Inhibitor farneziltransferaze LNK-754 ublažava aksonalnu distrofiju i smanjuje amiloidnu patologiju kod miševa 4. dio

LNK-754 i lonafarnib poboljšavaju aksonalni endolizosomalni promet u kultiviranim neuronima

Da bismo istražili mehanizam LNK-754 za smanjenje akumulacije LAMP1, BACE1 i LT u distrofičnim neuritima kod 5XFAD miševa, izveli smo in vitro studije koristeći primarno kultivirane neurone divljeg tipa miša. Prvo smo procijenili obrazac distribucije endolizozomalnih organela u neuronima tretiranim vehikulom, LNK-754 ili lonafarnibom konfokalnom imunofluorescentnom mikroskopijom. U neuronima tretiranim nosačem, fluorescentne vezikule LAMP1 bile su koncentrisane uglavnom u ćelijskim tijelima i proksimalnim neuritima, dok su u neuronima tretiranim LNK-754 i lonafarnibom, LAMP1 vezikule povećane u proksimalnim i distalnim područjima neurita u odnosu na neurone tretirane nosačem ( Slika 6A-F).

Slično našim in vivo rezultatima iu skladu sa prethodnim izvještajima [9], povećani ukupni LAMP1 je također bio prisutan u kulturama tretiranim LNK-754 i lonafarnibom (slika 6F-H). Tretman lonafarnibom značajno je povećao ukupni LAMP1 i LAMP1 koji se lokaliziraju na neurite, dok je uočen trend za LNK-754 tretman (slika 6D, F). LAMP1 nespecifično označava različite endosomske i autofagne vezikule, pa smo zatim analizirali lokalizaciju i acidifikaciju kasnih endozoma i lizosoma u živim neuronskim kulturama tretiranim LysoSensor Green, fluorescentnom bojom koja pokazuje pH-ovisan porast intenziteta fluorescencije u zakiseljenom odjeljenju.

Neurit je jedna od važnih funkcionalnih struktura u nervnim ćelijama, koja može prenositi nervne signale i komunicirati sa drugim ćelijama. U neuritima, LAMP1 je važan membranski protein koji učestvuje u procesu transporta unutarćelijskog membranskog sistema i učestvuje u autofagiji i formiranju vezikula. Osim toga, istraživanja pokazuju da je LAMP1 također usko povezan s imunitetom.

Neka istraživanja su otkrila da LAMP1 igra važnu ulogu u bolestima kao što su tumori, infekcije i upale. Ekspresija LAMP1 usko je povezana s invazijom tumora, metastazama i prognozom. Istovremeno, LAMP1 može učestvovati iu imunološkom odgovoru tijela. Istraživači su otkrili da LAMP1 može promovirati aktivaciju T stanica i prirodnih stanica ubica i povećati njihovu sposobnost ubijanja. Osim toga, LAMP1 također može promovirati uklanjanje patogena iz tijela i poboljšati imunološki odgovor.

Osim toga, LAMP1 je također povezan s pojavom nekih autoimunih bolesti. Na primjer, nivo ekspresije LAMP1 je značajno povećan kod autoimunih bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus. Osim toga, istraživači su također otkrili da neki pacijenti s autoimunim bolestima također imaju više razine anti-LAMP1 antitijela, što ukazuje da LAMP1 može biti povezan s pojavom autoimunih reakcija.

Ukratko, uloga LAMP1 u neuritima nije ograničena na funkciju nervnog sistema, već uključuje i imunološki odgovor tijela. Iako su istraživanja vezana za LAMP1 još uvijek u povojima, ona bi mogla postati nova meta za prevenciju i liječenje nekih bolesti u budućnosti. Dalja istraživanja o odnosu između LAMP1 i imuniteta pružit će nove ideje i mogućnosti za razvoj novih lijekova. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, meso također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Ukupni intenzitet fluorescencije LysoSensor Green ostao je nepromijenjen u neuronima tretiranim vehikulom, LNK-754 ili lonafarnibom (slika 6I, J). U skladu sa našim nalazima za LAMP1, lokalizacija LysoSensor vezikula se povećala u distalnim neuritima LNK-754 kultura tretiranih lonafarnibom (slika 6I, strelice).

Značajan postotak LAMP1-pozitivnih vezikula bio je lokaliziran na proksimalnim i distalnim neuritima u neuronima tretiranim FTI, što sugerira da inhibicija FTaze utječe na pokretljivost endolizozomalnih organela. Procijenili smo efekte FTI tretmana na dinamiku kasnih endozoma i lizosoma time-lapse snimanjem živih primarnih neuronskih kultura divljeg tipa obojenih LT (slika 7A).

Kimografska analiza aksonalnih LT vezikula je otkrila da je, pod svim uslovima tretmana, većina aksonalnih LT vezikula bila stacionarna ili je putovala u retrogradnom pravcu male brzine (slika 7B). Međutim, došlo je do snažnog pomaka u procentu stacionarnih, retrogradnih i anterogradnih aksonalnih LT vezikula u neuronima tretiranim LNK-754 i lonafarnibom. Procenat retrogradnih LT vezikula u neuronima tretiranim LNK-754 (36%) ili lonafarnibom (36%) bio je značajno veći nego u neuronima tretiranim nosačem (19%), dok je postotak stacionarnih LT vezikula u LNK{{7 }} (62%) ili lonafarnib (60%) tretirani neuroni bili su niži u odnosu na neurone tretirane nosačem (74%) (slika 7C).

Značajno povećanje broja LT vezikula po dužini aksona primijećeno je u neuronima tretiranim lonafarnibom i uočen je trend za LNK-754 tretman (slika 7D), kao i u distribuciji LAMP1 (sl. 6A-D ) i LysoSensor (slika 6I, J). Udaljenost koju pređu LT vezikule značajno je povećana u neuronima tretiranim LNK-754 i lonafarnibom (slika 7E, G), a prosječna brzina LT vezikula je bila značajno veća u LNK{{10}} (0.17μm/s) i lonafarnib (0.18μm/s) neuroni tretirani nego neuroni tretirani nosačem (0.11μm/s) (slika 7F, H; film S1, S2, S3 ). Zajedno s našim rezultatima 5XFAD miševa tretiranih FTI, ovi podaci podržavaju ulogu FTase u regulaciji i generiranja i aksonalne pokretljivosti kasnih endosoma i lizosoma.

Diskusija

Mnoge neurodegenerativne bolesti karakteriziraju oštećeni lizozomski sistemi i nakupljanje proteinskih agregata specifičnih za bolest. AD mozak posebno pokazuje ekstenzivnu disfunkciju lizosoma i može se razlikovati od drugih neurodegenerativnih bolesti po akumulaciji autofagnih i endolizosomalnih organela u uvećanim distrofičnim neuritima koji okružuju amiloidne plakove [54].

FTI su obećavajući terapeutski kandidat za prenamjenu u liječenje neurodegenerativnih bolesti koje dijele patologije disfunkcije lizosoma i akumulacije proteina. Povećanjem lizosomske funkcije, FTI bi mogli imati značajne terapeutske efekte na distrofične neurite u AD mozgu. Međutim, do sada, utjecaj FTI-a na A patologiju i aksonalnu distrofiju tek treba biti testiran in vivo.

Odredili smo efekat penetrantnih FTI-a LNK754 i lonafarniba na AD-relevantnu patologiju u modelu miša 5XFAD i predstavili nove podatke koji pokazuju da hronično liječenje 5XFAD miševa s LNK-754 smanjuje opterećenje amiloidnim plakom i oslabljuje formiranje distrofičnih neurita. Iako nije direktan fokus ove studije, liječenje LNK-754 i lonafarnibom također je smanjilo hiperfosforilaciju tau u mozgu 5XFAD miševa. Za razliku od naših nalaza za LNK-754, 5XFAD miševi tretirani lonafarnibom pokazali su samo neznatna poboljšanja u patologiji relevantnoj za AD, a dosljedno, markeri inhibicije FTaze su uglavnom bili nepromijenjeni u mozgu lonafarnib miševa.

LNK-754 i lonafarnib su bili efikasni in vitro; broj i brzina aksonalnih endolizosomskih organela koji prometuju u retrogradnom pravcu dramatično su povećani u živim kultivisanim primarnim neuronima. LNK-754 i lonafarnib su također povećali nivoe endolizozomalnog markera LAMP1 u primarnim neuronskim kulturama i mozgovima 5XFAD miševa. Tus, FTI tretman je stimulirao endolizozomalnu biogenezu i retrogradni promet aksona kasnih endosoma i lizosoma in vitro, što je moglo usporiti degeneraciju aksona i inhibirati formiranje distrofičnih neurita i taloženje plaka kod 5XFAD miševa. Primjetno, LNK-754 je smanjio akumulaciju BACE1 u distrofičnim neuritima i blokirao prijenosni put aksonske distrofije, A 42 generacije i taloženja plaka. Naši rezultati se slažu s prethodnim izvještajima koji ukazuju na FTase kao terapeutsku metu za liječenje proteinopatija i sugeriraju da FTI ciljaju na distrofične neurite tako što poboljšavaju funkciju lizosoma i promoviraju promet endolizozoma.

Uporedili smo LNK-754 FTI koji penetriraju u mozak i lonafarnib jer je poznato da oba aktiviraju lizozome i autofagiju na mišjim modelima proteinopatija i klinički su istraženi za liječenje raka [8, 9, 41, 55–57]. Lonafarnib je bio od posebnog interesa jer značajno smanjuje tau inkluzije [9], odobren je od strane FDA za liječenje progerije i ima poznat profil sigurnosti i neželjenih događaja kod ljudi [57]. Ipak, otkrili smo da je LNK{10}} bio znatno efikasniji od lonafarniba u poboljšanju AD patologije kod 5XFAD miša.

Dokazi da i LNK{{0}} i lonafarnib prelaze krvno-moždanu barijeru dolaze iz kliničkih ispitivanja raka kod ljudi [41, 57], ali poređenje LNK-754 i lonafarniba krvno-moždane permeabilnosti u 5XFAD miševi tek treba da budu izvedeni, tako da je moguće da lonafarnib nije prošao krvno-moždanu barijeru tako efikasno kao LNK-754. Neslaganje između LNK-754 i lonafarniba također može biti posljedica razlika u potenciji LNK-754 i lonafarniba, jer je IC50 za inhibiciju H-Ras 0,57 nM za LNK-754 [41] i 1,9 nM za lonafarnib [51]. Lako smo otkrili promjene u poznatim markerima inhibicije FTaze u mozgu LNK754-liječenih 5XFAD miševa, ali ne i kod lonafarnib miševa, podržavajući ideju da može biti potrebna veća doza lonafarniba za postizanje terapijskog efekta.

Visoke doze FTI su neophodne da bi se maksimalno suzbila farnezilacija Ras kao i drugih kanonskih proteina supstrata CAAX FTase. Režim liječenja niskim dozama (1 mg/kg/dan) je praćen u ovoj studiji jer dokazi pokazuju da male doze FTI mogu aktivirati nekanonske proteinske supstrate koji su uključeni u puteve klirensa proteina [8, 28]. Nadalje, liječenje niskim dozama kod pacijenata može izbjeći nuspojave koje se obično viđaju s visokim nivoima inhibicije Ras. LNK-754 tretman (0.9mg/kg/dan) smanjio je -syn u mozgu PD transgenih miševa i povećao lizozomalnu aktivnost iznad početnih nivoa kod miševa divljeg tipa [8]. Suprotno tome, intermitentno liječenje lonafarnibom oralnom gavažom u dozi koja je bila znatno veća (80 mg/kg/dan) bila je neophodna da bi se inhibirala tau agregacija [9].

Možda će biti potrebna veća doza lonafarniba kako bi se poboljšala i endolizosomalna funkcija i promet aksona budući da smo pronašli povišene razine LAMP1 u mozgu miševa tretiranih lonafarnibom, ali minimalne učinke na distrofije i opterećenje plakom. Testirali smo samo jednu dozu FTI-a i bit će potrebne daljnje studije kako bi se odredila doza i način primjene potrebnih za postizanje optimalnog smanjenja A i patologija distrofičnih neurita. In vitro efekti LNK-754 i lonafarniba bili su konzistentni, što sugerira da bi lonafarnib generirao slične fenotipove kod 5XFAD miševa ako bi se postigla uporediva inhibitorna aktivnost na FTase.

Moguće je da je izloženost lijeku u ćelijskim kulturama bila sličnija za ova dva spoja, u poređenju sa in vivo modelom.

Ako se in vivo dogodila uporediva inhibicija FTaze, druga mogućnost je da su LNK-754 i lonafarnib promijenili farnezilirani proteom u 5XFAD mozgu na različite načine. Ovo je uočeno u ćelijskim linijama leukemije, gdje su zabilježene jasne razlike u farnezilovanim proteinima nakon tretmana sa FTI BMS241,662 i L-778,123 [24]. Osim toga, ova studija je pokazala jedinstvene obrasce farnezilacije u različitim ćelijskim linijama, što ukazuje da bi specifičan farnezilirani proteom mogao postojati u svakom tipu ćelije, što bi moglo pogoršati male razlike u inhibiciji farnezilacije proteina između LNK-754 i lonafarniba. Stoga je moguće da su farnezilirani proteini koje specifično inhibira LNK754, ali ne i lonafarnib, odgovorni za posredovanje u smanjenju plaka i distrofije.

Alternativna mogućnost, iako malo vjerojatna [58], je da je inhibicija geranil-geranil transferaze (GGTaze) od strane LNK-754 ili lonafarniba mogla dovesti do diferencijalne inhibicije supstrata reguliranih GGTazom. Konačno, putevi prenilacije za supstrate uključene u smanjenje plaka mogli bi se aktivirati kod miševa tretiranih lonafarnibom, ali ne i kod miševa LNK-754. Vjerovatno je da je istovremena inhibicija više supstrata od strane LNK-754 dovela do smanjenja plaka kod 5XFAD miševa, a neki ili svi ovi supstrati nisu bili inhibirani kod lonafarnib miševa. Da bi se identificirali mehanizmi farnezilovanih supstrata u regulaciji rasta plaka i sjemena, budući eksperimenti bi trebali biti izvedeni kako bi se utvrdilo koji supstrati su najviše smanjeni u hipokampalnim i kortikalnim regijama mozga, i koreliraju sa smanjenim opterećenjem plaka i distrofijama u mozgu LNK-754 i 5XFAD miševi tretirani lonafarnibom.

Uočen je trend kroz našu hroničnu studiju gdje su nađene značajne razlike između nosača i LNK-754 u korteksu i između lonafarniba i LNK-754 u hipokampusu. Uočili smo značajno smanjenje plakova i distrofičnih kortikalnih regija mozga između miševa tretiranih nosačem i LNK-754, dok su značajne razlike između LNK-754 i lonafarniba pronađene u hipokampusu. Amiloidna patologija počinje u kortikalnim neuronima sloja 5 i najteža je u ovoj regiji mozga [36] pa sumnjamo da je to zbog malog broja plakova u hipokampusu i varijabilnosti u opterećenju plakom kod 5XFAD miševa. Očekujemo da će naši rezultati dostići statističku značajnost između LNK754 i nosača za sve ishode povećanjem dužine tretmana ili procjenom miševa u poodmakloj dobi kada bi se više plakova nalazilo u hipokampusu. Međutim, mogu se pojaviti različiti mehanizmi između hipokampusa i korteksa kod miševa tretiranih LNK-754-. Na primjer, razlike u fiziološkim nivoima FTaze u ćelijama koncentrisanim u hipokampusu u poređenju sa korteksom, ili diferencijalna ekspresija supstrata FTaze mogu postojati između hipokampusa i korteksa.

Da bismo istražili mehanizam LNK-754 za smanjenje amiloidne patologije kod 5XFAD miševa, fokusirali smo našu studiju posebno na distrofične neurite. Distrofični neuriti sadrže visoke nivoe LAMP1 i BACE1 i značajno doprinose ekstracelularnom taloženju plaka i aksonalnoj distrofiji, što rezultira sinaptičkim gubitkom, neurodegeneracijom i kognitivnim deficitom [14, 16, 18]. Procjenom više markera distrofičnih neurita, uključujući LAMP1, BACE1 i LT, otkrili smo da plakovi jednake veličine imaju manje distrofija kod LNK-754 miševa u poređenju sa miševima koji su tretirani nosačem ili lonafarnibom. Zapaženo je umjereno smanjenje omjera LAMP1:A 42 po plaku u poređenju sa većim smanjenjem drugih distrofičnih neurita kod miševa tretiranih LNK-754, vjerovatno zato što je dio LAMP1 povezanog s plakom prisutan u mikrogliji [59 ].

LT akumuliran u distrofijama oko plakova u živućim mišjim moždanim tkivima (slika 4A), pokazujući da su visoko zakiseljeni kasni endosomi i lizozomi prisutni u distrofičnim neuritima. Nadalje, pokazali smo da je LNK-754 tretman imao dramatičan učinak na smanjenje omjera LT:TR, u poređenju sa omjerom LAMP1:A 42. Na osnovu naših nalaza sa LT bojenjem, pretpostavljamo da je podskup LAMP-a 1-pozitivne vezikule koje su smanjene kod LNK-754 hronično tretiranih miševa su zakiseljeni kasni endosomi i lizozomi.

Što je najvažnije, LNK-754 je spriječio abnormalnu akumulaciju BACE1 kod distrofija. Inhibiranje aktivnosti BACE1 u distrofičnim neuritima u ranim fazama taloženja A potiskuje stvaranje novih plakova, a ne rast originalnog plaka [18], tako da bi se sličan mehanizam mogao pojaviti kod miševa tretiranih LNK-754. U modelu miša APP/PS1, plato distrofičnih neurita nakon što plakovi dosegnu radijus od 10 μm, što se može objasniti potpunim gubitkom aksona u ravnoteži sa stvaranjem distrofičnog neurita [18]. Pozitivne korelacije između LAMP1 i opterećenja plakom nakon hroničnog LNK-754 tretmana, i LT i veličine plaka nakon akutnog LNK-754 tretmana, mogu biti uzrokovane pomakom u ravnoteži gubitka i stvaranja distrofije, povećanjem u broju ili veličini živih aksona i neurona koji okružuju plakove, ili smanjenju obilja velikih plakova.

Ključni nalaz naše studije bio je da su LNK-754 i lonafarnib dramatično poboljšali retrogradni promet aksona endolizozomalnih odjeljaka. Prijavljeno je da FTI, uključujući lonafarnib, povećavaju acetilaciju MT i stabilnost u ćelijskim linijama raka [31, 32, 60]. Stoga je pojačana trgovina endolizosomskim kompartmentima u našoj studiji bila potencijalno posredovana supstratima odgovornim za MT-stabilizujući efekat FTI. Zanimljivo je da je sinergistički učinak između tradicionalnih sredstava za stabilizaciju MT i FTI-a dobro dokumentiran u okruženju raka [32, 33, 61], što podiže intrigantnu mogućnost da bi sličan tretman mogao spriječiti formiranje distrofičnih neurita u mozgu AD. Aditivni efekti povećanja degradacionog kapaciteta lizosoma i promet ovih odjeljaka vjerovatno su promovirali ciljanje BACE1 na zrele lizozome radi razgradnje.

Važno je napomenuti da je akutni tretman sa LNK-754 oslabio distrofične neurite kod starih 5XFAD miševa i poboljšao prostorno učenje i pamćenje kod hAPP/PS1 miševa. Ovo podržava dvostruku ulogu FTI u liječenju AD, inhibicijom A generacije i zaštitom od distrofičnih neurita i kognitivnog pada nakon uznapredovalog taloženja plaka. U skladu s tim, haplodeficiencija FTase posebno kod APP/PS1 miševa je spasila kognitivno oštećenje, dok je nedostatak FTase ili GGTaze smanjio taloženje A [62]. Nadalje, pokazalo se da nivo farnezilacije reguliše sinaptičku plastičnost i gustoću kralježnice u hipokampalnim rezovima kod divljih miševa [63], tako da farnezilirani proteini specifično mogu promijeniti sinaptičku plastičnost i stabilnost mikrotubula, a ovi supstrati mogu funkcionirati neovisno o drugim preniliranim supstratima koji utiču na taloženje plaka.

Iako pretpostavljamo da farnezilirani supstrati koji reguliraju stabilnost mikrotubula i funkciju endoliosoma poboljšavaju distrofične neurite i spasilačko ponašanje kod APP/PS1 miša, mogući su i drugi mehanizmi. Na primjer, Rhes je mala GTPaza koja prolazi kroz farnezilaciju i poznato je da izaziva autofagiju [64]. Rhes posredovano poboljšanje ponašanja kod tau transgenih miševa snižavanjem nivoa fosfo-tau [9], a na sličan način Rhes bi mogao biti odgovoran za poboljšanje pamćenja kod LNK754 tretiranog hAPP/PS1 miša smanjenjem tau fosforilacije (npr. p-tau ser404), kako je uočeno kod LNK-754 tretiranih 5XFAD miševa, nezavisno od poboljšanja distrofičnog neurita.

Farneslyation je kritičan za pravilno funkcioniranje višestrukih fiziološki relevantnih proteina koji bi mogli biti odgovorni za posredovanje korisnih efekata uočenih u našoj studiji. Preko 32 farnezilovana supstrata su nedavno identifikovana putem metaboličkog obeležavanja u ljudskoj endotelnoj ćelijskoj liniji [65], au drugoj nedavnoj studiji, 11 farnezilovanih proteina je obogaćeno kod miševa koji su nokautirali FTase za neurone prednjeg mozga [63]. Glavna porodica proteina pogođenih farnezilacijom u neuronima prednjeg mozga su Ras GTPaze [63], koje posreduju u mnogim ćelijskim funkcijama uključujući endosomalnu trgovinu. Ras proteini su uključeni u patogenezu AD; u postmortem moždanim tkivima pacijenata sa AD i blagim kognitivnim oštećenjem, povećana aktivacija Ras signalizacije korelira sa amiloidnom patologijom i povišenim nivoima njegovog nizvodnog signalnog molekula ERK [30].

Nadalje, Rhes iz porodice Ras identificiran je kao meta lonafarniba za aktiviranje lizozoma i smanjenje mutantnih tau agregata [9]. Transkriptomija nokauta neuronske FTaze kod APP/PS1 miševa identificirala je mTORC1 signalizaciju i promociju neamiloidogenog procesiranja kao glavni faktor koji doprinosi povoljnim efektima na kogniciju i amiloidnu patologiju, vjerovatno posredovanu smanjenjem Ras ili Rheb signalizacije [30]. Promjene u Rhes ili Rheb aktivnosti mogu smanjiti opterećenje A kod 5XFAD miševa, iako je malo vjerovatno da je Ras bio potpuno inaktiviran u koncentracijama LNK-754 i lonafarniba korištenih u ovoj studiji. Umjesto toga, nekoliko nekanonskih ne-Ras FTase supstrata moglo bi posredovati u uočenim efektima. Na primjer, SNARE protein ykt6 pojačava promet lizosomalnih hidrolaze i može promovirati funkciju lizosoma [8]. Direktan efekat FTase takođe može biti odgovoran, jer FTase može direktno da veže mikrotubule i utiče na aktivnost histon deacetilaze HDAC6, čime se sprečava deacetilacija tubulina [33].

Zaključci

Čini se da je pojačana regulacija signalizacije FTase i farnezilacije proteina rani početni događaj u patogenezi AD [30]. U ovoj studiji koristimo farmakološki pristup za inhibiciju FTase in vivo u 5XFAD modelu miša. U mišjim modelima sinukleinopatija i tauopatija, toksični proteinski agregati su očišćeni direktno pojačanom lizozomskom degradacijom izazvanom FTI tretmanom [8, 9]. Nasuprot tome, pretpostavljamo da je A generacija bila inhibirana putem indirektnog mehanizma gdje je pojačavanje trgovine aksonima inhibiralo formiranje distrofičnih neurita i elevaciju BACE1. Nakon pojave patologije plaka, kratkotrajni tretman LNK-754 smanjio je distrofične neurite kod 5XFAD miševa i poboljšao pamćenje i ponašanje u prostornom učenju kod hAPP/PS1 miševa.

Naši rezultati pružaju studiju dokaza o konceptu upotrebe FTI-a za sprječavanje akumulacije A i dodavanje značajnog dijela rada koji je pokazao da genetska obaranja FTase poboljšava amiloidnu patologiju i spašava kognitivne funkcije u AD mišjim modelima [30, 62, 66 ]. Specifični supstrati FTase i nizvodni putevi odgovorni za fenotipove uočene u našoj studiji trebalo bi dalje da se razjasne u budućim studijama. Smanjenje nakupljanja BACE1 u distrofičnim neuritima uz FTI tretman može usporiti taloženje A 42 dok nudi terapijsku strategiju koja izbjegava neželjene efekte izvan cilja koji se tipično viđaju kada se koriste inhibitori BACE1 [67, 68]. Nadalje, smanjenje opterećenja amiloidnim plakom u mozgu vjerovatno će predvidjeti kliničku korist pacijenata s AD [67], i kao takvi, FTI bi mogli imati važne terapeutske implikacije za AD.

Priznanja

Zahvaljujemo D. Kirchenbuechleru, P. Dluhyju i C. Arvanitisu iz Centra za naprednu mikroskopiju na Univerzitetu Northwestern na stručnim savjetima o kvantificiranju imunofluorescentnih slika i korisnim diskusijama, te financijskoj podršci NIH R01 AG030142. Na kraju, zahvaljujemo S. Kemalu i J. Popoviću iz laboratorije Vassar na njihovoj stručnosti i pomoći u eksperimentima sa živim slikama i perfuzijama miša.

Autor pojedinosti

Odsjek za neurologiju Ken i Ruth Davee, Medicinski fakultet Univerziteta Northwestern Feinberg, Chicago, IL 60611, SAD. 2 BioEnergetics, Boston, MA 02115, SAD. 3 Bial Biotech, Cambridge, MA 02139, SAD. 4 Odsjek za neurologiju, Harvard Medical School, Cambridge, MA 02139, SAD. 5 Mesulam centar za kognitivnu neurologiju i Alchajmerovu bolest, Medicinski fakultet Univerziteta Northwestern Feinberg, Chicago, IL 60611, SAD.

Reference

1. Hardy J, Allsop D. Depozicija amiloida kao centralni događaj u etiologiji Alchajmerove bolesti. Trendovi Pharmacol Sci. 1991;12(10):383–8.

2. Hardy J, Selkoe DJ. Amiloidna hipoteza Alchajmerove bolesti: napredak i problemi na putu ka terapiji. Nauka. 2002;297(5580):353–6.

3. Selkoe DJ. Molekularna patologija Alchajmerove bolesti. Neuron. 1991;6(4):487–98.

4. Liu PP, Xie Y, Meng XY, Kang JS. Istorija i napredak hipoteza i kliničkih ispitivanja za Alchajmerovu bolest. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:29.

5. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. Antitijelo adukanumab smanjuje A plakove kod Alchajmerove bolesti. Priroda. 2016;537(7618):50–6.

6. Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, ​​Song P, Kirchner R, et al. A -ubrzana neurodegeneracija uzrokovana Alchajmerovom bolešću. Sci Transl Med. 2020;12(563):eaaz2541.

7. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Plan razvoja lijekova za Alchajmerovu bolest: 2020. Alchajmerov dement (NY). 2020;6(1):e12050.

8. Cuddy LK, Wani WY, Morella ML, Pitcairn C, Tsutsumi K, Fredriksen K, et al. Stresom izazvan ćelijski klirens je posredovan SNARE proteinom ykt6 i poremećen -Synucleinom. Neuron. 2019;104(5):869–84.e11.

9. Hernandez I, Luna G, Rauch JN, Reis SA, Giroux M, Karch CM, et al. Inhibitor farneziltransferaze aktivira lizosome i smanjuje tau patologiju kod miševa s tauopatijom. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaat3005.

10. Mazzulli JR, Zunke F, Tsunemi T, Toker NJ, Jeon S, Burbulla LF, et al. Aktivacija -glukocerebrozidaze smanjuje patološki -sinuklein i obnavlja lizozomalnu funkciju u neuronima srednjeg mozga bolesnika s Parkinsonovom bolešću. J Neurosci. 2016;36(29):7693–706.

11. Nixon RA. Uloga autofagije u neurodegenerativnim bolestima. Nat Med. 2013;19(8):983–97. 12. Bonam SR, Wang F, Muller S. Lizozomi kao terapijski cilj. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com