Ekstrakoštana kalcifikacija kod bolesti bubrega

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

SAŽETAK

Posljedica kronične i završne bolesti bubrega je veći rizik od taloženja kalcija na mjestima koja nisu kosti. Autori ovog pregleda navode današnje razumijevanje patogeneze, prezentacije, dijagnoze i liječenja ove grupe poremećaja.

KLJUČNE TOČKE

Ekstrakoštana kalcifikacija je širok pojam koji obuhvata vaskularnu kalcifikacija, kalcifikacija mekog tkiva i kalcifilaksu, a sve se to viđa kod pacijenata u završnoj fazi.bolest bubrega.

Patogeneza ekstrakoštane kalcifikacije je aktivan proces koji uključuje složenu interakciju abnormalnih nivoa elektrolita, diferencijacije ćelija i disregulacije mnogih biohemijskih puteva.

Vaskularna kalcifikacija se uglavnom dijagnostikuje slučajno, dok se kalcifikacija mekih tkiva i kalcifilaksa dijagnosticiraju na osnovu radiografske i kliničke slike, ponekad zahtijevajući biopsiju.

Liječenje se zasniva na dokazima niske kvalitete i uključuje održavanje neutralne ravnoteže kalcija, korekciju hiperfosfatemije i kontrolu komorbiditeta. Hirurške i druge nemedicinske terapije mogu donekle pomoći u liječenju kalcifilakse i manifestacija mekih tkiva.

NHRONIČNA BOLEST BUBREGA, DEFINISANA kao procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) manja od 60 mL/min/1,73 m² ili strukturno oštećenje bubrega pretrpljeno tokom 3 mjeseca, raste u prevalenci širom svijeta. Procjenjuje se da pogađa između 2 posto i 17 posto svih odraslih, a Sjedinjene Države su na visokom kraju ovog raspona prevalencije.

Kako kronična bolest bubrega napreduje, to dovodi do veće stope mineralne bolesti kostiju, sistemskog poremećaja koji uključuje sljedeće:

● Abnormalnosti u serumu kalcijuma, fosfata, paratiroidnog hormona (PTH) i nivoa vitamina D

● Poremećaji metabolizma kostiju (renalna osteodistrofija)

● Taloženje kalcijuma u vaskularnim i mekim tkivima.

Pacijenti sa završnom stadijumom bubrežne bolesti izloženi su visokom riziku od komplikacija zbog poremećaja metabolizma kostiju, koji su snažno povezani s povećanom stopomkardiovaskularnii smrtnost od svih uzroka.

■ IMENA I PREZENTACIJE

Kalcifikacija stranog tkiva može zahvatiti i vaskularna tkiva (arterije i srčani zalisci) i meka tkiva. Korišteni su različiti termini za njegovo opisivanje, na osnovu lokacije i tipa tkiva (Tablica 1), ali je precizno podklasirati i proučavati njegovu prevalenciju jer je njegova prezentacija heterogena.

REGULACIJA KALCIJUMA I FOSFATA Nivoi kalcijuma i fosfata u serumu se drže pod strogom kontrolom regulatornih hormona koje oslobađaju različiti organi, sa složenim mehanizmima povratne sprege (Slika 1).

Zanimljivo je da i kalcij i fosfat reguliše isti hormon, tj. PTH.75 Kada je nivo kalcija u serumu nizak, a nivo fosfata u serumu visok, paratireoidne žlijezde oslobađaju više PTH, koji djeluje u nekoliko organa kako bi podigao kalcij i, na u celini, za snižavanje nivoa fosfata.

U bubrezima, PTH direktno povećava reapsorpciju kalcija u distalnom tubulu i Henleovoj petlji i povećava izlučivanje fosfata inhibirajući njegovu reapsorpciju u proksimalnom tubulu. Takođe u bubrezima, PTH povećava proizvodnju 1 alfa-hidroksi-laze. što dovodi do povećane konverzije aktivnog vitamina D (1,25-dihidroksiholekalciferola) iz njegovog prekursora, 25-hidroksiholekalciferola. Uz to, u crijevima, aktivni vitamin D povećava apsorpciju kalcija i u manjoj mjeri fosfata, au kostima ima direktno djelovanje i na osteoblaste i na osteocite, podstičući sazrijevanje, ekspresiju skeletnih hormona kao što je faktor rasta fibroblasta 23 (FGF-23), i odgovarajuću mineralizaciju.

FGF-23 je važan skeletni hormon koji snižava nivoe fosfata promovišući njegovo trošenje (tj. potiskujući njegovu reapsorpciju) u bubrezima, potiskujući njegovu apsorpciju u crijevima i, u petlji negativne povratne informacije, snižavajući i PTH i 1, 25-proizvodnja dihidroksihol-kalciferola.3Klotho, protein koji ima višestruke efekte u mnogim tkivima, olakšava vezivanje FGF-23 na FGF receptor 1 u bubrezima, što dovodi do manjeg broja fosfatnih receptora u proksimalnim zavijenim tubulima, više fosfata se izlučuje urinom i niži nivoi fosfata u serumu. Neto efekat ovih interakcija je homeostatska ravnoteža nivoa kalcijuma i fosfata u serumu.

POREMEĆAJI OSI KALCIJUM-FOSFATA

Uhronična bolest bubrega, nefroni se progresivno gube. Među štetnim efektima je i viši nivo fosfata, koji zauzvrat povećava proizvodnju FGF-23 od strane osteocita i osteoblasta i dovodi do mineralne bolesti kostiju (Slika 1). Mineralna bolest kostiju može početi rano u toku hronične bolesti bubrega, kada eGFR može biti i do 69 mL/min/l1,73 m. U međuvremenu, proizvodnja klotoa je smanjena, tako da se manje FGF.23 vezuje za svoj receptor u bubregu, manje se proizvodi 1 alfa-hidroksilaza i aktivni vitamin Dare, a više fosfata se reapsorbuje u proksimalnom izvijenom tubulu.

Kako hronična bubrežna bolest napreduje do krajnjeg stadijuma, nivoi FGF-23 postaju sve viši, a povišenje je praćeno drugim poremećajima osovine kalcijum-fosfata kao što je prekomjerno oslobađanje PTH, smanjeno 1,25-dishy-hydroxy holekalciferol i povećan sklerostin (inhibitor formiranja kostiju). Zajedno, ovi poremećaji dovode do kliničkih manifestacija opisanih u nastavku.

Vaskularna kalcifikacija

Vaskularna kalcifikacija je aktivan proces koji uključuje dediferencijaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Počinje amorfnim razvojem nanokristala kalcijum fosfata u sprezi s drugim proteinima koji reguliraju kalcij u zidu arterije.2 Taloženje ovih nanokristala može početi u intimi arterije u blizini mjesta nakupljanja kolesterola, bilo napredujući u mediju ili počevši od samih medija, od kojih je potonji najspecifičniji za bolest bubrega.

U završnoj fazi bubrežne bolesti, progresija vaskularne kalcifikacije javlja se ranije nego kod normalnog starenja i vjerovatno je vođena hiperfosfatemijom, pozitivnom ravnotežom kalcijaupalai disregulacija između regulatornih faktora pro-kalcifikacije i anti-kalcifikacije. Detaljna rasprava o patogenezi vaskularne kalcifikacije je izvan okvira ovog rada i može se naći na drugim mjestima.

Kalcifikacija mekog tkiva

Kalcifikacija mekog tkiva je prilično česta kod kronične i završne bolesti bubrega, ali samo mali broj pacijenata razvije tumorsku kalcinozu, koju karakterizira masivno taloženje kalcijum fosfata na periartikularnim lokacijama predisponiranim za mikrotraumu.

Tumorska kalcinoza je dobro opisana u porodicama, s autosomno-recesivnim nasljeđem koje proizlazi iz brojnih gena, uključujući mutaciju gubitka funkcije FGF23 i missense mutaciju alfa-Klotha, što doprinosi hiperfosfatemiji. Hiperfosfa-temija je vjerovatno neophodan doprinos ovim porodičnim oblicima tumorske kalcinoze, ali takođe može objasniti njihovo prisustvo u hroničnoj i završnoj fazi bolesti bubrega, koja proizlazi iz lokalne proizvodnje tkiva ili egzogenog zadržavanja fosfata.

PREZENTACIJA I DIJAGNOSTIKA Kalcifilaksa je intenzivno bolna, za razliku od drugih oblika (Slika 2).27 Najčešće se viđa u tkivima gustim masnim tkivom, ali se može razviti centralno i u apendikularnim područjima, uključujući genitalne regije. Lezije na koži mogu varirati od induracije do ulceracije s formiranjem eshara. Njegova dijagnoza je pretežno klinička. Biopsija kože do dubine potkožnog tkiva može pomoći u dijagnozi, ali predstavlja značajne proceduralne rizike koji uključuju intenziviranje boli, slabo zacjeljivanje i sekundarnu infekciju.

Kalcifikacije mekog tkiva, nasuprot tome, obično su bezbolne, osim ako se radikularni simptomi ne razviju zbog efekta mase. Umjesto toga, obično dolazi do smanjenja opsega pokreta zahvaćenih zglobova, od kojih su 30 (u opadajućem redoslijedu frekvencije) najčešće zahvaćeni kuk, lakat, rame, stopalo i zglob (Slika 3),3 Meko tkivo kalcifikacije imaju tendenciju da se formalno dijagnostikuju na osnovu lokacije taloženja kalcijuma, pored morfoloških opisa koji se isključujurakmimickers.

Vaskularna kalcifikacija. Tradicionalni faktori rizika koji predviđaju aterosklerotsku kalcifikaciju ne objašnjavaju u potpunosti visoku prevalenciju vaskularne kalcifikacije kod pacijenata sa hroničnom i završnom stadijumom bolesti bubrega. Pokazalo se da dodatni potencijalno promjenjivi faktori rizika povezani s bubrežnom bolešću ili njenim liječenjem ubrzavaju kalcifikacija (Tabela 2)

MEDICINSKA TERAPIJA

Većina istraživanja se fokusirala na terapije usmjerene na vaskularnu kalcifikacija, s obzirom na njene kliničke implikacije za kardiovaskularne disfunkcije. olakšanje u završnoj fazi bolesti bubrega. Ograničenje fosfata u ishrani, veziva fosfata.

S obzirom na centralnu ulogu povišenog fosfata i FGF-23 u patogenezi vankoštane kalcifikacije, kontrola nivoa fosfata u serumu, prvo putem ograničenja fosfata u ishrani, a zatim pomoću intestinalnih veziva fosfata, logičan je i jeftin izbor upravljanja u prevenciji vaskularnih bolesti. kalcifikacija.

Najčešće korišćena crevna veziva fosfata su na bazi kalcijuma (npr. kalcijum karbonat, kalcijum acetat) i intenzivno se koriste kod pacijenata sa hroničnom i završnom stadijumom bolesti bubrega za mnoge indikacije.

Međutim, ranije studije su pokazale vezu između većeg unosa kalcija i veće stope vaskularne kalcifikacije, a naknadne studije su skrenule pažnju na ovu povezanost, što je dovelo do preporuka za korištenje intestinalnih fosfatnih veziva koji nisu bazirani na kalciju za vraćanje normalnih nivoa fosfata uz ograničavanje unosa kalcija na održavati normalan serumski kalcij.

Brojna randomizirana ispitivanja u posljednjih 20 godina pokušala su riješiti raspravu o vezivnim fosfatnim vezivama na bazi kalcija i ne-kalcijuma i kardiovaskularnim bolestima, a mnoga od njih koriste vaskularnu kalcizaciju kao surogat krajnju tačku.

Ispitivanje IMPROVE-CKD36 (Uticaj redukcije fosfata na vaskularne krajnje tačke kod hronične bubrežne bolesti) testiralo je upotrebu lantana kod pacijenata sa uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega (eGFR).< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Studija Treat-to-Goal7 kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti na hemodijalizi otkrila je manje kalcifikacije koronarnih arterija i aorte i nižu incidencu hiperkalcemije kod onih koji su randomizirani na sevelamer u poređenju sa kalcijum acetatom. Ovi rezultati mogu korelirati s poboljšanim stopama preživljavanja od svih uzroka kod pacijenata koji su tek počeli na hemodijalizi, uprkos nižim stopama normofosfatemije kada se koristi sevelamer.5,3s Naknadne studije koje su upoređivale lantan karbonat i kalcijum karbonat kod pacijenata koji su tek počeli na hemodijalizi nisu otkrili statistički značajan razlike u rezultatima kalcifikacije u vrijednostima srca.

LANDMARK ispitivanje" (Studija ishoda lantan karbonata u poređenju sa kalcijum karbonatom o kardiovaskularnom mortalitetu i morbiditetu kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi), objavljeno 2021. godine, posmatralo je pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti u Japanu koji su imali faktore rizika za vaskularne kalcifikacije koji su randomizirani da primaju lantan ili kalcijum karbonat. Nije našlo nikakve statistički značajne razlike

u stopama smrtnosti od svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja između dvije grupe, iako su stope događaja bile niske. Nadalje, u poređenju sa Sjedinjenim Državama, Japan ima manji unos kalcija u ishrani, veću upotrebu arteriovenskih fistula za pristup dijalizi i različite prakse kardiovaskularnog skrininga, što bi moglo ograničiti široku primjenjivost rezultata. Ukratko, podaci se sukobljavaju u pogledu toga da li su intestinalna fosfatna veziva koja nisu bazirana na kalcijusu superiornija od veziva na bazi kalcija u prevenciji vaskularne kalcifikacije i kardiovaskularnih događaja.

Koštani antiresorptivni agensi

Pirofosfati (bisfosfonati), najčešće korištena klasa lijekova za sprječavanje resorpcije kostiju, inhibiraju aktivnost osteoklasta, a neki od ovih lijekova indukuju i apoptozu. Bisfosfonati se ili zadržavaju u kosti ili se uklanjaju putem bubrega.

Postoje čvrsti podaci za upotrebu ove klase lijekova kod poremećaja kostiju kod pacijenata u ranim fazama kronične bubrežne bolesti (eGFR > 35 mL]min/1,73 m), ali podaci su značajno ograničeni za one sa 4 ili 5 stadijumom hronične bubrežne bolesti ili krajem -stadijum bubrežne bolesti, i postoje teoretski problemi u pogledu bezbednosti. Bisfosfonati se rjeđe propisuju u ovim potonjim populacijama, vjerovatno zbog zabrinutosti zbog toksičnosti, jer se ovi lijekovi izlučuju putem bubrega. Postoje izvještaji o pogoršanju bubrežne bolesti ili ozljede bubrega za većinu lijekova iz klase bisfosfonata, ali veća opservacijska ispitivanja su pokazala da su oralni bisfosfonati razumno sigurni u uznapredovaloj hroničnoj bubrežnoj bolesti, iako su korisnici bisfosfonata imali 14 posto veći rizik od napredovanja kronične bolesti bubrega. .

Zoledronsku kiselinu, moćnu intravensku formulaciju, treba izbjegavati ako je eGFR manji od 30 mL/min/1,73 m², s obzirom na jaču povezanost s direktnom ozljedom tubula,akutna povreda bubrega, i pogoršani eGFR.s Pamidronat je općenito poželjna intravenska formulacija za pacijente s uznapredovalom kroničnom bolešću bubrega, obično se daje u nižoj dozi ili se infundira duže vrijeme. Rijetko može doći do kolapsa fokalne segmentne glomeruloskleroze.

Pokazalo se da bisfosfonati smanjuju i ukupnu vaskularnu kalcifikaciju i smrtnost od svih uzroka u određenim grupama (npr. pacijenti sa osteoporozom ili rakom), ali ne i stopu kardiovaskularnih događaja.* Etidronat, bisfosfonat prve generacije, sada je ukinut zbog visokih stopa osteomalacije, korištena je za liječenje kalcifikacija mekih tkiva,f-9 Eti donira i smanjenu vaskularnu kalcifikacija na štakorskim modelima kronične bubrežne bolesti, dok su studije na ljudima pokazale smanjenu kalcifikacija koronarnih arterija kod pacijenata s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću i završnom fazom bolest bubrega.4-5i Noviji bisfosfonati imaju ograničene podatke o njihovim efektima na vaskularni kalcifikacioni kation u završnoj fazi bolesti bubrega, pri čemu jedna studija alendronata nije pokazala poboljšanje u rezultatu kalcifikacije koronarne arterije.

Denosumab, inhibitor RANK liganda (RANK je skraćenica za aktivator receptora nuklearnog faktora kapa B) koji sprečava sazrevanje osteoklasta, nije proučavan u kalcifikaciji mekog tkiva. Male pilot studije proučavale su efekte denosumaba na vaskularnu kalcifikacija kod ljudi i sugerirale su da može usporiti kalcifikacija koronarnih arterija, ali to je dovedeno u pitanje u drugim studijama. Potrebno je više studija kako bi se utvrdio klinički značaj ovih nalaza. Nije nam poznata nijedna studija koja je proučavala denosumab u kalcifikacije mekog tkiva ili kalcifilakse.

Teriparatid je sintetička formulacija PTH. Jedini dokaz za njegovu upotrebu u liječenju tumorske kalcinoze dolazi iz izvještaja o slučajevima, a nijedna veća studija nije proučavala njegovu upotrebu u završnoj fazi bolesti bubrega kako bi se spriječila vaskularna kalcifikacija.

Kalcimimetici

Kalcimimetici su lijekovi koji se alosterično vezuju za receptor koji osjeća kalcijum na paratiroidnim stanicama kako bi suzbili oslobađanje PTH za dati nivo kalcija u serumu.

Cinacalcet, najčešći lijek u ovoj klasi, opsežno je proučavan u sekundarnom hiperparatireoidizmu u 2 ispitivanja, EVOLVEs (Evaluacija Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) i ADVANCE (Randomizirana studija za procjenu učinaka Lo Cinacal). -Doza vitamina D kod vaskularne kalcifikacije kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću koji su na hemodijalizi). Nije pokazao poboljšanje kalcifikacije aorte ili smanjenje kardiovaskularnih ishoda ili smrtnost od svih uzroka uprkos poboljšanju nivoa PTH u serumu. Nasuprot tome, novija meta-analiza upotrebe cinakalceta u završnoj fazi bolesti bubrega je pronašla korist u smislu niže stope mortaliteta od svih uzroka i kardiovaskularnog mortaliteta. Ostali kalcimimetici su proučavani samo na životinjskim modelima, pa je njihov klinički učinak na ljude neutvrđen.

Natrijum tiosulfat

Natrijum tiosulfat je stariji lek saantioksidanssvojstva koja su godinama korištena off-label kod poremećaja kalcija uključuju. vaskularna kalcifikacija i kalcifilaksa. Nedavno je sistematski pregledan u liječenju kalcifilakse, sa oprečnim rezultatima.

Nedavno je randomizirano kliničko ispitivanje pokazalo smanjenje kalcifikacije ilijačne arterije i ukočenosti arterija s natrijum tiosulfatom u poređenju s placebom kod kalcifilakse. Prospektivna i randomizirana ispitivanja koja su u toku će, nadamo se, dati jasnoću o prednostima natrijum tiosulfata u vaskularnoj kalcifikacije i kalcifilakse. U maloj seriji slučajeva, lijek je pokazao poboljšanje u opterećenju simptomima kod kalcifikacije mekog tkiva ramena i kuka, uz djelomičnu regresiju veličine.

vitamin K

Vitamin K je esencijalni kofaktor za karboksilaciju brojnih proteina, uključujući neke koji inhibiraju vaskularnu kalcifikacija, kao što je matriksni Gla protein.82 Dokazi da nedostatak vitamina K može biti uključen u vaskularnu kalcifikacija uključuje visoku prevalenciju nedostatka vitamina K u ovoj populaciji i poboljšanje surogat markera karboksilacije uz suplementaciju.

Varfarin, antagonist vitamina K, ubrzava medijalnu arterijsku kalcizaciju, posebno u završnoj fazi bolesti bubrega.65 Nadalje, varfarin je identificiran kao faktor rizika za kalcifilaksu, a nizak nivo karboksilacije matriksnog Gla proteina je povezan sa kalcifilaksa u završnoj fazi bolesti bubrega. Sumnja na mehanizam kojim varfarin može doprinijeti kalcifilaksiji je inhibiranje vitamin K zavisne karboksilacije matriksnog Gla proteina, proteina ekstracelularnog matriksa koji se vezuje za minerale i koji sprječava taloženje kalcija u arterijama.

Provodi se nekoliko studija faze 3 kako bi se utvrdile prednosti suplementacije vitamina K u vaskularnoj kalcizaciji i kalcfilaksiji, iako nedavno ispitivanje na pacijentima s kroničnom bubrežnom bolešću 4. faze nije pokazalo poboljšanje vaskularne ukočenosti uz dodatak vitamina K. Ne postoje trenutne studije koje se bave tumorskom kalcinozom i suplementacijom vitamina K.

Nove terapije, nemedicinski tretman SNF472, mioinozitol heksafosfat koji inhibira rast hidroksiapatita, pokazao je obećanje u ranim kliničkim ispitivanjima u smanjenju volumena kalcijuma u koronarnoj arteriji, dok su tkivno nespecifični inhibitori alkalne fosfataze u ranijim fazama razvoja.

Dodatak magnezija i vitamina D u kroničnoj i završnoj fazi bolesti bubrega imao je različite stepene uspjeha u prevenciji vaskularne kalcifikacije, iako je potrebno više studija da bi se potvrdila njegova klinička korisnost.70,7i Sa posebnim značajem za kalcifikacija mekog tkiva, hirurški debridman , i hiperbarične terapije kisikom obećavaju značajno kao pomoćne terapije gore spomenutim medicinskim terapijama.