Pronalaženje Ponce De Leonove pilule: Izazovi u skriningu na molekule protiv starenja Ⅱ

Drugi potencijalni kandidati za lijekove protiv starenja

U posljednjih nekoliko desetljeća, brojni spojevi s pro-healthspani -identifikovani su efekti dugovječnosti. Zbog ograničenja prostora, ograničavamo našu raspravu na nekoliko ključnih malih molekula kojipokazali su korisne efekte, od modela beskičmenjaka do miševa(Slika 2). Spermidin je član porodice poliamina, uključen ubrojni kritični ćelijski procesi uključujući stabilnost DNK,transkripcija, translacija, apoptoza, proliferacija ćelija i ćelijarast179. U više organa, nivoi poliamina su biliprijavljeno da opada sa 180.181 godinom. Zaista, studija Pucciarellijaet al. sugerira da održavanje visokog nivoa spermidina tokomstarenje može doprinijeti dugovječnosti182. Primjena egzogenihspermidin je produžio životni vijek kvasca, muva, crva ikultivisane mononuklearne ćelije ljudske periferne krvi183. Spermidintakođer smanjuje opadanje lokomotornih performansi uzrokovano godinamamuhe184. Nadalje, objavljeno je da je prehrana bogata poliaminimasmanjena patologija povezana sa starenjem i produžen životni vijek u Jcl: ICRmužjaci miševa185. Suprotno tome, iscrpljivanje endogenog spermidinagenetska manipulacija poliaminskim putem skraćuje životni vijeku kvascu183i miševi186. Dodatak spermidina smanjuje nivoeoksidativnog oštećenja uzrokovanog starenjem kod miševa183a takođe se povećavaotpornost na stres kod kvasca183i muhe187. Blagotvorni efekti odspermidin su posredovani uglavnom putem indukcije autofagije183,187, omogućavajući reguliranu degradaciju i recikliranje nefunkcionalnihćelijske komponente188. Defektna autofagija spriječila je nastanakPrednosti povezane sa suplementacijom spermidina

Aspirin, derivat salicilne kiseline, je prototip ciklooksainhibitor ygenaze i nesteroidni protuupalni agens189. Aspirin je svestran lijek, s antitrombotikom i antioksidansomsvojstva190,191. Zaista, kronična upotreba aspirina kod ljudi smanjujerizik od smrtnosti od raznih bolesti povezanih sa godinama, uključujućiateroskleroza, dijabetes i razne vrste raka192–196. AspirinPrijavljeno je da je upotreba povezana sa povećanim preživljavanjem uekstremna starost kod ljudi197. U nedavnoj studiji Ayyadevareet al., pokazalo se da aspirin pojačava ekspresiju antioksidativnih gena(superoksid dismutaza, katalaze i glutation-S-transferaze),što dovodi do slabljenja nivoa endogenih ROS i proširenjaC. elegansživotni vijek198. Druga studija je pokazala da liječenje aspirinomdovodi do produženja životnog vijeka cvrčkaA. domesticus96. U studijamaITP-om, liječenje aspirinom (dijeta od 21 mg/kg) dovelo je do povećanjasrednji životni vek mužjaka miševa, ali nije bilo efekta kod ženki199.

Nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), poznata i kao masoprokol, jeprirodni katehol, sa antioksidansom, antivirusnim, antineoplastičnimi protuupalno djelovanje200. Prijavljeno jebiti snažan antagonist inflamatornog citokina TNF . Dijetetskiprimjena s NDGA odgođenim propadanjem motora kod mišamodel amiotrofične lateralne skleroze i značajno proširenživotni vijek201. Dosljedno, ITP je izvijestio da NDGA (2500 mg/kgdijeta) produžila životni vijek UM-HET3 mužjaka miševa199,202. Životni vijekproširenje pomoću NDGA nije uočeno kod ženki miševa, čak ni kod adoza koja je proizvela nivoe u krvi jednake onima kod muškaraca202. Jedanmoguće objašnjenje za ovu spolnu nepodudarnost moglo bi biti taj muškarackontrole u ovoj studiji su pokazale nešto kratak životni vek kod dva odtri ITP mjesta za testiranje 202. Za to će biti potrebne dodatne studijeu potpunosti riješiti ovaj problem.

Echinacosideje inhibitor -glukozidaze, crevni enzimi kojipretvaraju složene ugljikohidrate u jednostavne šećere kako bi olakšali njihovoapsorpcija203. Echinacoside tretmantako ometa probavu ugljikohidratai inhibira normalan postprandijalni porast glukoze203. ITPotkrili da primjena ehinakozida (dijeta od 1000 mg/kg) izaziva aznačajno povećanje srednjeg i maksimalnog životnog vijeka kod oba spola,iako je uticaj bio mnogo izraženiji kod muškaraca202. Echinacosidetretman je povećao srednji životni vijek muškaraca za 22 posto(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, maksimalno produženje životnog vijeka kod muškaraca i žena iznosilo je 11 posto(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Miševi tretirani ehinakozidomimao značajno povećanje nivoa faktora rasta fibroblasta u serumu21 (FGF21) i takođe blago smanjenje nivoa IGF1202. FGF21igra važne uloge uregulacija glukoze, lipid, ienergijehomeostaza204. Transgeni miševi sa konstitutivnim izlučivanjem FGF21pokazao povećanje i srednjeg i maksimalnog životnog veka, verovatnodešava se putem smanjenog IIS-a.

Kliknite ovdje da dobijete uzorak Cistanchea bogatog Echinacosideom

17- -estradiol je nefeminizirajući estrogen, sa smanjenim vezivanjemafinitet prema estrogenskim receptorima202. Inhibira aktivnostenzim 5 -reduktaza, odgovorna za smanjenjetestosteron na jači androgendihidrotestosteron207, koji ima aveći afinitet za androgene receptore negotestosteron208. 17- Prijavljeno je da je estradiol neuroprotektivancerebralna ishemija, Parkinsonova bolest i cerebrovaskularnabolest209–211. Nedavno se pokazalo da smanjuje metabolizami inflamatorno oštećenje kod starih mužjaka miševa smanjenjemunos kalorija i mijenjanje osjeta nutrijenata i upalnih putevau visceralnim bijelim masnim tkivima, bez izazivanja feminizacijetion212. U ITP studijama, administracija 17- -estradiol (4,8 mg/kgdijeta) od 10 mjeseci starosti povećao srednji životni vijek muškaraca za12 procenata, bez značajnog uticaja na maksimalni životni vek ili uticaja naženski životni vek202. Slično NDGA, relativno kratak životni vijekmuške kontrole mogu doprinijeti ovoj očiglednoj spolnoj neskladu202, i daljnje studije dugovječnosti su opravdane upotrebom ovog lijeka.

-adrenergički receptor ( -AR) antagonisti se vezuju za -AR ( 1, 2, i 3-AR) i blokiraju djelovanje endogenih kateholaminaepinefrina i norepinefrina. Povećana aktivnost od -AR moguubrzati razvoj patologija povezanih sa starenjem i povećatismrtnost kod genetski modifikovanih miševa213–218. Konzistentno, hroničnoadministracija -AR agonisti dovode do povećane smrtnosti imorbiditet219. Kod ljudi, povećana proizvodnja 2-AR zbogspecifične genetske varijante su povezane sa skraćenim životnim vijekom220. Suprotno tome, dijetalna primjena -AR blokatori metoprolol(1,1 g/kg u ishrani) i nebivolol (0.27 g/kg u ishrani) povećanisrednji životni vijek C3B6F1 mužjaka miševa za 10 posto (p=0.016) i6,4 posto (p=0.023), respektivno, bez uticaja na unos hrane ilikorišćenje221. Međutim, nije uočen efekat na maksimalnuživotni vijek. Konzistentno, liječenje metoprololom (dijeta od 5 mg/mL)i nebivolol (dijeta od 100 ug/mL) produžili su srednji životni vijekDrosophilaza 23 posto (strManje ili jednako0.0001) i 15 posto (strManje ili jednako0.001), respektivno,bez uticaja na unos hrane ili kretanje221. Slicno -ARblokatori, an 1-AR antagonist, doksazosin mezilat, koji inhibiravezivanje norepinefrina za 1-AR na membrani krvnih sudovaćelije glatkih mišića, produžava seC. elegansživotni vijek za 15 posto222. S obzirom na to da se neki od ovih agenasa rutinski daju u klinicikao antihipertenzivi i njihovi sigurnosni profili su dobro okarakterisani, oni mogu opravdati dalju evaluaciju posebno kod ljudizbog njihovih potencijalnih efekata protiv starenja.

Antioksidansi, spojevi koji daju otpornost na oksidativni stres,u nekim slučajevima su se također pokazali uspješnim u produžavanju životnog vijeka,posebno kod nižih organizama. Dodatak prehrani saPrekursor glutationa N-acetilcistein (NAC) povećava otpornostna oksidativni stres, toplotni stres i UV zračenje i značajnoprodužio i srednji i maksimalni životni vijekC. elegans223 iD. melanogaster224. Nadalje, tretman sa EUK-134 iEUK-8, sintetički katalitički mimetici superoksida malih molekuladismutaza (SOD) i katalaza, prijavljeno je da se produžavajuC. elegansživotni vijek225; međutim, kako su raspravljali Gems i Doonan, drugigrupe nisu uočile ovaj efekat226. Tretman mješovite grupemužjaka i ženki miševa C57BL/6 s još jednim SOD mimetikom,karboksifuleren (C3, u dozi od 10 mg/kg/dan), smanjeno povezano sa uzrastomoksidativni stres i proizvodnja mitohondrijalnog superoksida iskromno produžen srednji životni vijek227. Dosljedno, oralna primjenakarboksifulerena (C60; 4 mg/kg/dan) otopljenog u maslinovom uljukod mužjaka Wistar pacova dovodi do 90 posto povećanja srednjeg životnog vijeka kaou poređenju sa kontrolama tretiranim vodom228. Slično, neke druge studijepokazali su sposobnost antioksidansa da višestruko produže životni vijekorganizmi.

S druge strane, postoji mnogo izvještaja koji ne podržavaju tu idejuda dodatak prehrani s antioksidansima može povećatiživotni vijek zdravih životinja ili ljudi kao opće pravilo. Dijetetskisuplementacija bilo kojim vitaminom E ( -tokoferol) ili vitamin C(askorbinska kiselina) značajno skraćuje životni vek kratkorepihpoljske voluharice231. Slično, tretman mužjaka miševa nutraceutijemKalična mješavina obogaćena antioksidansima nije bila efikasna u produžetkuživotni vijek232. Štaviše, kako je opisano u nedavnoj recenziji Bjelakovićaet al., sistematski pregled i meta-analize velikog brojarandomizirana klinička ispitivanja koja procjenjuju efekte dodataka prehranisa raznim antioksidansima ( - karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E i selen) kod ljudi nisu otkrili nikakveukupna korist; zaista, u nekim slučajevima je bilo dokaza zapovećan mortalitet koji se javlja kao odgovor na ove agense233. Delštetni efekti suplementacije antioksidansima mogu biti posljedicaneodgovarajuće potiskivanje normalnih signalnih funkcija ROSigra u ćelijama, uključujući i ključne populacije ćelija kao što je matičnaćelije234.

Selektivno brisanje senescentnih stanica senolitičkim lijekovima

Ćelijsko starenje se odnosi na trajno zaustavljanje ćelijskog rasta,koji može biti izazvan višestrukim stresorima, uključujući i serijskeprolaz, trošenje telomera, neodgovarajući mitotički stimulans igenotoksična uvreda235. Smatra se da starenje igra važnu uloguuloga u supresiji tumora kod sisara236,237. Međutim, starićelije razvijaju izmijenjeni sekretorni fenotip (nazvan SASP)karakterizirano oslobađanjem faktora kao što su proteaze, rastfaktori, interleukini, hemokini i ekstracelularno remodeliranjeproteini238. Sa starenjem, stare ćelije se akumuliraju u različitimmaramice239–241i potencijalno doprinose patološkim stanjima, kaofaktori koje luče izazivaju kroničnu upalu, gubitak funkcijeu progenitornim stanicama i disfunkcija ekstracelularnog matriksa236,242. Thefunkcionalni uticaj senescentnih ćelijain vivoje bila žestoka debatatema iz biologije starenja dugi niz godina. Nedavno, genetski pristupiza brisanje senescentnih ćelija kod miševa, putem aktivacije"gena za samoubistvo" izazvanog lijekovima243. Smanjenje starenja ćelija u aprogeroidni mišji model značajno je odgodio početak višestruke bolestifenotipovi vezani za dob, uključujući lordokifozu (mjera sarcopenia u ovom modelu), katarakte, gubitak masnog tkiva i oštećenjemišićna funkcija243. Međutim, ukupno preživljavanje ovih miševa je bilomožda nije značajno proširen brisanjem senescentnih ćelijajer samoubilački gen nije bio eksprimiran u srcu ili aorti;Smatra se da zatajenje srca predstavlja glavni uzrok smrtnostiu ovom soju243. Nedavna znamenita studija Bakeraet al.pokazaotaj klirens prirodnih stanica starenja u progeroidumiševi su održavali funkcionalnost nekoliko organa sastarost, odgođena smrtonosna tumorigeneza i produženi srednji životni vijek umiješane i čiste genetske pozadine C57BL/6 za 27 posto (str<0.001) i 24 posto (str<0.001), respectively244. Ova studija daje veoma jakedokazi da akumulacija staračkih ćelija povezana sa starenjem doprinosina patologije povezane sa godinama i skraćuje životni vijek u WTživotinje.

Farmakološki, za razliku od genetskog, pristupa iscrpljivanjustare ćelije su predstavljale glavni tehnički i konceptualniizazov. Nedavna studija je pokazala da se stare ćelije prikazujupovećana ekspresija faktora za preživljavanje, odgovornih za njihovodobro poznata otpornost na apoptozu245. Zanimljivo, male smetnjeUtišavanje mnogih od ovih faktora posredovano RNA (siRNA).(efrini, PI3Kδ, p21, BCL-xL i drugi) selektivno ubijenistare ćelije, ali je ostavio netaknute ćelije koje se dijele i mirne.Ove siRNA su nazvane "senolitičke" siRNA245. Mali molekuli(senolitički lijekovi) koji ciljaju iste faktore također selektivno ubijajustare ćelije. Od 46 testiranih agenasa, dasatinib i kvercetinbili su posebno efikasni u eliminaciji senescentnih ćelija. Dasatinib, koji se koristi u liječenju raka, inhibitor je višestrukih tirozinakinaze246. Kvercetin je prirodni flavonol koji inhibira PI3K,druge kinaze i serpine247,248. Dasatinib se prvenstveno eliminirastare ljudske preadipocite, dok je kvercetin bio efikasnijiprotiv senescentnih ljudskih endotelnih ćelija i stare kostimišje mezenhimske matične ćelije izvedene iz srži (BM-MSC).Kombinacija dasatiniba i kvercetina bila je efikasna u selektivnomubijanje starih BM-MSC, ljudskih preadipocita iendotelnih ćelija245. Kombinacija je bila efikasnija u ubijanjuembrionalni fibroblasti miša u odnosu na oba lijekasam. Tretman hronološki ostarjelih WT miševa, izloženih zračenjuWT miševi i progeroidErcc1hipomorfni miševi sakombinacija dasatiniba i kvercetina smanjila je opterećenjesenescentnih ćelija. Nakon liječenja lijekovima, stari WT miševipokazao poboljšanu srčanu funkciju i karotidnu vaskularnu reaktivnost, ozračeni miševi su pokazali poboljšani kapacitet vježbanja, iprogeroidErcc1-/Δmutanti su pokazali kašnjenje u vezi sa starenjemsimptoma i patologija245. Slično, nedavna Changova studijaet al.identifikovan ABT263 (Navitoclax, specifični inhibitoranti-apoptotički proteini BCL-2 i BCL-xL) kao još jedan moćansenolitičko sredstvo249. ABT263, koji se koristi za liječenjevišestruki karcinomi250–252, inducira apoptozu i selektivno ubijastare ćelije na način neovisan o tipu ili vrsti ćelije249. U kulturi, stari ljudski fibroblasti pluća (IMR90), ljudskiepitelne ćelije bubrega i fibroblasti embriona miša (MEFs).osjetljiviji na tretman ABT263 od svojih ne-starećeg analoga 249. Nasuprot tome, druga studija je otkrila da ABT263nije senolitik širokog spektra; umjesto toga, djeluje u tipu ćelije specifičnomnačin253. U ovoj studiji je otkriveno da je ABT263 senolitičanu ljudskim ćelijama pupčane vene (HUVEC), IMR90 ćelijama i MEF-ovima,ali ne u ljudskim primarnim preadipocitima253.

Tretman bilo ozračenih ili prirodno ostarjelih miševa s ABT263 ne samo da je smanjio opterećenje senescentnih stanica, uključujući one među populacijama hematopoetskih matičnih stanica koštane srži (HSC) i mišićnih matičnih stanica (MuSC), već je također potisnuo ekspresiju nekoliko SASP faktora i pomladio funkcija starih HSC i MuSCs249. Ovi rezultati, zajedno sa impresivnim rezultatima dobijenim u prethodno opisanim genetskim modelima, ukazuju na to da senolitički lijekovi mogu imati ulogu u poboljšanju funkcije tkiva tokom starenja. Međutim, neki senolitički lijekovi su povezani s toksičnim nuspojavama, poput trombocitopenije i neutropenije u slučaju ABT263, koje su glavne potencijalne prepreke u njihovoj upotrebi kao terapija protiv starenja. Ove toksičnosti mogu se donekle ublažiti ako se ovi lijekovi mogu davati povremeno, a ne kronično, kako bi se postigli njihovi senolitički efekti. Glavni rezultati koji se odnose na male molekule o kojima se raspravlja u ovom pregledu sumirani su na slici 2.

Od modela organizama do ljudi: izazovi skrininga za lijekove protiv starenja

Nekoliko lijekova pokazalo je veliko obećanje u laboratorijskim uvjetima u povećanju trajanja zdravlja i životnog vijeka više vrsta, uključujući miševe, povećavajući mogućnost da efikasna farmakološka terapija protiv starenja kod ljudi može biti moguća. Međutim, skrining na nove male molekule sa efektima protiv starenja kod sisara na nepristrasan način predstavlja ogroman, potencijalno nepremostiv izazov. Alternativno, budući da je jasno da nekoliko ćelijskih puteva utječe na dugovječnost na evolucijski očuvan način, modeli beskičmenjaka mogu biti prilično korisni za takve pokušaje skrininga. Međutim, neki poznati molekularni faktori sa velikim efektima na životni vijek sisara (npr. GH) nisu dobro očuvani između beskičmenjaka i sisara. Shodno tome, napori skrininga malih molekula koji se oslanjaju isključivo na upotrebu beskičmenjaka vjerovatno će propustiti lijekove sa snažnim efektima na starenje sisara. Štoviše, mnoge ključne fiziološke karakteristike ljudi i drugih sisara nisu dobro modelirane kod beskičmenjaka, budući da potonji nemaju specifična tkiva kao što su srce i bubrezi i složeni endokrini, nervni i cirkulatorni sistemi koji su ključne mete starenja sisara i starenja patologije. Većina modela starenja beskičmenjaka posjeduje ograničene regenerativne sposobnosti i nepotpuno rekapitulira procese kao što je obnova matičnih stanica, koji su potrebni za mehanizme popravke tkiva koji održavaju homeostazu tkiva kod sisara, kako bi se održala funkcija organa godinama i decenijama.

Razvoj novih, kratkotrajnijih sistema starenja kičmenjaka mogao bi biti izuzetno koristan u skriningu na lijekove koji djeluju protiv starenja. U tom kontekstu, nekoliko karakteristika prirodno kratkotrajnog afričkog tirkiznog kičmenjaka (N. furzeri) čini ovaj organizam atraktivnim modelskim sistemom za proučavanje različitih aspekata starenja kičmenjaka i potencijalno kao sistem za provjeru lijekova254–258. Nedavno, koristeći de novo sastavljen genom i CRISPR/Cas9 tehnologiju, Harel et al. opisao platformu genotip-fenotip kod N. furzeri, otvarajući mogućnost skrininga na mutacije gena i lijekove koji produžavaju životni vijek u ovom organizmu na integrativan način259. Jedno trenutno glavno ograničenje N. furzeri je potreba za individualnim smještajem u studijama starenja, što značajno povećava troškove uzgoja. Štaviše, moguće je da neki od faktora koji moduliraju starenje kod riba i drugih hladnokrvnih kičmenjaka mogu biti različiti od onih kod sisara.

Iako miševi vjerno rekapituliraju mnoge aspekte ljudskog starenja i bolesti povezanih sa starenjem, njihova upotreba u primarnom skriningu/testiranju velikog broja potencijalnih spojeva protiv starenja nije izvodljiva zbog visokih povezanih troškova. Upotreba progeroidnih modela, kao što su Ercc1 hipomorfi ili Lmna mutanti, sa ubrzanom patologijom i kratkim životnim vijekom, mogla bi omogućiti procjenu mnogo više jedinjenja nego što bi se razumno moglo testirati na WT miševima260,261; međutim, da li takve životinje pate od starenja same po sebi je tema o kojoj se žestoko raspravlja262,263. Isto tako, moguće je da rigorozno razgraničenje odgovarajućih surogat markera starenja – npr. povećana ekspresija p16264 ili izmijenjena metilacija DNK (DNAm)265 – može omogućiti početnu procjenu velikog broja jedinjenja kod miševa za potencijalne efekte protiv starenja, bez potrebe za izvođenje skupih i dugotrajnih studija o životnom vijeku na mnogim različitim kohortama, od kojih je svaka tretirana različitim kandidatima protiv starenja. U tom smislu, Horvath grupa je razvila pristup koji omogućava procjenu starosti većine tkiva i tipova ćelija na osnovu promjena u razinama DNK na 353 CpG mjesta u vezi sa starošću266. Prema autorovim saznanjima, kod miševa nije pokušano da se testira dugovečnost pomoću surogat markera kao što je DNK.

Do danas, otkrivanje jedinjenja protiv starenja do sada je provedeno kroz dva osnovna pristupa. Jedna od njih je fenotipska, definisana kao skrining jedinjenja u ćelijskim ili životinjskim modelima kako bi se identifikovali lekovi koji daju željene biološke efekte, tj. produženje životnog veka267,268. Iako se ovaj pristup pokazao izuzetno vrijednim u mnogim područjima biohemijskog istraživanja, identificiranje lijekova koji mogu modulirati životni vijek je dugotrajnije, složenije i skuplje nego za mnoge druge fenotipove267,268. Štaviše, razjašnjavanje mehanizma djelovanja agenasa identificiranih u takvim fenotipskim ekranima "crne kutije" predstavlja ogroman izazov, iako moćni genetski alati dostupni u modelima beskičmenjaka mogu olakšati takve napore. Jedan trenutno nedovoljno korišten sistem u odnosu na ekrane dugovječnosti zasnovane na malim molekulima je kvasac koji pupa, S. cerevisiae. Dva različita oblika starenja su okarakterisana u ovom organizmu, replikativni i hronološki (zasnovan na populaciji)269. U principu, i jedno i drugo može poslužiti kao osnova za skrining jedinjenja protiv starenja, iako je hronološko starenje daleko podložnije analizi visoke propusnosti. Komplementarni pristup uključuje skrining na osnovu cilja za modulatore puteva za koje se zna ili se sumnja da moduliraju brzinu starenja267. Međutim, po definiciji, malo je vjerovatno da će takvi napori identificirati nove ćelijske faktore i puteve uključene u dugovječnost

Za rješavanje ovih komplikacija, holistički pristup, koji uključuje komplementarne napore na beskičmenjacima, stanicama sisara i miševa, mogao bi predstavljati snažnu kombinaciju u potrazi za spojevima protiv starenja. Uz gore navedena važna upozorenja, beskičmenjaci se mogu efikasno koristiti za primarni skrining hiljada jedinjenja kako bi se identifikovalo nekoliko odabranih kandidata sa potencijalnim efektima protiv starenja za dalje testiranje na miševima. U tom kontekstu, u našem Centru, uz podršku Glenn fondacije za medicinska istraživanja, jedinjenja se testiraju na njihovu sposobnost da produže zdravstveni i životni vijek kod Drosophile i C. elegans i za povećanje otpornosti na stres u fibroblastima sisara, što je korelacija dugovječnosti kod sisara270 . Jedinjenja koja su efikasna u svim ovim testovima kandidati su za dublju mehaničku evaluaciju i za dalje testiranje na miševima (slika 3).

Srodni izazov u istraživanju starenja trenutno je nedostatak sistema modela primata sa razumno kratkim životnim vijekom za pretkliničko testiranje kandidata za lijekove protiv starenja. Najčešći model, rezus majmun, živi tri do četiri decenije20. Drugi primat, obični marmozet, ima nekoliko prednosti u odnosu na rezus majmune u pogledu veličine, dostupnosti i drugih bioloških karakteristika271.

Slika 3.Pristup koji se primjenjuje na Univerzitetu Michigan za identifikaciju jedinjenja sa potencijalnim efektima protiv starenja. Lijekovi identificirani zbog njihove sposobnosti da produže zdravstveni i životni vijek kod Drosophila i Caenorhabditis elegans i da povećaju otpornost na stres u fibroblastima sisara potencijalni su kandidati za daljnju dubinsku mehaničku evaluaciju i testiranje na miševima.

Zbog svoje male veličine, marmozeti općenito koštaju manje za hranjenje i smještaj u usporedbi s rezus majmunima. Nadalje, marmozet ima period trudnoće od ~147 dana i obično rađa 2-3 potomstva po porođaju. Neke osobine marmozeta više liče na osobine ljudi nego kod rezusa, uključujući njihov profil osjetljivosti na bolesti. U Evropi se marmozet koristi kao vrsta neglodara za procjenu sigurnosti lijekova i toksikologiju271. S tim u vezi, u nedavnom izvještaju, Tardif et al. opisao je postupak doziranja, farmakokinetiku i nizvodne promjene signalizacije za davanje rapamicina marmozetkama272. Međutim, njihov maksimalni životni vijek je ~17 godina – kraće od rezus majmuna, ali još uvijek vrlo nepraktično za testiranje farmakoloških intervencija usmjerenih na produženje vijeka. Razvoj novih modela starenja sisara osim miša bio bi od izuzetne pomoći da se bolje razjasne biološki procesi koji su u osnovi starenja sisara i da se ubrza prevođenje farmakoloških intervencija iz laboratorija u stvarnu kliničku upotrebu kod ljudi.

Jedan od modela koji treba razmotriti u tom pogledu su psi, koji dijele svoje društveno okruženje s ljudima273. Osim toga, psi se relativno dobro razumiju u pogledu starenja i bolesti, pokazuju veliku heterogenost u veličini tijela i životnom vijeku i pružaju veliku genetsku raznolikost. Psi bi mogli predstavljati relativno jeftin modelni sistem, posebno ako su neki vlasnici pasa bili voljni testirati kandidate za lijekove za produženje životnog vijeka koji su prethodno bili potvrđeni na modelima beskičmenjaka i glodara. Zaista, identificiranje intervencija koje mogu unaprijediti zdravlje i životni vijek pasa može predstavljati odličan predjelo za postizanje istih ciljeva kod ljudi. U tom kontekstu, Matthew Kaeberlein i Daniel Promislow sa Univerziteta Washington u Seattleu pokrenuli su pilot ispitivanje koje uključuje 30 pasa s ciljem testiranja efikasnosti rapamicina u poboljšanju ukupnog zdravlja i produženju životnog vijeka kod velikih pasa koji obično prežive 8 do 10 godina274.

Testiranje kandidata protiv starenja jedinjenja na ljudima predstavlja ogroman izazov112. Malo je vjerovatno da se farmaceutske kompanije mogu uvjeriti da se uključe u desetljeća duga klinička ispitivanja kandidata za lijekove protiv starenja s životnim vijekom kao krajnjom točkom. Procjena kratkoročnih surogatnih fenotipova, kao što su molekularni markeri ili defekti povezani sa starenjem, kao što su oslabljeni odgovori na vakcinaciju75, može omogućiti početnu kliničku procjenu kandidata protiv starenja u razumnijem vremenskom okviru.

Zaključak

Čovječanstvo je od davnina sanjalo o intervencijama koje će usporiti proces starenja i produžiti životni vijek. Međutim, samo u modernoj eri istraživanja biološkog starenja su napredovala do tačke u kojoj intervencije koje odgađaju starenje ljudi mogu na kraju predstavljati stvarnu mogućnost. Akumulirajući rad kod modela beskičmenjaka i glodara identifikovao je esve veća lista molekula sa sposobnošću da produže životni vijek i promovišu zdravlje u kasnom životu kod sisara. S obzirom naintimna veza između starenja i bolesti, takavcistanche može dramatično poboljšati ljudsko zdravlje ako se mogu prevladati glavni izazovi u njihovom testiranju i primjeni.

Konkurentni interesi

Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljene interese.

Informacije o grantu Rad u našoj laboratoriji je podržan od strane Glenn fondacije za medicinska istraživanja, granta Nacionalnog instituta za zdravlje R01GM101171 (DL), granta Ministarstva odbrane OC140123 (DL), Nacionalnog centra za unapređenje translacionih nauka Nacionalnog instituta za zdravlje u okviru nagrade UL1TR000433, i John S. i Suzanne C. Munn fond za rak sa Sveobuhvatnog centra za rak Univerziteta Michigan. Neke grafike na slikama su dobijene i modifikovane od Servier Medical Art iz Servier-a. Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije, prikupljanju podataka, analizi, odluci o objavljivanju ili pripremi rukopisa.

Zahvale Zahvaljujemo dr. Richardu A. Milleru i recenzentima na njihovim kritičkim komentarima na ovaj rukopis i izvinjavamo se istraživačima čiji rad nije citiran zbog ograničenja prostora.

Preporučuju se reference F1000

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Obilježja starenja. Cell. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka 2. Niccoli T, Partridge L: Starenje kao faktor rizika za bolest. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Produženje zdravog životnog vijeka--od kvasca do ljudi. Nauka. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

4. Kenyon CJ: Genetika starenja. Priroda. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks signalnog puta insulina/IGF-1 u dugovječnosti. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Uloga mTOR kompleksa u metabolizmu lipida. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: senzor nutrijenata i energije koji održava energetsku homeostazu. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuini, zdravlje i dugovječnost kod sisara. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Ograničenje kalorija. Mol Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

10. Fontana L, Partridge L: Promoviranje zdravlja i dugovječnosti kroz ishranu: od uzornih organizama do ljudi. Cell. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Povezanost lokusa FOXO3A s ekstremnom dugovječnošću u južnoitalijanskoj studiji o stogodišnjici. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Povezanost varijacije FOXO3A s dugovječnošću ljudi potvrđena kod njemačkih stogodišnjaka. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetska povezanost FOXO1A i FOXO3A sa osobinom dugovječnosti u populaciji Han Kineza. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Povezanost uobičajenih genetskih varijacija u signalnom putu insulina/IGF1 sa dugovječnošću ljudi. Aging Cell. 2009; 8(4): 460–72. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Replikacija povezanosti varijacija u genu FOXO3A sa dugovječnošću ljudi koristeći i slučaj-kontrolu i longitudinalne podatke. Aging Cell. 2010; 9(6): 1010–7. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Genotip FOXO3A je snažno povezan sa dugovječnosti ljudi. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Nedostatak receptora hormona rasta povezan je sa velikim smanjenjem signalizacije za starenje, raka i dijabetesa kod ljudi. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka

18. Ingram DK, Roth GS: Mimetika ograničenja kalorija: možete li i vi uzeti svoju tortu i pojesti je? Aging Res Rev. 2015; 20: 46–62. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača

19. Haigis MC, Yankner BA: Reakcija na stres starenja. Mol Cell. 2010; 40(2): 333–44. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: povezivanje starenja sa hroničnom bolešću. Cell. 2014; 159(4): 709–13. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|F1000 Preporuka

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Antidepresiv koji produžava životni vijek odraslih Caenorhabditis elegans. Priroda. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|F1000 Preporuka

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Antikonvulzivni lijekovi produžavaju životni vijek crva. Nauka. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|F1000 Preporuka

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Pristup mrežne farmakologije otkriva nove kandidate za mimetiku ograničenja kalorija u C. elegans. Aging Cell. 2016; 15(2): 256–66. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|F1000 Preporuka

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Jedinjenja koja vezuju amiloid održavaju homeostazu proteina tokom starenja i produžavaju životni vijek. Priroda. 2011; 472(7342): 226–9. PubMed Abstract|Puni tekst izdavača|Besplatni puni tekst|F1000 Preporuka