Flavonoidi u prevenciji i liječenju starenja kože

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Starenje kože povezano je s nakupljanjem starenja ćelija i povezano je s mnogim patološkim promjenama, uključujući smanjenu zaštitu od patogena, povećanu osjetljivost na iritaciju, odloženo zacjeljivanje rana i povećanu osjetljivost na rak. Stareće ćelije luče specifičan skup proupalnih medijatora, koji se nazivaju sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), koji može uzrokovati duboke promjene u strukturi i funkciji tkiva. Stoga, lijekovi koji selektivno eliminiraju starenje stanica (senolitici) ili neutraliziraju SASP (senostatike) predstavljaju atraktivnu terapijsku strategiju za propadanje kože povezano sa starenjem. Sve je više dokaza da spojevi biljnog porijekla (flavonoidi) mogu usporiti (usporiti ili čak spriječiti pogoršanje izgleda i funkcije kože povezano sa starenjem ciljanjem na ćelijske puteve ključne za regulaciju ćelijskog starenja i SASP-a. Ovaj pregled rezimira tenostatički i senolitički potencijal flavonoida u sprečavanje starenja kože.

Ključne riječi:stare ćelije; sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP); flavonoidi; senolitici; senostatika A.;100

Molimo kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Osim što je ekonomski i društveni problem, starenje je pretežno medicinsko pitanje. Stoga, postoji sve veća potreba za razumijevanjem mehanizama koji leže u osnovi ovog vrlo složenog procesa [1], koji neizbježno dovodi do poremećaja homeostaze i funkcije tijela, povećanog rizika od složenih bolesti i, konačno, smrti.

Ćelijsko starenje doprinosi disfunkciji i bolestima tkiva i organa povezanih sa starenjem kroz mehanizme koji remete niše matičnih ćelija, induciraju aberantnu ćelijsku diferencijaciju, poremete ekstracelularni matriks, stimulišu upalu tkiva i indukuju starenje u susjednim stanicama [2-4]. Stareće ćelije luče specifičan skup proinflamatornih citokina, hemokina, faktora rasta, lipida i proteaza, fenomen koji se naziva sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP)[5]. Smatra se da akumulacija senescentnih ćelija u tkivima doprinosi narušavanju njihove homeostaze i povećava rizik od mnogih bolesti povezanih sa starenjem [6]. SASP, zauzvrat, može dovesti do kronične upale (npr. lokalne ili generalizirane) i promjena u strukturi i funkciji tkiva [7].cistanche benefíciosStoga, eliminacija senescentnih ćelija ili neutralizacija SASP komponenti može pružiti korisne efekte ne samo za zahvaćeno tkivo već i za cijeli organizam. Lijekovi koji selektivno eliminiraju starenje stanica (senolitici) ili neutraliziraju SASP (senostatici) predstavljaju atraktivnu terapijsku strategiju za odlaganje starenja i bolesti povezanih sa starenjem [8].

Starenje kože je povezano sa sve većim brojem starenja ćelija i povezano je sa mnogim patološkim promenama, uključujući smanjenu zaštitu od patogena, povećanu podložnost iritaciji, odloženo zarastanje rana i povećanu osetljivost na rak [9]. Prema tome, terapije koje smanjuju broj starih ćelija ili blokiraju SASP mogu biti efikasan tretman za propadanje kože povezanog sa starenjem [10]. Senolitičko i hemostatsko djelovanje nekoliko lijekova (npr. metformina i rapamicina) već je dokazano u preliminarnim kliničkim ispitivanjima[11,12]. Međutim, in vitro i in vivo podaci pokazuju da različiti flavonoidi imaju slična svojstva; stoga se mogu smatrati terapijskom opcijom za prevenciju i liječenje starenja kože.

Cistanche može protiv starenja

2. Starenje i starenje kože

Koža se sastoji od vanjskog epidermalnog sloja (epidermisa), koji predstavlja barijeru za okoliš, i unutrašnjeg dermalnog sloja (dermisa) povezanog bazalnom membranom. Epidermis se sastoji od višeslojnog epitela koji uglavnom sadrži keratinocite koji proliferiraju iz matičnih stanica u bazalnom sloju pričvršćenom za bazalnu membranu. Nakon toga se odvajaju, prestaju s proliferacijom i prolaze kroz program terminalne diferencijacije koji završava specijaliziranim oblikom programirane ćelijske smrti. , poznat kao cornification. Epiderma također sadrži melanocite koji štite od ultraljubičastog (UV) zračenja zbog sadržaja pigmenta. Langerhansove ćelije su treći tip ćelija u epidermisu koji pripada dendritskim ćelijama koje predstavljaju antigen. Epidermalna homeostaza se oslanja na pravilnu funkciju i interakcije svih ovih ćelijskih komponenti [13]. Dermis se sastoji od papilarnog sloja neposredno ispod epidermalne bazalne membrane i donjeg retikularnog sloja. Papilarni sloj sadrži fibroblaste, mali broj masnih ćelija (adipocita), krvnih sudova i fagocita, dok retikularni sloj sadrži manje fibroblasta, ali deblja kolagena vlakna u dermalnom matriksu. Dermis se takođe sastoji od nervnih završetaka, krvnih sudova, pericita i ćelija imunog sistema, uključujući mastocite i makrofage[14].

Starenje kože može se definisati kao unutrašnje i spoljašnje. Intrinzično starenje kože je hronološko i ovisi o endogenim faktorima, kao što su genetika i metabolički i hormonski status. Ekstrinzično starenje kože uzrokovano je okolišnim faktorima. I unutrašnje i ekstrinzično starenje kože uzrokovano je poremećajem ekspresije gena,Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaopadanje recikliranja defektnih mitohondrija i akumulacija ćelijskih nusproizvoda koji dovode do smanjene ćelijske bioenergije[15,16]. Tokom hronološkog starenja, stare ćelije se akumuliraju u dermisu i epidermu. Ova akumulacija može biti inducirana i ubrzana različitim ćelijskim poremećajima, uključujući oštećenje DNK i mitohondrijalnu disfunkciju [17]. Nekoliko vanjskih faktora, kao što su agensi koji oštećuju DNK (npr. rendgenski zraci, UV i dim cigarete), mogu izazvati starenje epiderme i dermisa. UV zračenje igra centralnu ulogu u starenju kože i razvoju raka kože. UV zračenje se sastoji od tri glavne komponente zasnovane na talasnoj dužini fotona: UVA ima najduže talasne dužine (315-400 nm), UVB je srednjeg opsega (290-320 nm), a UVC je najkraće talasne dužine ({{ 8}} nm). Svi UV tipovi mogu djelovati kao mutageni okoliša koji dovode do direktnog i indirektnog (preko povećane proizvodnje oksidativnih slobodnih radikala) oštećenja DNK, a svaki može rezultirati mutagenezom u stanicama kože UVA zračenje je najčešća komponenta sunčevog UV zračenja. Prodire dublje od UVB-a (koji ima veliko djelovanje na epidermu) u kožu i izaziva duboke promjene dermalnog vezivnog tkiva [18,19]. In vitro studije također pokazuju da UVC ima sve lošiji učinak na stabilnost genoma, doprinoseći starenju fibroblasta i keratinocita [20,21]. Međutim, s obzirom na to da većinu ovog zračenja apsorbira ozonski omotač, njegova klinička važnost je manje izražena. Za potpunu sliku važno je spomenuti i efekte infracrvenog zračenja (IR) na starenje kože. Nedavne studije pokazuju da IR i toplota mogu izazvati prerano starenje kože stimulacijom ekspresije matriksnih metaloproteinaza (MP) i modulacijom sinteze elastina i fibrilina. Štoviše, u ljudskoj koži toplina stimulira stvaranje novih krvnih žila, regrutaciju upalnih stanica i uzrokuje oksidativno oštećenje DNK [22].

Stareće ćelije u koži mogu se identifikovati povećanom ekspresijom inhibitora ćelijskog ciklusa p21 i p16 i proteina uključenih u popravku DNK, povećanom aktivnošću lizosomalnog enzima-galaktozidaze, gubitkom nuklearne grupe visoke pokretljivosti kutije 1 (HMGB1), smanjenim laminom B1 ekspresija i remodeliranje hromatina [16,18].

Starenje se takođe manifestuje promjenom sekretornog profila ćelije, kao što je povećano lučenje interleukina (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP -1, i-3 koji degradiraju dermalni matriks, te razni faktori rasta i transkripcije [23]. Ozračenje kože takođe igra centralnu ulogu u modulaciji SASP-a. Dok je većina UVC-a blokirana ozonskim omotačem, UVA i UVB doprinose starenju kože i upali aktiviranjem SASP gena kao što su IL-1, IL-6 i MMP[24]. Zauzvrat, i UVA i UVB mogu smanjiti faktor rasta tumora (TGF)-, što rezultira smanjenom sintezom kolagena tipa I, što dovodi do stanjivanja kože i stvaranja bora [25].

Ova obeležja starenja odnose se na više tipova ćelija u koži; međutim, ćelije koje borave duže u tkivu su teže pogođene gubitkom mehanizama za održavanje i popravku ćelija nego one koje su visoko proliferativne i često se zamenjuju[26]Fenomen starenja utiče na sve elemente kože.

2.1. Keratinociti

Nakon što se diferenciraju, keratinociti napuštaju bazalni sloj epiderme. U tom trenutku, oni se ne mogu razmnožavati i pokazati neke promjene u ćelijskom metabolizmu i preuređenju kromatina tipične za stare stanice. Međutim, trenutni konsenzus Međunarodne asocijacije za starenje ćelija (ICSA) navodi da terminalna diferencijacija ćelija ih ne kvalifikuje kao stare ćelije jer proces diferencijacije nije rezultat stresa ili oštećenja [27]. Ovim ćelijama nedostaju neke tipične osobine stanica koje stare, kao što su makromolekularna oštećenja, oksidacija proteina, skraćivanje telomera i SASP.

Proces starenja keratinocita je složen i još uvijek se istražuje. In vitro studije sugeriraju da keratinociti razvijaju fenotip starenja dok im nedostaju terminalni markeri diferencijacije [28]. Čini se da je ćelijska dostupnost nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) kritičan faktor u regulaciji ovog procesa.cistanche herbaVisoki nivoi NAM (nikotinamida), glavnog prekursora NAD, inhibiraju diferencijaciju gornjih epidermalnih slojeva i održavaju proliferaciju u bazalnom sloju. Sprečavanje konverzije NAM u NAD dovodi do prerane diferencijacije ljudskih primarnih keratinocita i starenja [29].

Još jedna karakteristika starajućih keratinocita je akumulacija jednolančanih prekida DNK izazvanih redoks stresom koji ostaju nepopravljeni zbog smanjenja aktivnosti poli-ADP-riboziltran eraze (PARP1) i potiču zaustavljanje ćelijskog ciklusa [30]. Stareće keratinocite također karakteriziraju niži nivoi receptora faktora rasta inzulina (IGF-1R), što rezultira poremećenim odgovorima na oštećenje DNK[31]. Čini se da kolagen 17A1 (Col17al) igra bitnu ulogu u starenju epidermalnih matičnih ćelija in vivo. Njegovo iscrpljivanje stimulira terminalnu diferencijaciju ostarjelih keratinocita, što rezultira stvaranjem korneocita [32]. Štaviše, gubitak Col17al u epidermalnim bazalnim keratinocitima remeti epidermalno-dermalni spoj [29].

Ove promene keratinocita mogu biti ubrzane i UVA i UVB zračenjem; stoga se čini da je izlaganje UV zračenju vodeći stimulans starenja keratinocita [33]Budući da je proliferacija keratinocita primarni mehanizam koji doprinosi obnavljanju epiderme, akumulacija neproliferirajućih senescentnih epidermalnih stanica i produženo izlaganje starim stanicama vezanim za SASP uzrokuju poremećaje regeneraciju epiderme starijih osoba i doprinose nastanku neoplazija i poremećenom zacjeljivanju rana [34].

2.2.Fibroblasti

Fibroblasti su najzastupljenije ćelije dermisa, a njihova disfunkcija značajno doprinosi starenju kože. Glavne karakteristike starenja fibroblasta uključuju nakupljanje dvolančanih DNK prekida, oksidativno oštećenje DNK, hromozomske i epigenetske aberacije, skraćivanje ili oksidaciju telomera i oštećenje mehanizama popravke DNK. Još jedna karakteristika starenja fibroblasta je gubitak homeostaze ćelijskog proteoma koji se manifestuje kao aberantna sinteza; posttranslacijske modifikacije; razgradnja proteina; i promjene u sintezi i izlučivanju lipida, nukleinskih kiselina i drugih metabolita. Starenjem ljudske kože, senescentni fibroblasti se uglavnom akumuliraju u dermisu. U poređenju sa ne-starećim ćelijama, stare fibroblaste karakteriše smanjeni ekstracelularni matriks i povećana proizvodnja MMP. Zanimljivo je da fibroblasti stare kože mogu prenijeti ekstracelularne vezikule (EV) koje sadrže bioaktivne mikroRNA i SASP komponente u ćelije u prostornoj blizini (npr. keratinociti) kako bi proširili svoje starenje [35]. Za razliku od keratinocita, UVA zračenje zbog svoje dublje penetracije je glavni stimulus koji in vivo izaziva starenje fibroblasta [18,19], dok se pokazalo da sve vrste UV zračenja i rendgenskih zraka stimuliraju starenje fibroblasta in vitro [36,37 ]

2.3.Melanociti

Iako melanociti čine 5-10 posto ćelija u bazalnom sloju epiderme, oni značajno utiču na starenje kože.

Melanociti sadrže specijalizirane organele lizozomske loze zvane melanosomi koji su namijenjeni sintezi i skladištenju melanina, fotozaštitnog pigmenta koji štiti kožu od UVB, UVA i vidljive plave svjetlosti. Melanosomi koji sadrže melanin mogu se prenijeti iz melanocita u okolne keratinocite koji zajedno čine melano-epidermalnu jedinicu. Melanin deluje kao redoks agens koji apsorbuje UV zračenje i na taj način direktno sprečava fotooštećenje DNK ćelija epiderme. Međutim, melanin doprinosi zaštiti DNK i indirektno hvatanjem reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) koje nastaju tokom oksidativnog stresa u koži koji izaziva UV zračenja [38]. Starenje je povezano s nekoliko promjena u pigmentnom sistemu kože koje se mogu ubrzati izlaganjem UV zračenju, što dovodi do strukturnih promjena melanocita i njihove hiperaktivnosti.cistanche rast penisaEktopična povećana regulacija melanocita doprinosi stvaranju senilnog lentigina/lentiga i drugih poremećaja hiperpigmentacije povezanih sa starenjem i može rezultirati razvojem melanoma – najsmrtonosnijeg od svih vrsta karcinoma kože – kod kojeg učestalost raste s godinama [39] .

Štaviše, pokazalo se da je medij iz senescentnih melanocita uzrokovao smanjenje proliferacije fibroblasta kada se doda u kulturu ćelija fibroblasta, što sugerira da komponente SASP koje luče ovi melanociti posreduju u štetnim parakrinim efektima [40] Osim toga, keratinociti u prisustvu senescentnih melanocita imaju povećana ekspresija markera starenja i smanjena proliferacija. Zanimljivo je da je uklanjanje ostarjelih melanocita senolitičkim lijekom ABT737 uzrokovalo inhibiciju starenja i zadebljanje epiderme. Slični rezultati su dobijeni sa MitoQ antioksidansom, koji cilja na mitohondrije, što ukazuje na kritičnu ulogu oksidativnog stresa u starenju kože. Senescentni melanociti također doprinose epidermalnoj atrofiji uzrokovanoj starenjem, izazivajući oštećenje telomera i starenje okolnih keratinocita i fibroblasta [4].

2.4. Langerhansove ćelije

Starenje dovodi do nekoliko promjena u imunološkom sistemu kože, uključujući smanjeni broj Langerhansovih ćelija, smanjeni imunitet specifičan za antigen i povećanu regulatornu populaciju (npr. regulatorne T ćelije). Ove promjene rezultiraju smanjenim imunitetom kod starijih osoba, što dovodi do povećane osjetljivosti na rak i infekcije. Pored toga, Langerhansove ćelije starijih donora imaju smanjen kapacitet da migriraju u limfne čvorove [42] i manje eksprimiraju humani b-defensin-3, antimikrobni peptid [43].

3. Utjecaj senescentnih ćelija i SASP-a na funkciju kože

Produžena prisutnost senescentnih ćelija u tkivima i njihov sekretom doprinose opadanju tkiva uzrokovanom starenjem i kancerogenezi. Međutim, starenje i SASP predstavljaju zaštitni mehanizam koji sprečava transformaciju oštećenih ćelija u tumorske ćelije i igraju suštinsku fiziološku ulogu u zarastanju rana. 3.1. Ćelijsko starenje i zacjeljivanje rana

Stareće ćelije igraju složenu ulogu tokom normalnog zarastanja rana i kod hroničnih rana. Istraživanje koje su proveli Demaria et al. pokazali su da se starenje ćelije akumuliraju tokom zacjeljivanja rana i luče faktor rasta AA (PDGF-AA) koji potiče od trombocita kako bi inducirao diferencijaciju i sazrijevanje miofibroblasta potrebno za zatvaranje rane [44]. Eliminacija senescentnih ćelija smanjuje broj miofibroblasta, odgađajući zarastanje rana i povećavajući fibrozu[45]. Nasuprot tome, stare ćelije u starijoj koži sprečavaju zatvaranje rana, što dovodi do hroničnih rana. Štaviše, u koži izloženoj zračenju, nakupljanje senescentnih stanica potiče stvaranje radijacijskih čireva, a njihovo uklanjanje (npr. tretmanom dasatinibom i kvercetinom) ubrzava proces zacjeljivanja [46].

Ovaj fenomen se djelomično može objasniti postojanjem dvije vrste senescentnih stanica." Kratkovječne" stanice djeluju kao pozitivni regulatori zacjeljivanja rana jer pospješuju stvaranje granulacijskog tkiva i remodeliranje tkiva te sprječavaju hiperproliferaciju potencijalno premalignih ili maligne ćelije. Suprotno tome, "dugovječne" ili kronične stanice starenja tkiva značajno odgađaju proces zacjeljivanja stvarajući okruženje tkiva s kroničnom upalom koje potiče degradaciju kolagena [26,48].

3.2. Starenje kože i kancerogeneza

Starenje ćelija sprečava nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju, inhibirajući stvaranje tumora. Proizvodnja SASP-a je ključna za regrutovanje imunih ćelija sa antitumorskim delovanjem. Međutim, starenje ćelije i SASP također mogu doprinijeti razvoju raka [49]. Hronična izloženost SASP-u može stvoriti mikrookruženje tkiva koje favorizira tumore koje promoviše maligne fenotipove in vitro i in vivo [34]. Na primjer, dok je nekoliko komponenti SASP-a koje proizvode fibroblasti od suštinskog značaja za remodeliranje i popravak kože, neke (npr. IL-6, IL-8 i određene mikroRNA) mogu doprinijeti migraciji ćelija raka, i rast, invazija,prednosti cistanche salseangiogeneza, i na kraju metastaze[50-52]. Zanimljivo je da fibroblasti povezani sa rakom koji nisu stari imaju sekretorni obrazac koji podseća na SASP, što sugeriše da ciljanje SASP može povećati efikasnost terapije raka [53].

4. Terapijske strategije usmjerene na starenje kože

Zbog štetnih efekata senescentnih ćelija i SASP komponenti na mnoga pitanja, trenutno se istražuju strategije koje imaju za cilj selektivnu indukciju starenja ćelija ili inhibiciju SASP bez uticaja na selektivnu indukciju smrti okolnih ćelija [54]. Uklanjanje senescentnih ćelija iz tkiva koje stare smatra se obećavajućom terapijom protiv starenja. Međutim, pod određenim okolnostima, takve stanice kože također mogu igrati pozitivnu ulogu [55]. Stoga se čini da je modifikacija SASP-a i održavanje korisnih karakteristika ćelijskog starenja racionalniji terapijski pristup od uklanjanja senescentnih stanica.

Složeni signalni putevi kontrolišu proizvodnju SASP-a. Nuklearni faktor k-lak-lanca pojačivača aktiviranih B ćelija (NF-kB) je ključni faktor transkripcije za SASP indukciju. Međutim, odgovor na oštećenje DNK (DDR), p38 protein-kinaza aktivirana mitogenom (MAPK), CCAAT/pojačivač-vezujući protein b (C/EBPb), mehanička meta rapamicina (mTOR), fosfoinozitid-3-kinaza (PI3K ), Janus kinaza/transduktor signala i aktivator transkripcije (JAK/STAT), protein kinaza LD1, i nekoliko drugih faktora su također uključeni u regulaciju SASP proizvodnje od strane ćelija koje stare[56].

Različiti lijekovi specifično blokiraju signale povezane s lučenjem stanica starenja. Na primjer, glukokortikosteroidi mogu smanjiti lučenje SASP i upalu uzrokovanu starim stanicama i SASP zbog svoje sposobnosti da smanje transkripcijsku aktivnost NF-kB[2]. Međutim, nekoliko štetnih nuspojava liječenja glukokortikoidima (npr. stanjivanje kože i oštećeno zacjeljivanje rana) ograničava njihovu primjenu kao kožnih senolitika[57]. Drugi odobreni SASP regulatori su antidijabetički lijek metformin (1,1-dimetil bigvanid) i antibiotik i imunosupresiv, rapamicin, koji ometaju NF-KB i mTOR puteve i usporavaju proces starenja[23]. Sve je više dokaza da flavonoidi mogu spriječiti starenje kože ciljajući ćelijske puteve koji su ključni za regulaciju ćelijskog starenja i proizvodnju SASP-a.

5. Flavonoidi kao senostatička i senolitička strategija

Flavonoidi su prirodne supstance promjenjive fenolne strukture koje sadrže 15 atoma ugljika. Sastoje se od dva benzenska prstena povezana kratkim lancem od tri ugljika. Jedan od ugljika u ovom lancu povezan je s ugljikom u jednom od benzenskih prstenova, bilo preko kisikovog mosta ili direktno stvarajući treći srednji prsten [58], slika 1. Do danas je identificirano preko 8000 različitih flavonoida [59] .

Flavonoidi se dijele na različite podvrste: flavoni, flavonoli, izoflavoni, flavanoni, antoksantini, antocijanini i halkoni. Prisutni su u voću, povrću, žitaricama, cvijeću, čaju i vinu, a dobro su poznati po svom blagotvornom djelovanju na zdravlje. Flavonoidi su nezamjenjiva komponenta različitih farmaceutskih, medicinskih i kozmetičkih primjena zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih, anti-mutagenih i anti-kancerogenih svojstava zajedno sa svojom sposobnošću da moduliraju kritične funkcije enzima. Sve ove karakteristike flavonoide čine odličnim kandidatima za terapije protiv starenja.

Pojačano vezivanje NF-kB za nuklearnu DNK jedno je od obeležja starenja i primećeno je u nekoliko tkiva. NF-kB je kritični faktor transkripcije uključen u proizvodnju SASP i patogenezu mnogih poremećaja povezanih sa starenjem, uključujući upalne i metaboličke bolesti [60]. Nekoliko flavonoida može poremetiti aktivaciju NF-KB i srodnih puteva, uključujući signalni put kinaze 1 povezan sa IL-1 receptorom (IRAK1)/IkB i IkBL, koji blokira SASP in vitro [61]. Strukturne analize korištenjem sintetičkih flavona otkrile su da su hidroksilne supstitucije na C-2,3,4,5' i 7 bitne u inhibiciji proizvodnje SASP [62]. Nadalje, flavonoidi imaju zaštitni efekat na životinjskim modelima poremećaja povezanih sa starenjem tako što sprečavaju povećanu proizvodnju IL-1 i faktora tumorske nekroze (TNF)- [63].

U ovom pregledu fokusirali smo se na odabrane predstavnike flavona, flavonola, izoflavona i flavanona, čiji je protuupalni potencijal u kontekstu starenja stanica kože dokazan in vitro ili in vivo (slika 1). Međutim, treba napomenuti da se nekoliko drugih spojeva iz grupe flavonoida (npr. kurkumin) ispituje na njihova senolitička i hemostatska svojstva u kontekstu kožnih poremećaja [64].

5.1.Flavoni

Flavoni se nalaze u širokom spektru voća, povrća i žitarica u obliku glikozida. Kao i kod drugih flavonoidnih glikozida u hrani, flavoni se moraju hidrolizirati u aglikone da bi se apsorbirali. Zatim se metaboliziraju u glukuronidirane ili sulfatirane oblike prije nego dođu u sistemsku cirkulaciju. Glavni flavoni u ishrani su apigenin i luteolin; međutim, neka druga jedinjenja (npr. baikalin i wogonin) su takođe vredna pomena[65].

5.1.1.Apigenin

Apigenin, flavon prisutan u odabranom voću, povrću i bilju, može inducirati apoptozu i inhibirati proliferaciju i angiogenezu u nekoliko ćelijskih linija raka [66]. Antikancerogena aktivnost apigenina rezultat je njegove sposobnosti da stupi u interakciju sa putevima PI3K/protein kinaze B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK i Wnt/-catenin[67]. Interferencija sa mTOR signalizacijom je dominantan mehanizam kojim apigenin inhibira razvoj i napredovanje raka kože [68]. Štaviše, apigenin ima antioksidativna i protuupalna svojstva i može obnoviti pravilnu funkciju kože (npr. popravak DNK i održivost ljudskih keratinocita i dermalnih fibroblasta) nakon oštećenja uzrokovanih izlaganjem UVA i UVB zračenju [69-71] . Molekularni mehanizmi koji su u osnovi ovih fenomena uključuju sposobnost apigenina da inhibira ekspresiju ciklooksigenaze-2 (COX-2) i NF-KB put, koji kontrolira upalu uzrokovanu UVA i UVB zračenjem [66] . Čini se da je interakcija između apigenina i NF-kB puta ključni mehanizam za smanjenje lučenja nekoliko SASP faktora (npr. IL-6 i IL-8) u ljudskim fibroblastima izazvanim starenjem bleomicin [62]. Štaviše, lokalna primjena apigenina miševima izloženim UVB zračenju smanjila je upalu kože indukcijom ekspresije trombospondina 1(TSP-1) i potiskivanjem nivoa IL-6 i IL-12 i upalnih infiltrata [72] .

Starenje je povezano s povećanim nivoom proteina 10 induciranog interferonom-y (IP10) koji može izazvati abnormalne imunološke odgovore kod starijih osoba [73]. Zanimljivo je da apigenin inhibira proizvodnju IP10, komponente SASP-a koju luče senescentni fibroblasti. IP10 i drugi hemokini (CXCL9 i CXCL11) promovišu Th1 odgovor na ćelijsko oštećenje. Apigenin štiti kožu od uništavanja kolagenskog matriksa izazvanog UVA i UVB zračenjem, što uzrokuje gubitak elastičnosti i suhoću kože, smanjujući aktivnost MMP-1. Takođe indukuje de novo sintezu kolagena tipa I i III u dermalnim fibroblastima in vitro i povećava debljinu derme i taloženje kolagena u dermisu in vivo kod miševa [74,75]. Ovi efekti apigenina protiv starenja su potvrđeni u kliničkim ispitivanjima; njegova lokalna primjena poboljšava markere starenja kože, kao što su čvrstoća, elastičnost i fine bore, te održava hidrataciju [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin je flavon izolovan iz korijena Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin u Kini) koji igra ulogu u zaštiti kože od fotooštećenja uzrokovanog UVB zrakama [7]. Ova funkcija je povezana sa njegovim antiinflamatornim i antioksidativnim svojstvima kroz modulaciju aktivnosti NF-KB, COX-1 i inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) [78]. Inhibirajući UV-indukovano stvaranje ROSin fibroblasta, baicalin sprječava aktivaciju faktora transkripcije (npr. aktivator proteina 1, AP-1) ​​odgovornih za transkripciju gena koji kodiraju MMP i kasniju degradaciju kolagena. Analitička svojstva baikalina nisu ograničena na njegove efekte na SASP. Ovaj flavon takođe može smanjiti procenat ćelija pozitivnih na -galaktozidazu i ekspresiju p16,p21 i p53 u kulturama fibroblasta tretiranim UVB-om[79]. Štaviše, tretman fibroblasta kože baikalinom smanjuje broj dvolančanih prekida DNK izazvanih UVB-om[79]. Anti-mutagena svojstva baikalina su također dokazana u keratinocitima, gdje je ovaj flavon spriječio stvaranje oksidativnih adukata izazvanih UVC [21]. Međutim, treba naglasiti da baikalin ne utiče na ćelije koje nisu bile izložene UV zračenju.

5.1.3.Luteolin

Flavonski luteolin je glikozid koji se nalazi u cvijeću, začinskom bilju, povrću i začinima. Nakon konzumiranja, metabolizira se u aktivni aglikon, koji ima antioksidativna svojstva zbog jedinstvene hemijske strukture luteolina. Dvostruka veza C2-C3 donira vodonik/elektron i stabilizuje radikalnu vrstu i okso grupu na C4 koja vezuje ione prelaznih metala (npr. gvožđe i bakar) kako bi sprečila oksidativna oštećenja. Smanjenjem proizvodnje ROS-a, luteolin modulira nekoliko ćelijskih puteva, uključujući MAPK i NF-KB, i nekoliko nizvodnih gena (npr. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , proizvodeći protuupalni učinak [80]. Ova svojstva su od posebnog značaja u kontekstu fotostarenja kože. Luteolin smanjuje proizvodnju ROS-a izazvanu UV zračenjem i naknadno oslobađanje proinflamatornih citokina (npr. IL-6 i IL-20) iz keratinocita i MMP-1 iz fibroblasta [81,82]. Smanjenjem proizvodnje ROS-a, luteolin sprečava povećanu degradaciju hijaluronske kiseline, koja je, zajedno sa kolagenom, glavna nevlaknasta komponenta ekstracelularnog matriksa dermisa i epidermisa [83]. Štaviše, luteolin sam ili u kombinaciji sa apigeninom može direktno inhibirati UVB-indukovanu proizvodnju MMP-1 u fibroblastima inhibiranjem priliva Ca2t koji sprječava fosforilaciju Ca2t/kalmodulin-zavisnih MAPK-a i vezivanje AP-1 faktor transkripcije na promotor MMP-1 gena [84,85].

5.1.4. Wogonin

Wogonin je flavon ekstrahovan iz Scutellaria baicalensis sa dokazanom efikasnošću kao SASP regulator kod raka [86]. Inaktivacijom MAPK/AP-1 i NF-kB/IKBa signalnih puteva, wogonin smanjuje ekspresiju COX-2 i iNOS u fibroblastima kože i MMP-1 i IL-6 u UVB -inducirani keratinociti [87,8]. Štaviše, tretman sa wogoninom efikasno vraća nivoe prokolagena tipa I i povećava ekspresiju citoprotektivnih antioksidanata (npr. heme oksigenaze-1 [HO-1] i NAD(P)H dehidrogenaze[kinon] 1 [NQ- O1]) u keratinocitima aktivacijom faktora rasta tumora (TGF-)/Smad putanja [88]. Wogonin također smanjuje nivoe prostaglandina E2 (PGE2), TNF-x, intercelularne adhezivne molekule-1 (ICAM1) i IL-1 u životinjskom modelu upale kože kada se primjenjuje lokalno [87,89,90 ].

5.2.Flavonoli

Flavonoli su najprisutniji flavonoidi u hrani, uključujući voće, povrće, crno vino i čaj, a predstavljeni su kvercetinom, kempferolom i fisetinom. Kao i drugi flavonoidi, flavonoli se akumuliraju u biljnom tkivu u glikozilovanim oblicima vezanim za mono-, di- i tri-saharide. Zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih, antikancerogenih i vazodilatacijskih svojstava, flavonoli imaju mnoge prednosti za ljudsko zdravlje, uključujući njihov učinak na starenje [91]. 5.2.1.Quercetin

Kvercetin je prisutan u crnom vinu, voću i povrću. Može stupiti u interakciju s protein kinazom C (PKC) S i Janus kinazom 2 (JAK2) kako bi blokirao ekspresiju COX-2 i MMP-1 izazvanu UV zračenjem i degradaciju kolagena u ljudskoj koži i fibroblastima kože [92] .JAK2 ki-nase je uzvodni regulator STAT3. STAT3 put je uključen u stimulaciju upalnih odgovora. Zauzvrat, PKCS je regulator MAPK i Akt signalnih puteva i modulira ekspresiju kolagenskih gena u ćelijama kože [93]. Slični nalazi došli su iz studije s kvercetinom površinski funkcionaliziranim FegOa nanočesticama (MNPQ). MNPQ-stimulirana 5'AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK) aktivnost u fibroblastima kože praćena je smanjenjem broja stanica koje su izazvane stresom i supresijom lučenja upalnih medijatora IL-8 i interferona uzrokovanog starenjem - [9]. U keratinocitima, kvercetin smanjuje UV-indukovanu aktivaciju NF-kB, što rezultira potisnutom ekspresijom IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-. Nije uticalo na UV posredovanu aktivaciju ERK, JNK ili p38. Štaviše, kvercetin ne potiskuje indukciju ciljnih gena AP-1 (npr. MMP-1 i MMP-3) [95]. Osim što je hemostatski, kvercetin ima i senolitička svojstva. Kombinacija dasatiniba i kvercetina efikasno eliminiše starenje fibroblasta in vitro i smanjuje starenje primarnih mišjih embrionalnih fibroblasta (MEF) in vivo u hronološki ostarjelim miševima ili miševima izloženim radijaciji, kao i modelu progeroidnih miševa [8].

5.2.2.Kaempferol

Flavonol kempferol se nalazi u mnogim jestivim biljkama ili biljkama tradicionalne medicine i ima antioksidativna i antiinflamatorna svojstva tako što inhibira iNOS, COX{1}} i NF-kB puteve[96]. Primjena kaempferola ostarjelim (24-nedjeljama starim) pacovima smanjuje nakupljanje krajnjih produkata uznapredovale glikacije (AGE) u različitim organima i smanjuje ekspresiju AGE receptora (RAGE) i AGE-indukovanih reaktivnih vrsta (RS). Budući da su RS moćni aktivatori NF-KB, i fibroblasti tretirani kempferolom i životinje imaju nižu ekspresiju MMP-9, adhezionih molekula (npr. ICAM-1) i nekoliko proinflamatornih gena. U skladu s tim, u starim fibroblastima izazvanim bleomicinom i ostarjelim pacovima, kempferol inhibira indukciju podskupine SASP mRNA i aktivaciju NF-KB puta [62].

5.2.3. Fisetin

Fisetin je flavonol sa hemijskom strukturom sličnom kvercetinu. Prisutan je u velikom broju voća i povrća (npr. jabuke, dragun, grožđe, luk i krastavci) u relativno niskim koncentracijama i u visokim koncentracijama u jagodama. Fisetin je pokazao snažna senolitička i hemostatska svojstva in vitro i in vivo. Davanje fisetina progeroidnim i starim miševima divljeg tipa smanjuje markere starenja (iep16 i p21), modificira sastav SASP u više tkiva i obnavlja homeostazu tkiva inhibiranjem PI3K/AKT/mTOR i NF-KB puteva i antioksidativne aktivnosti [97 ].

U kontekstu starenja kože, fisetin može inhibirati upalu izazvanu TNF- - i oksidativna oštećenja u ljudskim keratinocitima uzrokovana hidrogen peroksidom [9]. Također može smanjiti oštećenja izazvana UVB zrakama inhibiranjem stvaranja ROS i MAPK/AP-1/MP signalnog puta i smanjenjem degradacije kolagena i upalnog odgovora u fibroblastima ljudske kože [99]. Kada se primjenjuje lokalno na miševe bez dlake, fisetin inhibira iNOS, MMP-1, MMP-2 i COX-2 i povećava ekspresiju filagrina i akvaporina na koži, štiteći životinje od foto-upala i isušivanje kože[10]. Trenutno su u toku klinička ispitivanja kako bi se procijenile prednosti liječenja fisetinom na nekoliko aspekata starenja[101]. 5.3. Izoflavoni

Izoflavoni su neaktivni hidrofilni glikozidi (npr. daidzin i genistein u zrnu soje) ili metilirani lipofilni derivati ​​(npr. formononetin i biohanin A u crvenoj djetelini) u biljkama iz porodice Leguminosae koje hidroliziraju -glukozidaze u gastrointestinalnom traktu . Ovi bioaktivni aglikoni (npr. daidzein i genistein nastali od daidzina i genistina, respektivno) se apsorbiraju kroz crijevni epitel i metaboliziraju u -glukuronide i sulfatne estre u stanicama crijevne sluznice. Ovi metaboliti se naknadno izlučuju u plazmu i žuč [102].

Pleiotropni efekti izoflavona zavise od njihove sposobnosti interakcije sa nekoliko nuklearnih receptora, uključujući receptore estrogena (ER); receptori aktivirani proliferatorom peroksizoma (PPAR) a, S i y; receptor retinoidne kiseline (RAR); i receptor aril ugljovodonika (AhR). Međutim, izoflavoni djeluju i mehanizmima neovisnim o nuklearnim receptorima, uključujući inhibiciju protein tirozin kinaza (npr. ERK1/2, ključnu za regulaciju proliferacije i diferencijacije stanica), smanjenje nivoa ROS, indukciju antioksidativnih enzima i inhibiciju COX{ {4}} i aktivnost NF-kB i sinteza tromboksana A2(TXA2). Sve ove funkcije doprinose protuupalnim svojstvima izoflavona[60]. Daidzein i Genistein

Daidzein sam ili u kombinaciji sa genisteinom inhibira UV-indukovanu ekspresiju MMP-1 i MMP-2 i degradaciju kolagena u fibroblastima ljudske kože in vitro i kod miševa bez dlake in vivo [103]. UV zračenje može poremetiti matriks kolagena kože inhibirajući TGF-put [94]. Daidzein povećava ekspresiju TGF-a i aktivira njegove receptore (pretvarač signala i aktivator transkripcije 2/3—Smad2/3) u fibroblastima kože. Važno je da daidzein ne utiče na vitalnost ćelija kože [104]. Štaviše, kroz svoju interakciju sa RAR u ljudskim keratinocitima, daidzein može inhibirati ekspresiju MMP-9, metaloproteinaze uključene u razvoj hroničnih ulkusa kod pacijenata sa dijabetesom [105,106].

Genistein sprečava UV zavisnu ekspresiju COX-2 u ljudskim keratinocitima in vitro i oslobađanje proinflamatornih medijatora[107]. Štaviše, lokalni genistein ili njegov metabolit equol štiti od UVB-indukovanog oksidativnog oštećenja DNK (formiranje DNK pirimidin dimera) i proizvodnje ROS u koži miševa bez dlake[108]. Poput daidzeina, genistein povećava debljinu kolagenih vlakana kože indukujući TGF-ekspresiju i povećavajući tkivni inhibitor proteina metaloproteinaze (TIMP) [109]. I genistein i daidzein imaju značajne antiinflamatorne efekte i potiču popravku genomske i mitohondrijske DNK u fibroblastima ljudske kože izloženim UVB zračenju (REF). Oni također djeluju sinergijski kako bi proizveli fotoprotektivni efekat [110,11]. Štaviše, daidzein i genistein stimuliraju proizvodnju hijaluronske kiseline u transformiranoj kulturi ljudskih keratinocita i koži miša bez dlake [112].

Postoje studije koje sugeriraju da primjena izoflavona može preokrenuti simptome starenja kože kod ljudi. Na primjer,12-tjedni sistemski tretman sa 40 mg sojinih izoflavonskih aglikona poboljšao je fine bore i elastičnost kože u sredini. starije Japanke [113]. Međutim, 24-sedmična lokalna primena genisteina nije imala superiornost u odnosu na estradiol i bila je manje efikasna od ovog hormona u poboljšanju debljine epiderme, broja dermalnih papila, fibroblasta i krvnih sudova kod žena u postmenopauzi [114].

5.4.Flavanones

Flavanoni se nalaze uglavnom u citrusima; Najzastupljeniji flavanon je naringenin prisutan u grejpfrutima, limunima, mandarinama i narandžama. Naringenin ima mnoga farmakološka svojstva, uključujući antiaterogena, antikancerogena, antioksidativna i protuupalna. U kontekstu starenja kože, naringenin može zaštititi ljudske keratinocite od UVB-inducirane karcinogeneze i starenja in vitro i oksidativnog stresa i upale izazvanog UVB zrakama in vivo [115,116]. Lokalni naringenin štiti miševe bez dlake od oštećenja kože izazvanih UVB zrakama tako što inhibira proizvodnju SASP komponenti (TNF-a, IL-1, IL-6 i IL-10) i lipidnih hidroperoksida, dok održavanje ekspresije antioksidativnih gena, uključujući glutation peroksidazu 1, glutation reduktazu i faktor transkripcije eritroidnog 2-srodnog faktora 2(Nrf2) nuklearnog faktora [117]. Ovi efekti su dijelom posljedica sposobnosti naringenina da smanji nivoe NF-kB, MMP-1 i MMP-3 [118].

Mehanizmi hemostatskog i senolitičkog djelovanja različitih podtipova flavonoida u kontekstu starenja kože sumirani su u Tablici 1.

6. Sažetak i zaključci

Usmjeravanje na stare ćelije postalo je alternativna terapija za liječenje različitih stanja i bolesti povezanih sa starenjem. Ovo ciljanje se može postići na dva nivoa: specifičnom eliminacijom senescentnih ćelija i inhibicijom njihovog sekretornog fenotipa. Budući da stare ćelije igraju značajnu ulogu u fiziologiji i patofiziologiji kože, njihova eliminacija može imati nepredvidive štetne efekte. Stoga, modulacija SASP-a može biti sigurnija strategija za suzbijanje starenja stanica kože. In vitro i in vivo studije sugeriraju da primjena flavonoida i lokalno i sistemsko ima mnoge prednosti u tom pogledu. Međutim, zbog heterogenosti protokola istraživanja, ovi pretklinički nalazi ne mogu se direktno prevesti u kliničku praksu. Stoga nam još uvijek nedostaju uvjerljive kliničke studije koje bi potvrdile učinkovitost i sigurnost flavonoida u liječenju promjena i lezija kože povezanih sa starenjem. Potrebno je dodatno istraživanje kako bi se optimizirao odgovarajući tretman i procijenili potencijalni štetni efekti primjene flavonoida. Klinička ispitivanja moraju biti potkrijepljena čvrstim pretkliničkim rezultatima dobivenim na odgovarajućim ćelijskim i životinjskim modelima. Takođe je potrebno razviti šemu tretmana i odgovarajuće ćelijske markere za procenu efikasnosti terapije. Štaviše, protokoli istraživanja treba da budu ujedinjeni tako da rezultati dobijeni različitim istraživačkim modelima budu uporedivi i prevodivi u kliničku praksu.

Uzimajući u obzir potencijalno blagotvorno dejstvo flavonoida na starenje kože, u opštem tretmanu protiv starenja treba preporučiti ishranu bogatu povrćem, voćem i žitaricama, koje su prirodni izvor ovih jedinjenja. Važno je da prirodni proizvodi sačinjavaju mješavinu različitih flavonoida koji mogu djelovati sveobuhvatno i sinergistički i stoga su učinkovitiji od spojeva procijenjenih u eksperimentalnim uvjetima. Nadalje, budući da su flavonoidi u prirodnim proizvodima prisutni u blagim/umjerenim koncentracijama, mogu se bezbedno davati bez rizika od predoziranja. Štaviše, pretklinička ispitivanja su pokazala širok spektar sigurnih terapijskih flavonoida. Stoga se nutraceutici i dijetetski suplementi koji sadrže kako prirodne flavonoide, tako i polusintetičke i sintetičke spojeve s različitim supstituentima i dokazanom aktivnošću mogu smatrati racionalnom metodom prevencije starenja kože.

ovaj članak je preuzet iz Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms