirati, regulisati ili direktno posredovati u ovim događajima.

Postoji nekoliko pristupa za iskorištavanje sposobnosti antitela za stvaranje efikasnih i sigurnih sredstava zaštite od visoko virulentnih sojeva F. tularensis. Najjednostavniji od njih je kombinacija pasivne i aktivne imunizacije, koja ne samo da eliminiše nuspojave vakcinacije živim sojevima, već i pruža veću zaštitu od naknadnih virulentnih izazova. Drugi se sastoji od generacije klonova IgM antitijela specifičnih za patogene koje proizvode B1a B stanice, za koje se pokazalo da induciraju zaštitu uz pretpostavku međusobne interakcije ćelijskih i humoralnih imunoloških mehanizama [155], ili u pripremi klonova antitijela na bazi poznavanje epitopa koji aktiviraju B-ćelije na proteinima F. tularensis [156].

Drugi sofisticiraniji pristup je konstruiranje kombinovanog bakterijskog proteina ili cijele bakterije s ciljanim (homing) komponentama eukariotskih molekula, kao što su Fc fragmenti antitijela ili C3 komponenta komplementa, kako bi se osigurala usmjerena opsonofagocitoza tularemičnih antigena ili cijelih mikroba i inicirala efikasan zaštitni odgovor (vidi, na primjer, Holland-Tummillo et al. [157].

Međutim, treba još jednom ponoviti da, u vezi s efikasnom imunoprofilaksom tularemije, još uvijek imamo značajne praznine u našem znanju o djelotvornim imunološkim mehanizmima, njihovoj suradnji i preciznom tajmingu tijekom urođenih i adaptivnih faza imunološkog odgovora, te o molekularnim mehanizmima bakterija koji interferiraju. sa induciranim imunološkim odgovorima. Stoga, unatoč nekoliko vrlo sofisticiranih studija o međusobnim interakcijama domaćin-patogen na ćelijskom i molekularnom nivou, može biti dragocjeno provesti daljnje ciljane studije o individualnim mehanizmima imuniteta koji omogućavaju eliminaciju mikroba, uključujući ulogu B ćelija i njihovih proizvoda.

Doprinosi autora:

Pisanje – priprema originalnog nacrta, KK i AM Oba autora su podjednako doprinijela radu. Oba autora su pročitala i složila se s objavljenom verzijom rukopisa.

finansiranje:

Ovaj rad je finansirano od strane Ministarstva unutrašnjih poslova Češke Republike, grant broj VJ01030003.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Odustalo se od etičkog pregleda i odobrenja za ovu publikaciju jer je to sažeti pregledni članak.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

Nije primjenjivo.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa ili u odluci o objavljivanju rezultata.

Reference

1. Elkins, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Urođeni i adaptivni imunitet na Francisella. Ann. NY Acad. Sci. 2007, 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Meunier, E.; Wallet, P.; Dreier, RF; Costanzo, S.; Anton, L.; Rühl, S.; Dussurgey, S.; Dick, M.; Kistner, A.; Rigard, M.; et al. Proteini koji se vezuju za gvanilat podstiču aktivaciju AIM2 inflamasoma tokom infekcije sa Francisella novicida. Nat. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Wallet, P.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: Integrated Responses to a Cytosolic Stealth Bacterium. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229–256.

4. Krocova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Urođeno imunološko prepoznavanje: implikacije na interakciju Francisella tularensis sa imunološkim sistemom domaćina. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Lagrange, B.; Benaoudia, S.; Wallet, P.; Magnotti, F.; Provost, A.; Michal, F.; Martin, A.; Di Lorenzo, F.; Py, B.; Molinaro, A.; et al. Ljudska kaspaza-4 otkriva tetraacilirani LPS i citosolnu Francisella i funkcionira drugačije od mišje kaspaze-11. Nat. Commun. 2018, 9, 242. [CrossRef]

6. Kubelkova, K.; Macela, A. Urođeno imunološko prepoznavanje: problem složeniji nego što se očekivalo [Internet]. Front. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Višestruki efekti Francisella tularensis na funkciju i životni vijek ljudskih neutrofila. Immunol. Rev. 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Fayram, DC; Allen, LH Francisella novicida inhibira spontanu apoptozu i produžava životni vijek ljudskih neutrofila. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

9. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramachandran, A.; Grant, R.; Snider, TA; Chow, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Proizvodnja neutrofilnih ekstracelularnih zamki doprinosi patogenezi Francisella tularemia. Front. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Fink, A.; Hassan, MA; Okan, NA; Sheffer, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Rane interakcije mišjih makrofaga sa Francisella tularensis mapom na hromozom miša 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Jordan, MB; Metzger, DW Zaštitna uloga za makrofage u respiratornoj infekciji Francisella tularensis. Zaraziti. Immun. 2017, 85, e{3}}. [CrossRef]

12. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Metzger, DW Štetni utjecaj alveolarnih makrofaga na zaštitni humoralni imunitet tokom plućne infekcije Francisella tularensis SchuS4. Zaraziti. Immun. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Bradford, MK; Elkins, KI Imunološki limfociti zaustavljaju replikaciju Francisella tularensis LVS unutar citoplazme inficiranih makrofaga. Sci. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Fabrik, I.; Härtlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. Služenje novim gospodarima—dendritičke ćelije kao domaćini skrivenim unutarćelijskim bakterijama. Cell. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Fabrik, I.; Link, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; Philimonenko, V.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krocova, Z.; Hozak, P.; et al. Rana signalizacija dendritičnih ćelija indukovana virulentnim sojem Francisella tularensis javlja se u fazama i uključuje aktivaciju kinaza regulisanih ekstracelularnim signalom (ERKs) i p38 u kasnijoj fazi. Mol. Cell. Proteom. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Nelson, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselin, EJ Fc receptori i toll-like receptor 9 sinergiziraju kako bi potaknuli sazrijevanje dendritskih ćelija izazvano imunim kompleksom. Cell. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. De Pascalis, R.; Rossi, AP; Mittereder, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL Proizvodnja IFN-a od strane dendritičkih ćelija slezene tokom urođenih imunoloških odgovora protiv Francisella tularensis LVS zavisi od MyD88, ali ne i TLR2, TLR4 ili TLR9. PLOS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

18. Krocova, Z.; Härtlova, A.; Součkova, D.; Živna, L.; Kroca, M.; Rudolf, E.; Marcela, A.; Stulik, J. Interakcija B stanica s intracelularnim patogenom Francisella tularensis. Microb. Patog. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krocova, Z.; Zarybnicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, podskupine A. B ćelija se aktiviraju i proizvode citokine tokom ranih faza infekcije Francisella tularensis LVS. Microb. Patog. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krocova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. Ulazak Francisella tularensis u mišje B ćelije: Uloga receptora B ćelija i receptora komplementa. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. García-Gil, A.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Izvan antitijela: B ćelije kao meta bakterijske infekcije. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Kelava., I.; Marečić, V.; Fucak, P.; Ivek, E.; Kolarić, D.; Ozanić, M.; Mihelčić, M.; Šantić, M. Optimizacija vanjskih faktora za rast Francisella novicida unutar Dictyostelium discoideum. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Zellner, B.; Huntley, JF Ticks i tularemija: Znamo li ono što ne znamo? Front. Cell. Zaraziti. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

24. Abdellahoum, Z.; Maurin, M.; Bitam, I. Tularemija kao bolest koju prenose komarci. Mikroorganizmi 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Lewisch, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tichy, A.; El-Matbouli, M. Osjetljivost šarana i sunčanice na soju Francisella noatunensis subsp. orientalis u izazovnom eksperimentu. Dis. Aquat. Orgulje. 2016, 121, 161–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Ekologija tularemije. Rev. Sci. Tech. Int. Isključeno. Epizoot. 1992, 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Ekologija tularemije. Adv. Vet. Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

28. Mörner, T.; Mattsson, R. Eksperimentalna infekcija pet vrsta grabljivica i vrana s kapuljačom sa Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Wildl. Dis. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. McKeever, S.; Schubert, JH; Moody, MD; Gorman, GW; Chapman, JF Prirodna pojava tularemije kod torbara, mesoždera, lagomorfa i velikih glodara u jugozapadnoj Georgiji i sjeverozapadnoj Floridi. J. Infect. Dis. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Floto, A.; Schrod, A.; Becker, T.; Finke, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Epizootika tularemije u grupi majmuna cynomolgus (Macaca fascicularis) smještenoj na otvorenom. Vet. Pathol. 2007, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com