Kako bi se izbjegla akutna ozljeda bubrega: izlaganje Thomsen-Friedenreich antigena na bubrežnim tubulima pacijenta sa infekcijom Capnocytophaga

Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa i Muneharu Yamada

sažetak:Infekcije bubregas bakterijama koje proizvode neuraminidazu može dovesti doakutna povreda bubrega(AKI). Ovdje izvještavamo o 74--godišnjoj ženi koja je razvila AKI u tokuCapnocytophagainfekcija, bakterija koja proizvodi neuraminidazu. Biopsija bubrega pokazala je tubulointersticijsku ozljedu praćenu specifičnim vezivanjem fluorescentno konjugiranog lektina kikirikija za tubularne epitelne stanice, što ukazuje na izlaganje Thomsen-Friedenreich antigena (T-antigen) na tubulima. Iako se AKI često opaža kod pacijenata zaraženih sCapnocytophaga, malo se zna o njegovoj etiologiji i pridruženoj patologiji. Ovaj slučaj sugerira da je tubulointersticijska ozljeda uzrokovana proizvodnjom neuraminidaze i rezultirajućom izloženošću T-antigenu mehanizamCapnocytophagaAKI izazvan infekcijom.

Ključne riječi:Akutna povreda bubrega, Capnocytophaga, Thomsen-Friedenreich antigen, trombotička mikroangiopatija,funkciju bubrega

Za više informacija kontaktirajte:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche acteosides liječe bolest bubrega Capnocytophaga infekciju, kliknite ovdje da dobijete uzorak

Uvod

Capnocytophagasp. je gram-negativna štapićasta bakterija koja se nalazi u normalnoj oralnoj flori pasa i mačaka i često je izolirana od pacijenata koji razviju infekcije nakon što ih takve životinje ugrizu ili izgrebu (1). Infekcije uzrokovane ovom bakterijom često se predstavljaju kao životno opasna sepsa s hipotenzijom (septički šok) i/ili septičkom diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (DIC), a stopa smrtnosti takvih pacijenata je navodno visoka (2).

Akutna povreda bubrega(AKI) se takođe često viđa u tokuCapnocytophagainfekcije i ponekad zahtijeva zamjensku terapiju bubrega. Hipotenzija i DIC se smatraju istaknutim uzrocimaCapnocytophagaAKI izazvan infekcijom (2), ali je u nekim izvještajima opisana pojava trombotičke mikroangiopatije (TMA) ili akutne tubularne nekroze (3, 4). Međutim, malo se zna o mehanizmima ili patologiji koja je povezana s njimaCapnocytophagaAKI izazvan infekcijom.

Postoje različiti uzroci TMA, uključujući bakterijske infekcije. Escherichia coli koja proizvodi Shiga toksin je najpoznatiji uzročnik TMA uz dijareju. Inficirani pacijenti često razvijaju AKI, a kod njih se dijagnosticira hemolitičko-uremijski sindrom. Nasuprot tome, infekcije bakterijama koje proizvode neuraminidazu mogu uzrokovati TMA (i druge oblike oštećenja bubrega) bez dijareje, u čemu se smatra da izlaganje Thomsen-Friedenreich antigenu (T-antigen) igra važnu ulogu (5).

Ovdje prijavljujemo pacijenta sa AKI uzrokovanom ainfekcija bubregasaCapnocytophaga, koja je bakterija koja proizvodi neuraminidazu. Ovaj pacijent je imao septički šok i DIC; međutim, biopsija bubrega pokazala je tubulointersticijalnu povredu sa specifičnim vezivanjem lektina kikirikija konjugovanog sa fluorescein izotiocijanatom (FITC) za tubularni epitel, što sugeriše da je izlaganje T-antigenu bilo uključeno u tok AKI.

Izvještaj o slučaju

Jedna {{0}}godišnja žena koja je bila na liječenju od dijabetes melitusa imala je temperaturu, mučninu i dijareju, te je prebačena u našu bolnicu. Njena početna bubrežna funkcija je bila normalna, tj. nije zabilježena proteinurija, a nivo kreatinina u serumu bio je 0,54 mg/dL. Prilikom prijema krvni pritisak joj je bio 76/40 mmHg, a tjelesna temperatura 34,5 stepeni. Pas ju je ugrizao za prst tri dana prije prijema.

Njeni rezultati laboratorijskih testova su sažeti u tabeli. Analiza krvi pokazala je hemolitičku reakciju. Postojala je izražena trombocitopenija (broj trombocita: 1,3×104 /μL) praćena abnormalnostima sistema koagulacije krvi, što ukazuje na DIC. Takođe je imala teški AKI (serumski kreatinin: 3,34 mg/dL; azot ureje u krvi: 45,5 mg/dL) i povredu jetre. Uočeno je značajno povećanje C-reaktivnog proteina i prokalcitonina, dok su nivoi imunoglobulina (Igs) i komplementa bili normalni. Njen titar antinuklearnih antitijela je samo neznatno povećan. Analiza urina nije mogla da se uradi jer je bila anurična. Kultura stolice otkrila je samo normalnu floru.

Klinički tok pacijentkinje prikazan je na slici 1. Dijagnostikovan je septički šok i DIC i odmah je započela antibiotsku terapiju meropenemom i klindamicinom, kao i davanje vazopresora, trombomodulina alfa i transfuziju trombocita. Međutim, razvila je purpuru fulminans na licu i prstima i pokazala dalju progresiju AKI. Bubrežna supstituciona terapija (u početku kontinuirana hemodijafiltracija praćena intermitentnom hemodijalizom) je stoga sprovedena od 2. dana hospitalizacije. Nekoliko dana kasnije,Capnocytophagasp. je izolirana iz njene hemokulture, a antibiotici su promijenjeni u ampicilin/sulbaktam.

Njeno opšte stanje se kasnije poboljšalo, a terapija zamene bubrega je prekinuta 12 dana nakon početka; međutim, njena bubrežna disfunkcija (serumski kreatinin, 1,1 mg/dL; procijenjena brzina glomerularne filtracije, 37,9 mL/min/1,73 m 2 ) i masivna proteinurija (2-3 grama dnevno) su se nastavile. Iako šistociti nisu otkriveni u razmazu krvi, hemolitičke reakcije su više puta uočene na rutinskom pregledu krvi. Analiza urina pokazala je samo manju izomorfnu hematuriju (1-4 crvena krvna zrnca/polje velike snage), ali je okultna krv u mokraći bila pozitivna, što ukazuje na mogućnost lažno pozitivnog rezultata.

Svjetlosna mikroskopska analiza rezova iz biopsije bubrega obavljena perkutano oko 2 mjeseca nakon pojave bolesti pokazala je 15 glomerula bez znakova dijabetičke nefropatije. Četiri glomerula su bila globalno sklerotična, a jedan od preostalih glomerula bio je segmentno sklerotičan. Osim toga, uočena je značajna tubulointersticijska povreda (slika 2A), a uočeno je taloženje hemosiderina u nekim tubularnim epitelnim ćelijama (slika 2B). Nesklerotični glomeruli nisu pokazali proliferativne promjene ili zadebljanje stijenki kapilara glomerula (slika 2C). U peritubularnim kapilarama nisu uočeni ni kapilaritis ni trombi (slika 2D). Imunološko bojenje nije pokazalo taloženje Ig ili komplementa u glomerulima, a elektronska mikroskopija nije pokazala nikakve elektronske guste naslage ili znakove TMA, kao što je oticanje glomerularnog endotela, proširenje subendotelnog prostora ili dvostruke konture bazalne membrane glomerula (Sl. 2E). Nasuprot tome, fokalno taloženje IgM uočeno je na tubularnim epitelnim ćelijama (slika 3A). Nadalje, utvrđeno je da se FITC-konjugirani lektin kikirikija specifično vezuje za tubularne epitelne ćelije (Slika 3B, C), dok nije bilo specifičnog vezivanja FITC-konjugovanog lektina kikirikija na tubularne epitelne ćelije normalnog kontrolnog bubrežnog tkiva (Sl. 3D).

S obzirom na gore navedene nalaze, postavljena je patološka dijagnoza akutne tubularne ozljede izloženosti T-antigenu. Pacijent je nakon toga liječen konzervativno blokatorom receptora angiotenzina II. Dvije godine nakon biopsije bubrega, nivo kreatinina u serumu bio je 1,32 mg/dL (procijenjena brzina glomerularne filtracije, 30,4 mL/min/1,73 m2), a brzina izlučivanja proteina bila je 0,5 g/dan, sa nema abnormalnosti sedimenta na pregledu urina.

Diskusija

Pacijenti s Capnocytophaga infekcijom često razvijaju AKI, ali povezani mehanizam i patologija nisu dobro istraženi. Postojao je prethodni slučaj AKI uzrokovanogCapnocytophagabakteremija kod koje je uočena me-anksioliza, kao i tubularna nekroza (4). Ovaj slučaj je bio komplikovan sa septičkim šokom i DIC-om, od kojih su oba mogla uticati na bubrežnu patologiju; međutim, prema našim saznanjima, ovo je prvi slučaj da pacijent pokazuje tubulointersticijsku ozljedu praćenu izlaganjem T-antigena na bubrežno tkivo.

Pacijenti inficirani bakterijama koje proizvode neuraminidazu mogu razviti TMA. Smatra se da je T-antigen, koji je u normalnim uslovima skriven neuraminskom kiselinom, izložen aktivnosti neuraminidaze. Prethodno formirana IgM antitela inficiranog domaćina se zatim vezuju za izloženi T-antigen na površini crvenih krvnih zrnaca, trombocita i endotelnih ćelija, čime se pokreće kaskada događaja koji dovode do TMA (5). Streptococcus pneumoniae infekcija je dobro poznati uzrok takvog TMA, koji je navodno često povezan sa sepsom/bakteremijom (6). Međutim, postoji nekoliko patogena koji imaju aktivnost neuraminidaze, a zanimljivo je daCapnocytophagasp. je jedna takva vrsta bakterija (7, 8).

S. pyogenes je još jedna bakterija koja proizvodi neuraminidazu i koja može uzrokovati TMA putem sličnih mehanizama (9). Zaista, nedavno smo naišli na zanimljiv slučaj pacijenta sa infekcijom S. pyogenes, u kojem je istovremeno TMA s pozitivnim tubularnim FITC-konjugiranim lektinom od kikirikija i post-streptokoknim akutnim glomerulonefritisom s pozitivnim glomerularnim bojenjem nefritisnog receptora povezanog s plazminom streptokokni protein i srodna aktivnost plazmina (10) je uočena (rukopis u pripremi). TMA izazvana izlaganjem T-antigenu se stoga može pojaviti zajedno s drugim oblicima oštećenja bubrega.

Pokazalo se da lektin kikirikija ima visok afinitet za T antigen, tako da se izloženost T-antigenima može procijeniti korištenjem označenog lektina kikirikija kao sonde. Koristeći biotinom obilježen lektin kikirikija i FITC-konjugirani streptavidin kao sonde, Shimizu et al. pokazala izloženost T-antigenu u glomerulima kao iu tubulima bolesnika sa hemolitičko-uremijskim sindromom povezanim sa S. pyogenes (9). Nasuprot tome, koristeći lektin kikirikija označen FITC kao sondu, Alon et al. pokazala je prisutnost izloženosti T-antigenu samo u tubularnom epitelu bolesnika sa hemolitičko-uremičkim sindromom povezanim sa S. pneumoniae, slično nalazima kod ovog bolesnika (11). Naš pacijent nije pokazao tipične patološke nalaze TMA; međutim, uočeno je povećanje razine laktat dehidrogenaze, zajedno s ponovljenim hemolitičkim reakcijama na pregledu krvi, te mogućim lažno pozitivnim rezultatom skrivene krvi u mokraći, što je sve sugeriralo na TMA. Osim toga, uočeno je i taloženje hemosiderina u tubularnim epitelnim stanicama, što je mogući znak hemolize. Šistociti nisu otkriveni u krvnom brisu pacijenta, ali to može biti zbog niske osjetljivosti ovog testa. Stoga je moguće da su TMA lezije zaista bile prisutne, ali nisu otkrivene perkutanom biopsijom iglom. Također je moguće da je vrijeme u kojem je izvršena biopsija bubrega utjecalo na histologiju bubrega, jer biopsija sadašnjeg pacijenta nije urađena u ranom kliničkom toku.

Još jedno važno pitanje odnosi se na mogućnosti liječenja. Iako smo inicijalno dijagnosticirali septički šok i DIC, nije se mogla u potpunosti isključiti mogućnost trombotičke trombocitopenične purpure. Međutim, kako je vjerovatnija sekundarna TMA inducirana infekcijom, nismo radili plazmaferezu. Umjesto toga, smatrali smo neophodnom transfuziju trombocita jer je pacijent pokazao tešku trombocitopeniju (1,3×104 /μL) na prijemu, dok smo morali izvoditi invazivne procedure, kao što je umetanje centralnog venskog katetera. Prilikom liječenja pacijenata saInfekcija kapnocijanofagom, možda bi bilo povoljnije odabrati isprane krvne proizvode za transfuziju, jer transfuzija krvnih proizvoda koji sadrže plazmu može biti štetna zbog prisustva donorskih IgM antitijela protiv T-antigena. U budućnosti će biti potrebne daljnje studije takvih slučajeva kako bi se istražili sigurniji i efikasniji tretmani.

Nekoliko ograničenja povezanih s ovom studijom zahtijevaju spominjanje. Nismo dobili ključne laboratorijske podatke u fazi akutne bolesti, kao što su dezintegrin i metaloproteinaza s aktivnošću trombospondina tipa 1 motiv 13 (ADAMTS13), nivo IgG povezan sa trombocitima, nivo haptoglobina i rezultati Coombsovog testa. Također treba naglasiti da nismo bili u mogućnosti da postavimo konačnu dijagnozu TMA zbog nedostatka ovih podataka. Međutim, izmjerili smo ove faktore oko tri godine nakon početka bolesti i nije bilo smanjenja aktivnosti ADAMTS13, a nivo IgG povezanih s trombocitima bio je unutar referentnog raspona. Iako je Coombsov test bio pozitivan, pacijent u to vrijeme nije bio anemičan. Coombsov test je često pozitivan kod pacijenata sa TMA izazvanom infekcijom S. pneumoniae (9). Stoga smo smatrali da je Coombsov test mogao postati pozitivan u vezi sa infekcijom kapnocito-fagom, a Coombsov test je od tada kontinuirano pozitivan. Poznato je da se hemoliza javlja u vezi s DIC-om, a postoji mogućnost da je naša pacijentica imala TMA sa DIC-om, a njeno oštećenje bubrega je možda jednostavno uzrokovano ATN-om izazvanom sepsom.

U zaključku, susreli smo se sa pacijentom koji je razvio AKI tokom terapijeCapnocytophagainfekcija, u kojoj je biopsija bubrega pokazala tubulointersticijsku ozljedu praćenu izloženošću T-antigenu. Ovaj slučaj sugerira da je tubulointersticijska ozljeda uzrokovana proizvodnjom neuraminidaze i rezultirajućom izloženošću T-antigenu mehanizamCapnocytophagaAKI izazvan infekcijom.

Autori navode da nemaju sukob interesa (COI).

Priznanje

Zahvaljujemo gospođi Sachiko Iwama na njenoj stručnoj tehničkoj pomoći oko histoloških analiza.

Reference

1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. Imunokompetentan slučajCapnocytophagacanimorsus infekcija komplikovana sekundarnom trombotičnom mikroangiopatijom i diseminiranom intravaskularnom koagulacijom. Intern Med 58: 3479- 3482, 2019.

2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Hemolitičko-uremijski sindrom nakoncapnocytophagacanimorsus (DF-2) septikemija. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.

3. Finn M, Dale B, Isles C. Čuvajte se psa! Sindrom koji nalikuje trombotičkoj trombocitopenijskoj purpuri povezan sa Capnocytophaga canimorsus septikemijom. Transplantacija Nephrol Dial 11: 1839-1840, 1996.

4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Hemolitičko-uremijski sindrom zbogCapnocytophagaCanimorsus bacteremia nakon ujeda psa. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.

5. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Pozitivan Coombsov test kod hemolitičko-uremičkog sindroma povezanog s pneumokokom. Pregled literature. Nefron 82: 183-184, 1999.

6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Trendovi boravka u bolnicama u SAD zbog hemolitičko-uremijskog sindroma povezanog sa Streptococcus pneumonijom. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.

7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Aktivnost sijalidaze (neuraminidaze) među gram-negativnim anaerobnim i kapnofilnim bakterijama. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.

8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: ljudski patogen koji se hrani na površini epitelnih ćelija i fagocita. PLoS Patog 4: e1000164, 2008.

9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, et al. Izlaganje Thomsen-Friedenreich antigenu kao uzrok hemolitičko-uremičkog sindroma povezanog sa Streptococcus pyogenes. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.

10. Uchida T, Oda T. Glomerularna depozicija plazminskog receptora povezanog s nefritisom (NAPlr) i srodna plazminska aktivnost: ključni dijagnostički biomarkeri glomerunefritisa povezanog s bakterijskom infekcijom. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.

11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Hemolitičko-uremijski sindrom povezan sa Streptococcus pneumonijom. Izvještaj o slučaju i pregled literature. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.