Estrogen i estrogenski receptori u bolestima bubrega, dio 1

SAŽETAK

Akutna ozljeda bubrega (AKI) i kronična bolest bubrega (CKD) predstavljaju veliku prijetnju globalnom zdravlju u ovom stoljeću. Istraživanja su pokazala da estrogen i estrogenski receptori (ER) igraju važnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima u bubrezima. Na primjer, oni su ključni u održavanju mitohondrijalne homeostaze i modulaciji endotelinskog-1 (ET-1) sistema u bubrezima. Estrogen preko svojih receptora učestvuje u obnovi i regeneraciji bubrega. Estrogen takođe učestvuje u regulaciji homeostaze fosfora preko svojih receptora u proksimalnom tubulu. ERa polimorfizmi su povezani sa osjetljivošću i ishodima nekoliko bubrežnih bolesti. Kao posljedica toga, izmijenjeni ili disregulirani signalni putevi estrogena/ER mogu doprinijeti raznim bolestima bubrega, uključujući AKI uzrokovane različitim uzrocima, dijabetičku bolest bubrega (DKD), lupus nefritis (LN), IgA nefropatiju (IgAN), komplikacije CKD , itd. Eksperimentalne i kliničke studije su pokazale da ciljanje na signalne puteve estrogena/ER može imati zaštitne efekte protiv određenih bubrežnih poremećaja. Međutim, još uvijek postoje mnogi neriješeni problemi u znanju o ulozi estrogena i ER u različitim bolestima bubrega. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se rasvijetlilo ovo područje i omogućilo otkrivanje specifičnih terapija za bolesti bubrega.

ISTORIJA ČLANKA

Primljeno 18. decembra 2020. Revidirano 3. marta 2021. Prihvaćeno 6. marta 2021.

KLJUČNE RIJEČI

Estrogen; estrogenski receptori (ERs); bolesti bubrega; akutna povreda bubrega (AKI); hronična bolest bubrega (CKD)

Uvod

Iako se estrogen klasično smatra reproduktivnim hormonom kod vrsta sisara, on također igra važnu ulogu u mnogim drugim fiziološkim procesima (npr. rast, razvoj i diferencijacija stanica, homeostaza lipida i glukoze, endokrina funkcija bubrega, imunološka funkcija itd.) 1–5]. Efekti estrogena u fiziološkim i patofiziološkim stanjima posreduju dvije različite strukturne klase receptora, naime, estrogenski receptor (ER) a/b i receptor estrogena povezan sa G proteinom (GPER) [6]. Estrogen i njegovi receptori su uključeni u razvoj i napredovanje različitih bolesti, uključujući rak, osteoporozu, endometriozu, neurodegenerativne poremećaje, kao i kardiovaskularne, metaboličke i autoimune bolesti [7-12].

Akutna ozljeda bubrega (AKI) i kronična bolest bubrega (CKD) predstavljaju značajnu prijetnju globalnom zdravlju. Međuzavisni odnos između AKI i CKD dodatno dodaje složenost kliničkoj slici [13]. Nedavne eksperimentalne i kliničke studije sugeriraju da estrogen i ER imaju patofiziološku ulogu u bolestima bubrega, uključujući AKI, dijabetičku bolest bubrega, lupus nefritis, IgA nefropatiju, komplikacije CKD, itd. Ovaj pregled uglavnom ispituje uloge estrogena i njegovih receptora u određenim bolesti bubrega. Također raspravljamo o strukturama, funkcijama, mehanizmima i modulaciji ER, pružajući osnovu za potencijalne terapijske intervencije.

Prema relevantnim studijama, cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da ima antiinflamatorna, anti-aging i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanche koristan za pacijente koji pate od bolesti bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistanchea smanjuju upalu, poboljšavaju funkciju bubrega i obnavljaju oštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanchea u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike koristi pacijentima u upravljanju njihovim stanjem. Cistanche pomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Cistancheova antioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja pomažu u zaštiti bubrega od oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovopoboljšava zdravlje bubregai smanjuje rizik od razvoja komplikacija.Cistanchetakođer pomaže u jačanju imunološkog sistema, što je neophodno u borbi protiv bubrežnih infekcija i promicanju zdravlja bubrega. Kombinacijom tradicionalne kineske biljne medicine i moderne zapadne medicine, oni koji pate odbolest bubregamogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.

Kliknite na Gdje mogu kupiti Cistanche za bolest bubrega

Pitajte za više:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Strukture i funkcije ER-a

Kao članovi porodice nuklearnih receptora, ER se nalaze uglavnom u jezgru, ali i u citoplazmi i mitohondrijama [14]. Klasična ER podfamilija se uglavnom sastoji od ERa i ERb [15]. Oba se sastoje od šest funkcionalnih domena A–F. NH2-terminalni A/ B domen sadrži funkciju transaktivacije nezavisnu od liganda-1 (AF-1). Važno je napomenuti da potencija transaktivacije AF-1 varira na način koji je specifičan za ligand, tip ćelije i promotor [3]. C domen (DNK vezujući domen) se vezuje za DNK motive koji se nazivaju elementi odgovora na estrogen (ERE). Također igra ulogu, u manjoj mjeri, u stabilnosti ER dimerizacije [3]. D domen je zglobni region između C i E domena. Uključen je u konformacijske promjene ER, interakciju s drugim faktorima transkripcije, nuklearnu translokaciju i posttranslacijske modifikacije [16–18]. E domen je identificiran kao domen koji veže ligand (LBD) i glavni interfejs dimerizacije receptora, koji sadrži ligand-zavisnu aktivacijsku funkciju AF-2 [19,20]. F domen je najmanje očuvana regija sa velikom varijabilnosti, a mnogi nuklearni receptori ne sadrže takvu regiju [3]. ERa i ERb dijele visok stupanj očuvanosti u svojim C i E domenima, dok su ostali domeni više divergentni [21]. Sinergistički efekat AF1 i AF2 je potreban u regulaciji transkripcije koju posreduju oba receptora [22,23]. Međutim, još uvijek je nejasno kako se aktivnosti AF-1 i AF-2 kooperativno regulišu od strane liganda. Nedavne studije su pokazale da AF-2 sadrži element funkcije supresije AF-1 i da je AF-1 reguliran na AF-2-zavisan način [24,25].

ERa

Kod ljudi, ERa je kodiran genom ESR1, koji se nalazi na hromozomu 6, lokus 6q25.1 [26]. ERa se prvenstveno izražava u polnim organima (dojka, materica i jajnik, testisi, epididimis, stroma prostate), kosti, jetra, masno tkivo, kardiovaskularni i centralni nervni sistem (CNS) [27,28]. Klasični ERa pune dužine od 67 kDa uključuje domenu za vezanje DNK, domenu koja se vezuje za ligand i dvije funkcije transkripcione aktivacije (AF-1 i AF-2) [3]. Osim toga, identificirane su dvije kraće izoforme (46 kDa ERa46 i 36 kDa ERa36). ERa46 nema N-terminalnu regiju koja sadrži AF-1, dok ERa36 nema i AF-1 i AF-2 i kodira jedinstvenu sekvencu od 29 aminokiselina [29,30].

Funkcionalna uloga ERa je prvi put otkrivena u kliničkoj situaciji u kojoj je muškarac koji nosi mutaciju ERa gena razvio prerani i teški metabolički sindrom [31]. Sada je poznato da je ERa ključni regulator energetske homeostaze i metabolizma glukoze i da bi ERa put mogao predstavljati potencijalni terapeutski cilj za prevenciju ili liječenje inzulinske rezistencije, dijabetes melitusa tipa 2 i nealkoholnih bolesti masne jetre [16]. ,32]. S druge strane, ERa je povezana s raznim vrstama raka i metastazama, uključujući rak dojke, rak grlića materice, karcinom pluća i rak prostate [33–36].

ERb

Kod ljudi, ERb je kodiran genom ESR2, koji se nalazi na hromozomu 14 (14q23–24), i ima pet izoforma (ERb1-5) [37]. Ovih pet izoformi postoje kao rezultat alternativnog spajanja posljednjeg kodirajućeg egzona (egzon 8). Važno je napomenuti da je ERb1 jedina potpuno funkcionalna izoforma sa prirodnim LBD i da druge izoforme nemaju urođene aktivnosti u svojim homodimernim oblicima, ali se mogu heterodimerizirati s ERb1 i poboljšati ERb1- indukovanu transaktivaciju u ligand-ovisnoj transaktivaciji način [38,39]. ERb i njegove izoforme imaju širu distribuciju u tkivu od ERa i izražene su prvenstveno tokom embrionalnog razvoja i u epitelu prostate, mokraćnoj bešici, jajnicima, debelom crevu, plućima, masnom tkivu, imunološkom sistemu, kardiovaskularnom sistemu i CNS-u [27,40,41] .

Slično ERa, ERb je uključen u ćelijsku diferencijaciju, mitohondrijalnu bioenergetiku, metabolizam lipida i glukoze, potrošnju energije, itd. [42–44]. Općenito se smatra da je ERb gen supresor tumora i njegova ekspresija je disregulirana kod različitih karcinoma [45-47]. Postoji sve veća svijest da bi selektivno ciljanje ERb signalnih puteva moglo biti korisno u liječenju nekoliko upalnih i proliferativnih bolesti [48,49]. Studije podržavaju ideju da se ERb agonisti mogu razumno koristiti u hormonskoj nadomjesnoj terapiji, ranom stadijumu raka prostate i debelog crijeva, supresiji imunološkog sistema bez negativnih efekata na kosti i neuroprotekciji [50].

GPER

U posljednjim decenijama, studije su sugerirale da osim klasičnih steroidnih receptora ERa i ERb, receptor estrogena povezan s G proteinom (GPER, ranije poznat kao GPR30) također posreduje u efektu estrogena u brzom signalnom putu [51-53]. . Kao član superfamilije receptora vezanih za G-protein, GPER je lokalizovan pretežno unutar intracelularnih membrana u većini tipova ćelija [54]. Široko je izražen u brojnim tkivima i organima, uključujući krvne sudove, skeletne mišiće, mozak, srce, bubrege, pankreas i reproduktivne organe [55,56]. Studije su pokazale da je GPER uključen u mnoge fiziološke odgovore, uključujući održavanje vaskularnog tonika i krvnog pritiska, reprodukciju, metabolizam lipida i glukoze, imunološke i upalne odgovore, itd. [57–60]. Na primjer, miševi kojima nedostaje GPER ispoljili su metaboličke sindrome, kao što su gojaznost, poremećena tolerancija glukoze ili dislipidemija [59,61]. Farmakološka modulacija GPER-a mogla bi promovirati preživljavanje stanica pankreasa i poboljšati toleranciju na glukozu [62,63]. Efekti GPER-a su posredovani putem višestrukih signalnih puteva, uključujući aktivaciju adenilil ciklaze (AC)/protein kinaze A (PKA), receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), PI3 kinaze, kao i kinaze regulirane ekstracelularnim signalom (ERK) putevi i putevi vezani za G protein [64].

Mehanizmi djelovanja estrogena

Mehanizmi djelovanja estrogena su kategorizirani na klasične (genomske) i brze (negenomske). Na klasičnom putu, estrogen se vezuje za ER u citoplazmi, što dovodi do dimerizacije ER i translokacije u jezgro, gdje estrogen-ER kompleks stupa u interakciju sa ERE sekvencama u ciljnim genima [16]. Ovaj proces se obično dešava u roku od nekoliko sati [65]. Poslednjih decenija, međutim, prijavljeni su brzi ili 'negenomski' efekti estrogena (koji se takođe nazivaju nenuklearnom ili membranom iniciranom steroidnom signalizacijom) [66]. Ovo se dešava kroz ER koji se nalazi u plazma membrani ili pored nje, ili preko drugih proteina koji ne vezuju za plazma membranu plazma membrane, što obično traje nekoliko sekundi ili minuta [67]. GPER je identificiran kao jedan od glavnih receptora osjetljivih na estrogen odgovoran za brzo negenomsko djelovanje estrogena [68]. Klasični (genomski) i negenomski estrogenski signalni putevi su ilustrovani na slici 1 [22,69].

Modulacija ER

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) su antiestrogeni dizajnirani da se takmiče sa estrogenom i moduliraju aktivnost ER na tkivno specifičan način [70,71]. Na primjer, tamoksifen može ispoljiti antagonistički efekat na tkivo dojke, dok može imati agonistički efekat na druga tkiva kao što su materica, kost i srce [72]. Raloksifen djeluje kao agonist estrogena u kostima i antagonist estrogena u tkivu materice i dojke [73]. Slično, bazedoksifen djeluje kao čisti antagonist u dojci i agonist u kosti [74]. Budući da su ER faktori nuklearne transkripcije uključeni u regulaciju različitih fizioloških i patoloških procesa kod ljudi, modulacija receptora bilo SERM-ovima ili agonistima/antagonistima može biti korisna za prevenciju i liječenje različitih bolesti [27].

Estrogen i ER kod bolesti bubrega

Akutna povreda bubrega (AKI)

Rodne razlike u epidemiologiji AKI

Incidencija AKI je u stalnom porastu, posebno među starijim hospitalizovanim pacijentima [75]. Epidemiološke studije sugerirale su da se stope mortaliteta pacijenata sa AKI u bolničkim ustanovama (uključujući jedinice intenzivne njege) kretale od 17,5 posto do 64,7 posto [75,76]. Kao širok klinički sindrom koji obuhvata različite etiologije, AKI karakteriše nagli pad brzine glomerularne filtracije, što je povezano sa visokim morbiditetom i mortalitetom [77]. Različite etiologije uključuju prerenalnu azotemiju, akutnu tubularnu nekrozu, akutni glomerularni/intersticijski nefritis, akutne vaskulitičke bolesti bubrega, akutnu post-renalnu opstruktivnu nefropatiju i mješovite oblike [78].

Kliničke studije su pokazale da spolne razlike mogu utjecati na osjetljivost, napredovanje i terapijski odgovor na AKI [79–81] i da ženski spol može imati zaštitni učinak na razvoj AKI [79,82]. Iako je nedavna retrospektivna kohortna studija AKI koja komplikuje akutni kardiogeni šok povezan s infarktom miokarda sugerirala da je ženski spol bio nezavisno povezan s većom smrtnošću u bolnici, ipak je spomenuto da su žene s AKI starije (74 ± 12 godina), što je naglasilo potencijalna uloga estrogena u AKI [83]. Još jedna zanimljiva pojava je da su u poređenju sa ženkama, muškarci bili obdareni nižim mitohondrijalnim respiratornim kapacitetom i lošim antioksidativnim odbrambenim sistemom, pokazujući fragmentirane i manje mitohondrije [84,85]. S obzirom na to da poremećena mitohondrijalna homeostaza igra istaknutu ulogu u patogenezi AKI [86], ovo bi moglo djelomično objasniti spolne disparitete u AKI. Spolni dimorfizam je također uočen u eksperimentima na životinjama gdje su mužjaci miševa/pacova ispoljili teže manifestacije AKI od njihovih ženskih kolega kroz različite mehanizme [87–91].

Uloga regulatora informacija tipa tihog parenja 2 homologa 1 (SIRT1) u posredovanju renoprotektivnih efekata estrogena na AKI sistematski je nedavno razmatrana [92]. Eksperimentalne studije su pokazale da SIRT1 ispoljava zaštitni efekat protiv AKI tako što reguliše oksidativni stres, mitohondrijalnu biogenezu, energetski metabolizam, upalu i apoptozu [93-97]. Funkcionalna interakcija između estrogena/ER i SIRT1 je istražena na različitim modelima bolesti. Estrogen ispoljava zaštitne efekte protiv upale i mitohondrijalne disfunkcije putem ERa/SIRT1 puta [98,99]. SIRT1 djeluje kao ERa ko-aktivator i potreban je za modulaciju ERa signalnih puteva [100]. U tom smislu, predlaže se da estrogen preko SIRT1 može zaštititi od AKI [92].

Estrogen i ER u AKI postavkama

Ishemija bubrega – reperfuzijska povreda (IRI). Renal IRI karakterizira privremeni nedostatak i naknadno obnavljanje opskrbe krvlju i isporuke kisika u bubrege, pokrećući kaskadu štetnih ćelijskih odgovora koji dovode do stvaranja ROS, upale i smrti tubularne ćelije, što dovodi do AKI [101,102]. Kao jedan od vodećih uzroka AKI, bubrežna IRI se često javlja kod transplantacije bubrega, postoperativne hipotenzije, traumatskog krvarenja, kardiovaskularne hirurgije, srčanog zastoja i kardiopulmonalne reanimacije [103–108].

Kliničke studije o povezanosti spola s ishodima alografta bubrega dale su različite rezultate. Dok su neka klinička zapažanja sugerirala da su žene primateljice općenito imale bolju funkciju transplantata i preživljavanje od muških kolega, druga su ukazivala da je rizik od razvoja neuspjeha grafta varirao kod žena stratificiranih prema dobi i spolu donora [109–112]. Iako je učinak spolnog dispariteta u osjetljivosti i patogenezi IRI u transplantiranom bubregu manje dobro utvrđen kod ljudi, većina eksperimentalnih studija ukazuje da su žene imale bolji ishod transplantacije bubrega od muškaraca zbog povećane tolerancije na IRI [113]. Ove polne razlike u AKI izazvanom IRI mogu se pripisati depresiji renalnog simpatičkog nervnog sistema sa endogenim estrogenom i posledičnim smanjenim regionalnim nivoom ili nivoom adrenalina [89,114,115]. Kao što se i očekivalo, suplementacija estrogena prije indukcije IRI štitila je funkciju bubrega kod ženki miševa i kastriranih mužjaka. Studije su također otkrile da je primjena estrogena nakon srčanog zastoja i reanimacije poboljšala AKI i kod mužjaka i kod ženki miševa [116,117]. Nasuprot tome, testosteron povećava osjetljivost bubrega na IRI tako što inhibira aktivaciju sintaza dušikovog oksida (NO) i Akt signalizaciju [118]. Značajno, bubrežni IRI je bio pogoršan kod ženki ERa nokaut miševa [113].

Prijavljene su uloge estrogena i ER u signalnim mehanizmima IRI izazvanog AKI. Estrogen je atenuirao bubrežni IRI kroz aktivaciju receptora c (PPARc) aktiviranog proliferatorom peroksizoma, nuklearnog receptora koji igra vitalnu ulogu u održavanju bubrežne metaboličke homeostaze [119–121]. Prekomjerna proizvodnja renalnog endotelina-1 (ET-1), koji igra ključnu ulogu u započinjanju AKI i kasnijoj tranziciji u CKD preko njegova dva receptora ETA i ETB, potisnuta je primjenom estrogena kod pacova izazvanih IRI [122–125]. Ovaj efekat je verovatno posredovan ERb i GPER1 u bubrezima [126,127]. Estrogen je također smanjio upalu i ubrzao regeneraciju oštećenih tubularnih stanica kod mužjaka pacova nakon AKI-a izazvanog IRI [128]. U modelu IRI kod pacova sa uni nefrektomijom, renoprotektivni efekat estrogena bio je posredovan aktivacijom PI3K/Akt puta praćenom povećanom fosforilacijom endotelne azot oksid sintaze (eNOS) u zahvaćenim bubrezima [129]. Drugi mehanizam može biti antagonizam posredovan estrogenom na N-metil-D-aspartat receptore (NMDAR) koji su eksprimirani u nefronima [130]. Aktivacija GPER1 je takođe zaštitila bubreg od IRI tako što je poboljšala funkciju glomerularne endotelne barijere i regulisala sadržaj NO u glatkim mišićima interlobularne arterije i endotelnim ćelijama [131,132]. Bubrežna Naþ/Kþ-ATPaza je dobro poznata energetski zavisna natrijumova pumpa koja pomaže u održavanju ravnoteže elektrolita i tečnosti manipulišući transportom određenih otopljenih materija [133,134]. Pod okolnostima bubrežne IRI, poremećena aktivnost Naþ/Kþ-ATPaze doprinela je abnormalnom statusu hidroelektrolita [135,136]. Polni disparitet u promenama ovog enzima primećen je nakon bubrežne IRI, što je pogodovalo zaštitnoj ulozi estrogena u stabilnosti i modulaciji Naþ/Kþ-ATPaze pri različitim oštećenjima bubrega [137,138].

Zajedno, ovi rezultati pokazuju da postoji polni dimorfizam kod IRI izazvanog AKI. Međutim, neslaganje između kliničkih zapažanja i eksperimentalnih nalaza u vezi sa ovim aspektom ostaje da se istraži. Estrogen i ER mogu imati potencijalne terapeutske implikacije u liječenju bubrežne IRI, ali nedavne studije su istakle da renoprotektivni učinak egzogenog estrogena postaje evidentan samo kada se primjenjuje u dozama iznad fiziološkog nivoa [139]. Takođe se sumnja da li se posledice bubrežne IRI (tj. naknadna fibroza bubrega) mogu zaustaviti estrogenom. Stoga, terapeutski učinak estrogena i njegovih analoga koji su izvedeni iz postojećih studija na životinjama treba oprezno tumačiti kada se primjenjuje na ljudskim pacijentima.

Septička AKI.AKI izazvan sepsom je vodeći uzrok AKI u jedinici intenzivne nege (ICU) i čini skoro polovinu svih AKI događaja, koji je povezan sa povećanim mortalitetom i morbiditetom [106,140]. Multicentrična prospektivna studija koja je uključivala 1177 pacijenata na intenzivnoj intenzivnoj nezi sa sepsom u 24 evropske zemlje prijavila je 51,2 posto incidencije AKI sa stopom mortaliteta od 41,2 posto [141]. Multicentrična retrospektivna studija [146,148]. Kinezi hospitalizirani odrasli su pronašli AKI u 47,1 posto slučajeva sepse [142].

Studije o ulozi estrogena u septičkom AKI imaju oprečne rezultate. Feng et al. otkrili su da su nivoi estrogena u serumu u korelaciji sa ozbiljnošću bubrežne disfunkcije i da povećani nivoi estrogena predviđaju razvoj novonastale AKI u roku od mjesec dana [143]. Nedavna posthoc analiza pacijenata sa sepsom iz studije Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level renal replacement therapy (RENAL) sugerira da je ženski spol povezan s poboljšanim preživljavanjem kod septičkih pacijenata sa teškim AKI [82]. Trentzsch et al. otkrili su da pacijentice imaju nižu stopu sepse i zatajenja bubrega od muškaraca nakon traumatske ozljede i hemoragijskog šoka [144]. Studije na životinjama su takođe pokazale da estrogen i njegov selektivni modulator raloksifen imaju zaštitne efekte na bubrežnu funkciju kod pacova sa sepsom sa ovariektomijom kroz aktivaciju autofagije [145,146]. Nekoliko pretkliničkih studija pokazalo je da aktivacija ER (uglavnom ERa i ERb) može regulisati upalne odgovore i kontrolirati multiorgansku disfunkciju uzrokovanu sepsom [147–149].

Tačni mehanizmi odgovorni za ulogu estrogena i ER u septičkom AKI ostaje da se razjasni. Potrebne su daljnje studije kako bi se otkrila potencijalna uloga estrogena i ER u posredovanju rodnih razlika u septičnom AKI. Iako je većina eksperimentalnih studija pokazala blagotvorne efekte estrogena i agonista ER na ishod višeorganske insuficijencije izazvane sepsom uključujući AKI, klinička istraživanja nisu postigla konsenzus u tom pogledu. Preostali razmak između klupe i kreveta navodi nas da uzmemo u obzir različite protokole kliničkih studija. Na primjer, hormonski status ili nivo estrogena pacijenta u vrijeme sepse mogu utjecati na klinički ishod [150,151]. Podstiču se studije koje pružaju informacije o hormonskom statusu (oralni kontraceptivi, menstrualni ciklus i hormonska nadomjesna terapija) u vrijeme upisa pacijenata. Važno je napomenuti da je bubreg samo jedan od mnogih organa uključenih u sepsu i da je potrebno pozabaviti ukupnim efektima estrogena na druge organe ili sisteme. Također, reanimacija tekućinom i antibiotici su i dalje glavni oslonci liječenja pacijenata sa sepsom, i stoga se terapije povezane s estrogenom mogu razviti u najboljem interesu pojedinačnog pacijenta.

AKI izazvan lijekovima.AKI izazvan lijekovima čini 0.7 do 26 posto slučajeva sa AKI među hospitaliziranim pacijentima [152–154]. Različiti lijekovi koji se metaboliziraju u bubrezima i uklanjaju putem glomerularne filtracije i/ili tubularne sekrecije mogu izazvati AKI iz različitih mehanizama [155]. U proksimalnim tubulima, apikalni transport aminoglikozida i bazolateralni transport cisplatina povećavaju rizik za AKI [156]. Akutni intersticijski nefritis je još jedan oblik AKI izazvanog lijekovima, koji se obično razvija od lijekova koji izazivaju alergijsku reakciju (npr. antibiotici, inhibitori protonske pumpe, nesteroidni protuupalni lijekovi, itd.) [157–159].

Studije o polnim razlikama u osjetljivosti na AKI izazvanu lijekovima imaju oprečne rezultate. Dok su neki sugerirali da su žene osjetljive na nefrotoksičnost uzrokovanu aminoglikozidima i cisplatinom, drugi nisu pronašli takve rodne disparitete [160–162]. Barem u području akutnog intersticijalnog nefritisa izazvanog lijekovima, epidemiološke karakteristike su pokazale prevagu žena [159,163]. Ovo se može pripisati spolnim razlikama u ekspresiji transportera lijekova na proksimalnim bubrežnim tubulima [164]. Međutim, pitanje rodnih razlika u osjetljivosti na nefrotoksine je daleko nijansiranije. Nema utjecaja spola na nivoe proteina nekih ključnih transportera lijekova u uzorcima ljudskih bubrega, kao što je otkriveno ciljanom proteomikom zasnovanom na tečnoj hromatografiji i tandem masenoj spektrometriji [165,166]. S druge strane, polne razlike u ekspresiji gena bubrega odgovornih za metabolizam određenih lijekova potvrđene su u eksperimentalnim studijama [164,167]. Na primjer, ženke bi mogle bolje podnijeti tubularne ozljede uzrokovane živinim hloridom zbog njihove odgovarajuće povećane bubrežne ekspresije transportera organskog aniona 1/3 (OAT1/3) i proteina 2 povezanog s višestrukom rezistencijom, što dovodi do većeg izlučivanja žive i manje vjerovatnoće AKI [168]. Obrazac ekspresije OAT2 ovisan o polnim hormonima također je uočen u bubrezima miševa i pacova (tj. OAT2 bi mogao biti reguliran estrogenom i progesteronom) [169].

Istražena je uloga estrogena i ER u AKI izazvanom lijekovima. Pretkliničke studije su pokazale da su mlade žene pokazale smanjenu osjetljivost na AKI izazvanu cisplatinom, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena [154,170,171]. Štaviše, estrogen i GPER1 agonist G-1 imali su zaštitne efekte protiv oštećenja ljudskih tubularnih epitelnih ćelija izazvanih metotreksatom [172]. U modelu AKI izazvanog teškim metalima kod štakora, tamoksifen je spriječio toksičnost izazvanu živom na mitohondrijalne energetski zavisne funkcije u bubrezima [173]. Nasuprot tome, fulvestrant, ERa down-regulator, pogoršao je ozljedu bubrega kod pacova s ​​AKI izazvanom gentamicinom [174,175]. Dalje studije su opravdane kako bi se utvrdila uloga estrogena i ER u AKI izazvanom lijekovima.

Dobro je poznato da su bubrežni tubuli vrlo osjetljivi na razne inzulte, uključujući niz najčešće korištenih lijekova [176]. Međutim, postoje jasne razlike u pogledu osjetljivosti na određene lijekove između različitih segmenata tubula ili regija bubrega. Još uvijek nije poznato da li estrogen ili ER pružaju sveobuhvatnu zaštitu unutar bubrega. Osim toga, nefropatija uzrokovana lijekovima također može biti praćena drugim poremećajima organa kao što su hepatotoksičnost i trombocitopenija [177,178]. Stoga je liječenje ovih komorbiditeta jednako važno. Ljekar bi trebao imati visok indeks sumnje na faktore rizika koji su povezani s AKI izazvanim lijekovima, jer osnovna zdravstvena stanja pacijenata mogu imati veliki utjecaj na klinički ishod. Treba naglasiti korekciju faktora rizika i liječenje osnovnih bolesti.

Hronična bolest bubrega (CKD)

Rodne razlike u epidemiologiji CKD

Prema smjernicama KDIGO-a iz 2017. godine, CKD se definira kao abnormalnosti strukture ili funkcije bubrega, prisutne duže od 3 mjeseca, sa zdravstvenim implikacijama [179]. Glavni uzroci CKD uključuju dijabetičku nefropatiju, IgA nefropatiju, lupusni nefritis i membranoznu nefropatiju [180,181].

Epidemiološke studije sugerirale su da žene imaju sporije opadanje bubrežne funkcije od muškaraca, vjerovatno zbog zaštitnog efekta estrogena ili štetnog djelovanja testosterona [182,183]. Studije su takođe otkrile da su žene u premenopauzi (posebno one mlađe od 45 godina) koje su bile podvrgnute bilateralnoj ooforektomiji bile pod većim rizikom od razvoja CKD [184], naglašavajući renoprotektivni efekat estrogena [185,186]. S druge strane, sama CKD je povezana s disfunkcijom hipotalamus-hipofiza-jajnika, što rezultira ranijim početkom menopauze kod uremičnih žena [187]. Čini se da hormonska nadomjesna terapija zasnovana na estrogenu poboljšava bubrežnu disfunkciju i odgađa napredovanje CKD kod pacijenata u postmenopauzi, što bi moglo biti djelomično zbog povećane bubrežne proizvodnje NO i smanjenog oksidativnog stresa [188–190]. Slično, studije na životinjama su također pokazale da je napredovanje bolesti bubrega sporije kod ženki.

Estrogen i ER u postavkama CKD

Dijabetička bolest bubrega (DKD). Kao glavna mikrovaskularna komplikacija dijabetes melitusa, DKD je najčešći uzrok završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) u razvijenim zemljama. DKD ima teške individualne i društvene posljedice zbog visokog morbiditeta, mortaliteta i troškova zdravstvene zaštite [191]. Kliničke studije u vezi sa spolno specifičnim razlikama u prevalenciji i progresiji DKD su nedosljedne. Dok su neke studije izvijestile o većoj incidenci DKD-a i kasnijeg ESRD-a u muškoj populaciji, druge su sugerirale prevlast žena ili nikakve takve razlike [192–194]. Različiti protokoli istraživanja (npr. godine, rasa, tipovi dijabetesa, itd.) i zbunjujući faktori mogu objasniti ovu neuvjerljivu vezu između spola i DKD [195]. Uloga polnih hormona uključujući estrogen u nastanku DKD još nije utvrđena. Ipak, većina studija je pokazala da neravnoteža polnih hormona postoji i kod muškaraca i žena sa dijabetesom [196,197]. S druge strane, studije na životinjama podržale su koncept zaštite bubrega kod DKD estrogenom [198–200].

Istražena je uloga estrogena i ER u DKD. Prijavljeno je da nedostatak estrogena (ovariektomija) može pogoršati bubrežne patološke manifestacije (npr. glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu) kod pacova sa dijabetesom izazvanim streptozotocinom (STZ). Dodatak estrogena ili raloksifena ublažio je ove promjene smanjenjem peroksidacije lipida i oksidativnog stresa [199,201,202]. Slično, kod muških dijabetičkih miševa sa ili bez orhiektomije, estrogen je efikasno inhibirao napredovanje DKD (npr. smanjena glomeruloskleroza, albuminurija i glomerularna hiperfiltracija) [198]. U modelu spontane DKD, tretman estrogenom je umanjio mezangijalnu ekspanziju i zadebljanje bazalne membrane glomerula (GBM), ali nije uspio da poboljša proteinuriju i glomerulosklerozu kod mužjaka Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty pacova [203]. Mehanističke studije su pokazale da estrogen ispoljava svoj renoprotektivni efekat na DKD kroz povećanje regulacije matriksne metaloproteinaze (MMP)-2 i MMP-9 kako bi se ubrzala degradacija ekstracelularnog matriksa (ECM) [204]. Osim toga, estrogen je oslabio albuminuriju i taloženje ECM regulacijom ekspresije transformirajućeg faktora rasta-b1 (TGF-b1) i njegovog nizvodnog signalnog puta [205]. Štaviše, i estrogen i raloksifen su poboljšali albuminuriju i mezangijalnu ekspanziju kod db/db miševa sa ovariektomijom, vjerovatno putem inhibicije TGF-b1-indukovane transkripcije fibronektina i aktivnosti proteina aktivatora-1 (AP-1) [ 206].

Polimorfizmi gena ERa povezani su s rizicima od razvoja CKD-a s dijabetesom melitusom tipa 2 u populaciji Afroamerikanaca i razvoja DKD-a kod djevojčica sa dijabetesom tipa 1 [207,208]. ERa i njegove varijante spajanja pokazale su zaštitne efekte protiv DKD izazvanog STZ kod ženki miševa, što je dokazano smanjenom veličinom glomerula, hiperfiltracijom, infiltracijom makrofaga i proteinurijom [209]. ERa signalizacija je predložena kao jedan od bubrežnih signalnih puteva uključenih u patogenezu DKD i mogla bi biti obećavajuća meta za liječenje nefropatije kod pacijenata sa dijabetesom [210].

Budući da su glomerularne mezangijalne ćelije (MC) i povrede podocita uključene u progresiju proteinurije i DKD, dosta studija se fokusiralo na efekte estrogena i ER-a na modulaciju ovih ćelijskih procesa [211]. I ERa i ERb su izraženi u ljudskim/mišjim MC i podocitima [212,213]. Pokazalo se da estrogen igra zaštitnu ulogu u regulaciji proliferacije i apoptoze ovih ćelija preko svojih receptora. Na primjer, estrogen bi mogao povećati degradaciju ECM-a kako bi usporio napredovanje DKD kroz povećanje MMP-9 u MC [213]. Takođe je inhibirao apoptozu podocita vezivanjem za ERb, što je bilo povezano sa aktivacijom JAK2/STAT3 signalnog puta [214]. Štaviše, estrogen ili tamoksifen mogu poboljšati izlučivanje albumina, smanjiti veličinu glomerula i smanjiti akumulaciju matriksa putem regulacije ekspresije ERb i smanjenja TGF-b u podocitima db/db miševa [215]. Podociti izolovani od ovih miševa imali su viši nivo F-aktina i niži nivo kaspaze-9, što ukazuje da estrogen može zaštititi od oštećenja podocita kod DKD regulacijom aktinskog citoskeleta i apoptoze [216]. Kod ERa nokaut miševa došlo je do oštećenja podocita (povećan desmin i smanjen nefrin i Wilmsov tumor-1) i apoptoza, a liječenje estrogenom moglo bi spriječiti ove promjene putem aktivacije signalnog puta protein kinaze regulirane ekstracelularnim signalom (ERK). [217,218].

Studije o ulozi GPER1 u DKD su ograničene. Prijavljeno je da GPER1 agonist icariin ispoljava zaštitne efekte protiv oksidativnog stresa i fibroze kod mužjaka pacova sa DKD induciranim STZ [219]. GPER1 je bio ključan u regulaciji migracije MC i proizvodnje ECM kao odgovor na TGF-b1 [220]. Kroz GPER1 icariin je smanjio taloženje kolagena tipa IV i fibronektina izazvano visokom glukozom u MC ljudi/pacova inhibiranjem TGF-b/Smad i ERK1/2 signalnih puteva [221]. Aktivacija GPER1 je također inhibirala apoptozu podocita izazvanu visokom glukozom modulacijom ekspresije Bcl-2 i mitohondrijalne translokacije [222].

Izmijenjeni sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u kontekstu DKD. Mužjaci STZ-indukovanih dijabetičkih miševa kojima je davan angiotenzin II imali su izraženiju albuminuriju, glomerularnu hipertrofiju i mezangijalnu ekspanziju nego ženke [223]. Ženke pacova su imale niže nivoe albuminurije i renalnog angiotenzinogena (AOGEN) mRNA u poređenju sa mužjacima pacova u razvoju STZ-indukovanog DKD [224]. Ovo ukazuje na polni dimorfizam u odnosu na RAS kod DKD, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena u ovoj bolesti.

U mišjim modelima lupusa, ženke miševa su bile podložnije razvoju glomerulonefritisa [248], a liječenje estrogenom je ubrzalo progresiju LN [249]. Ova polna razlika ukazuje na potencijalnu ulogu estrogena u ovoj autoimunoj bolesti. Većina studija na životinjama zaključila je da estrogen može igrati štetnu ulogu u patogenezi LN. Tretman estrogenom mogao bi izazvati lupus fenotip sa oštećenjem bubrega kod miševa divljeg tipa i rezultirati većim brojem imunih ćelija koje eksprimiraju ERa (npr. CD4 i CD8 T ćelije, dendritske ćelije i makrofagi) kod miševa sklonih autoimunim bolestima [250]. Davanje estrogena miševima sklonim lupusu povećalo je nivoe BAFF-a, kao i anti-C1q i anti-dsDNA antitela, i proširilo populaciju samoreaktivnih idiotipskih B i T ćelija, čime je ubrzalo napredovanje glomerulonefritisa kod lupusa [249,251 ]. Vezivanjem za ER, estrogeni iz okoline (npr. dietilstilbestrol i bisfenol-A) koji oponašaju estrogensku aktivnost također su pojačali proizvodnju autoantitijela i taloženje IgG imunološkog kompleksa u bubrezima kod miševa sklonih lupusu nakon orhiektomije [252].

Studije ER u patogenezi LN i drugih imunološki posredovanih glomerularnih bolesti imaju različite rezultate. Oni koji se zalažu za štetnu ulogu ER-a tvrdili su da je ERa djelovao na intrinzičan način B stanica kako bi promovirao aktivaciju B stanica posebno kod ženki miševa sklonih lupusu i da njegovo brisanje u B stanicama slabi proizvodnju autoantitijela i glomerularne imunološke komplekse [253]. Nadalje, ERa nokaut ženke su razvile manje teški nefritis izazvan nefrotoksičnim serumom uz ispoljavanje normalnog autoimunog humoralnog odgovora [12]. Slično tome, druge studije su pokazale da nedostatak ERa daje zaštitu od proteinurije i ozljede tubula kod ženki miševa sklonih lupusu [254,255]. Međutim, Scott et al. istaknuo je da ranije prijavljeni 'ERa nokaut miševi' nisu zapravo ERa null, već su izražavali N-terminalno skraćen ERa (ERa kratko, slično endogeno izraženoj ERa46 varijanti), te da su ovi miševi zaštićeni od LN nakon ovariektomije samo ako su dodani sa estrogenom [256,257]. Ovo sugerira da kratki protein ERa ima zaštitnu ulogu u LN i da endogene varijante ERa mogu predstavljati potencijalnu terapijsku metu. Slično, Shim et al. sugerira da su miševi kojima nedostaje ERa umjesto ERb razvili autoimuni glomerulonefritis, proteinuriju i infiltraciju plazma ćelija u bubregu bez izazivanja antigena [258]. Klinički podaci su pokazali da je polimorfizam ERa povezan sa osjetljivošću na SLE u cjelokupnoj i azijskoj populaciji, kao i sa bubrežnim i kožnim zahvaćenostima [259–261].

Mehanističke studije o ulozi estrogena i ER u LN i imunološki posredovanim glomerularnim ozljedama su ograničene. Prijavljeno je da estrogen pojačava aktivaciju konvencionalnih DC modulacijom IFN-ovisnih i nezavisnih puteva i kod miševa divljeg tipa i kod miševa sklonih lupusu [262]. ERa je bio potreban za upalu izazvanu Toll-like receptorom (TLR) i stvaranje plazmacitoidnih DC i stanica koje proizvode interleukin- 17 (IL-17), od kojih su sve bile uključene u SLE [263,264] . Drugi mogući mehanizam bio je da je kroz ERa došlo do estrogenom izazvane ekspresije faktora tumorske nekroze sličnog slabom induktoru apoptoze (TWEAK) i pogoršanom LN [265].

U zaključku, epidemiološke studije i većina studija na životinjama ističu mogućnost uključivanja estrogena/ER u patofiziologiju LN. Specifični mehanizmi koji su u osnovi njegove uloge zahtijevaju dalje istraživanje. Nedavna studija je otkrila da aberantna posttranslaciona modifikacija steroidnih receptora uključujući ERa u T ćelijama doprinosi rodnoj pristranosti SLE i da ciljanje na ERa može poboljšati simptome pacijenata sa lupusom [266]. Budući da ograničena klinička ispitivanja istražuju efikasnost antagonizma ERa kod ovih pacijenata, ovo pionirsko otkriće može pružiti novu molekularnu osnovu za buduće precizno liječenje.

IgA nefropatija (IgAN).IgAN je najčešći glomerulonefritis koji globalno dovodi do ESRD-a [267]. Mezangijalna hipercelularnost sa taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže IgA jedna je od ključnih patoloških karakteristika.

Muški spol je bio nezavisan faktor rizika za razvoj ESRD-a kod IgAN-a, a muški pacijenti su imali lošije kliničko-patološke manifestacije od žena [268,269]. Dosljedno, studija na životinjama sugerira da IgAN izazvan trihotecenom vomitoksinom (VT) ima sklonost kod muškaraca B6C3F1 miševa i da su ti mužjaci imali teže obrasce bolesti [270]. Da bi se dalje istražila uloga estrogena u IgAN-u, studija je otkrila da kastracija ženki miševa B6C3F1 povećava ozbiljnost VT-induciranog IgAN-a, ali suplementacija estrogenom nije umanjila ovaj efekat, već je povećala težinu bolesti [271].

Polimorfizam ERa gena može biti povezan s patogenezom IgAN [272]. Među nekoliko puteva koji regulišu proliferaciju MC u IgAN-u, ERa je djelovao kao čvorni protein koji bi mogao utjecati na skup proteina i faktora transkripcije uključenih u proces bolesti [273]. Nedavna studija koja je koristila bioinformatičku analizu zasnovanu na bazi podataka Gene Expression Omnibus otkrila je da su neki od ključnih gena pojačano reguliranih u IgAN-u povezani sa signalnim putem estrogena [274]. Druga studija je objavila da se ekspresija glomerularnog ERa u IgAN bubrežnom tkivu smanjuje sa povećanjem težine bolesti, predlažući ERa kao nezavisni faktor koji utiče na prognozu pacijenata sa IgAN [275]. Potrebne su daljnje studije kako bi se razjasnila uloga estrogena i njegovih receptora u patogenezi IgAN.

Ostali modeli CKD.U životinjskim modelima CKD, prijavljeno je da estrogen ispoljava zaštitne efekte protiv bubrežnih patologija (npr. glomerularna hipertrofija, atrofični tubuli, gubitak podocita, itd.) kroz ublažavanje oksidativnog stresa i upale [276–278]. Kod stare Dahl pacova osjetljivih na sol (DSS) sa ovariektomijom, estrogen bi mogao ublažiti glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu [279]. Spontano hipertenzivni pacovi skloni moždanom udaru (SHRSP) sa uninefrektomijom liječenim estrogenom imali su smanjenu albuminuriju, glomerulosklerozu i tubulointersticijalnu fibrozu [276]. Estrogen je također sačuvao kontralateralnu funkciju bubrega kod pacova s ​​jednostranom opstrukcijom uretera (UUO), što je otkriveno smanjenom ekspresijom TGF-b i a-aktina glatkih mišića (a-SMA) [280]. Kao SERM, tamoksifen je pružio zaštitu od fibroze bubrega izazvane UUO putem modulacije ERa-posredovanog TGF-b1/Smad puta [281]. Njegov antifibrotički učinak je također potvrđen u modelu kronične nefropatije (hipertenzivne nefroskleroze kroničnom inhibicijom sinteze NO) gdje su liječeni pacovi imali manje albuminurije, glomeruloskleroze i intersticijske fibroze od neliječenih [282].

Istražena je i uloga hitnih službi. U modelu CKD izazvanog adeninom, mužjaci pacova razvili su teže oštećenje bubrega nego ženke, što bi moglo biti povezano sa smanjenom ekspresijom ERa u bubrezima [283]. Međutim, studija koja je koristila pamučne štakore za simulaciju spontane CKD u starijoj populaciji pokazala je da su i ERa i ERb snažno prisutni u bubrežnim tubulima, što je u korelaciji sa bubrežnim cističnim lezijama, upalom i fibrozom [284]. Regeneracija i proliferacija epitelnih ćelija bubrežnih tubularnih organa doprinose hroničnoj fibrozi bubrega, što na kraju dovodi do CKD [285,286]. Estrogen je učestvovao u procesu regeneracije bubrežnih tubulara modulirajući ćelijsku proliferaciju kroz aktivaciju i ERa i GPER1 receptora [287]. Uloga ERa u regeneraciji i rastu bubrega dalje je potvrđena na životinjskom modelu, gdje su ERa nokautirane ženke miševa pokazale smanjen kompenzatorni rast bubrega [288].

Uzeto zajedno, većina studija sugerira da estrogen može imati zaštitne efekte protiv CKD kroz ublažavanje bubrežne fibroze i da SERM mogu biti grupa lijekova od interesa za CKD. Međutim, farmakokinetiku u CKD treba uzeti u obzir zbog promijenjenog bubrežnog i nebubrežnog klirensa lijeka u ovoj populaciji [289]. Potvrđeno je da su SERM-ovi kao što su tamoksifen i raloksifen povezani sa rizicima duboke venske tromboze i plućne embolije [290,291]. Potrebno je ispitati dugoročnu sigurnost i efikasnost ovih sredstava. Osim toga, do sada je napravljen mali napredak u pogledu prevencije i preokretanja fibroze bubrega. Još uvijek nije jasno da li ovi lijekovi pružaju zaštitu pacijentima s CKD.

Komplikacije CKD

Hronična bolest bubrega-mineralni i koštani poremećaj (CKD-MBD)

CKD-MBD je glavna komplikacija CKD koju karakteriziraju biohemijske abnormalnosti, poremećaji kostiju i kalcifikacija vaskularnog/mekog tkiva, što doprinosi kardiovaskularnim bolestima i smrtnosti [292]. Abnormalni metabolizam kalcija, fosfora, paratiroidnog hormona (PTH) i vitamina D su ključni poremećaji u CKD-MBD [293].

Fiziološki, estrogen učestvuje u regulaciji homeostaze fosfora aktiviranjem ERa/ERb posredovanog transportera fosfata NaPi-IIa u proksimalnim tubulima bubrega [294]. Studije o uticaju estrogena na metabolizam fosfata uglavnom su ograničene na opštu populaciju. Nivoi endogenog estrogena kod starijih muškaraca bili su obrnuto povezani sa nivoima fosfora u serumu [295]. Konzistentno, žene u postmenopauzi koje su primale terapiju estrogenom imale su niže nivoe fosfora u serumu povećanjem izlučivanja fosfora u urinu [296]. Drugi SERM, bazedoksifen, mogao bi smanjiti nivoe fosfora u serumu, čime bi poboljšao funkciju bubrega kod žena u postmenopauzi s osteoporozom bez teške bubrežne insuficijencije [297].

Osteporoza povezana sa CKD je izraženija kod pacijenata sa uremijom u postmenopauzi, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena u procesu bolesti [298,299]. Na primjer, raloksifen je bio efikasan u poboljšanju mineralne gustine kostiju (BMD) kod žena sa osteoporozom u postmenopauzi sa CKD [300–303]. Daljnje studije su otkrile da polimorfizam gena ERa može diktirati različite ishode BMD-a kod pacijenata na hemodijalizi u postmenopauzi koji su primali raloksifen [304]. Studije na životinjama su pokazale da je nedostatak estrogena (ovariektomija) doprinio smanjenoj fiksaciji titanijumskih implantata u femurima i daljem gubitku kosti u mandibulama uremičnih miševa (5/6 nefrektomija) [305,306]. U životinjskom modelu progresivne CKD (mužjaci Cy/þ pacova s ​​autosomno dominantnom cističnom bolešću bubrega), raloksifen je poboljšao svojstva skeletnog materijala (one neovisne o koštanoj masi) i strukturna svojstva [307]. Mehanističke studije su otkrile da estrogen može inhibirati PTH-stimulisanu formaciju ćelija nalik osteoklastima blokirajući i cAMP zavisnu protein kinazu (PKA) i put kalcijum/PKC [308,309].

Vaskularna kalcifikacija je veoma rasprostranjena u populaciji sa CKD i povezana je sa velikim štetnim kardiovaskularnim događajima. Hiperfosfatemija i abnormalnost sistema renin–angiotenzin–aldosteron doprinose ovom fenomenu [310,311]. Studije koje su se fokusirale na efekte estrogena na proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova (VSMC) izazvanu fosfatom/angiotenzinom II otkrile su da estrogen i raloksifen sprečavaju mineralizaciju VSMC [312]. Dalja analiza je otkrila da je ovaj zaštitni efekat posredovan transaktivacijom gena 6 specifičnog za zaustavljanje rasta (Gas6) i regulacijom jetrene kinaze B1 (LKB1) u prisustvu ERa [313,314]. Randomizirana kontrolirana studija sugerira da estrogen, koji je imao povoljan učinak na oksidativni stres, može zaštititi od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti kod žena u postmenopauzi s ESRD na hemodijalizi [315].

Zaključno, ovi rezultati sugeriraju da su estrogen i SERM od kliničkog značaja u liječenju CKD-MBD kroz ublažavanje biohemijskih abnormalnosti, poremećaja kostiju i vaskularne kalcifikacije. Još uvijek treba upozoriti na potencijalne štetne učinke ovih agenasa, posebno kod pacijenata na hemodijalizi. Iako u gore navedenim studijama nije zabilježen rak dojke ili tromboembolija povezana s upotrebom raloksifena, dugoročna sigurnost i djelotvornost SERM-a moraju biti potvrđene većim prospektivnim studijama s dužim praćenjem. Štaviše, glavni oslonci terapije za CKD-MBD su ograničenje fosfora u ishrani, modifikacija recepata za dijalizu, veziva fosfata, kalcitriola ili analoga vitamina D i kalcimimetici [316]. Paratireoidektomija (PTX) se razmatra kada pacijenti razviju rezistenciju na lijekove ili nuspojave [317]. Nedavne studije su takođe potvrdile izvodljivost i efikasnost tretmana mikrotalasnom ablacijom za pacijente koji nisu podobni za PTX [318,319]. Stoga je potrebno više studija kako bi se procijenilo da li postoji dodatna korist od dodavanja estrogena ili SERM-a u uspostavljeni režim liječenja.

Uremička koagulopatija

Epidemiološke studije su otkrile povećanu osjetljivost na velika krvarenja kod pacijenata na dijalizi [320,321]. Potencijalne etiologije uključuju disfunkciju trombocita, disfunkcionalni von Willebrand faktor, smanjenu proizvodnju tromboksana, uremične toksine i anemiju [322,323]. Sklonost krvarenju kod uremičnih pacijenata je dodatno komplikovana ili pogoršana njihovim komorbiditetima i lekovima (npr. hipertenzija, atrijalna fibrilacija sa terapijom varfarinom, cerebrovaskularna bolest sa antikoagulansima) [318,324–326]. Za pacijente koji su bili otporni na rutinske intervencije zbog uremičnog krvarenja, konjugirani estrogeni mogu biti druga opcija [327–329]. Sve u svemu, nedostaju konkretni podaci o efikasnosti estrogena u prevenciji i liječenju krvarenja kod pacijenata sa CKD. Većina studija koje su ispitivale hemostatski efekat estrogena bile su ograničene na opštu populaciju, posebno u kontekstu rekurentnog krvarenja iz arteriovenskih malformacija, a ipak su postojali kontradiktorni rezultati [330,331]. Nekoliko izvještaja o slučajevima sugerira da bi estrogen, kao dio hormonske terapije, mogao biti efikasan u liječenju rekurentnog krvarenja ili hematoma kod uremičnih pacijenata [332–334]. Studija na životinjama je sugerirala da estrogen može skratiti produženo vrijeme krvarenja kod uremičnih pacova i da je ovaj hemostatski efekat neutraliziran antagonistima ER [335]. Moguća hipoteza je bila da je poremećena signalizacija Larginin-NO u uremičnim stanjima dovela do akutne endogene deprivacije estrogena i rezultirala inhibicijom agregacije i adhezije trombocita [336–338].

Dugoročni efekti estrogena kao komponente hormonske terapije kod žena u postmenopauzi dobro su opisani u studiji Women's Health Initiative i srodnim studijama, a postignut je konsenzus da žene koje započnu hormonsku terapiju unutar 10 godina od početka menopauze mogu imati manji rizik od tromboembolijskih komplikacija [339,340]. Međutim, ovaj pojam treba razumno shvatiti u populaciji CKD, kao što sugeriraju KDOQI smjernice i nekoliko studija [341–343]. CKD je utvrđeni faktor rizika za vensku tromboemboliju [344,345]. Pacijenti sa CKD-om su pod visokim rizikom za tromboembolijske događaje zbog endotelne disfunkcije i zadržavanja indoličnih rastvora [346,347]. Estrogen može izazvati trombozu podizanjem nivoa protrombotičkih faktora i smanjenjem nivoa proteina S i antitrombina [348]. Zbog izmijenjene farmakokinetike lijeka kod pacijenata sa CKD, liječenje egzogenim estrogenom može biti povezano s povećanim rizikom od arteriovenske pristupne tromboze [348–350]. Slično, studija na životinjama je sugerirala da suplementacija estrogena kod pacova s ​​oštećenjem bubrega dovodi do trombotičnih mikroangiopatskih lezija u bubrezima [351].

Dvostruki efekat estrogena kod uremičke koagulopatije treba dalje istražiti. Klinička primjena estrogenih agenasa u liječenju uremičnog krvarenja zahtijeva više istraživanja. Odnos rizika i koristi estrogena kod žena u postmenopauzi s uznapredovalom CKD je još uvijek nepoznat i potrebna su klinička ispitivanja koja se bave ovim problemom.

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501