Procjena uzročnog efekta liječenja antivirusnim lijekovima direktnog djelovanja na funkciju bubrega među osobama s infekcijom virusom hepatitisa C Ⅱ

Rezultati

Opisne karakteristike na početku za svaku kohortu su predstavljene uTabela 1. Opisne karakteristike stratificirane prema tretmanu s DAA su prikazane uS5 Table. Kohorta 1 uključivala je 1442 kvalifikovana pacijenta sanormalna početna funkcija bubrega. U ovoj grupi, srednja [IQR] starost bila je 49 godina [35, 57] godina, medijan [IQR] eGFR bio je 105 ml/min/1,73 m2 [98, 114], a 1022 (71%) su bili muškarci. Na početku, 53% pacijenata je imalohipertenzijaa 14% je imalodijabetes. Ukohorta 1, 927 (64%) pacijenata je započelo DAA tokom praćenja, a od njih 538 (58%) je započelo u roku od 3 mjeseca od početne vrijednosti. Među 927 pacijenata koji su započeli DAA, 822 (89%) je imalo aHCV-RNA nakon tretmanaizmjereno i 792 od 822 (96%) postiglo SVR definisano kao nedetektabilna HCV-RNA.

Tabela 2. Procijenjeni uzročni učinak intervencija inicijacije DAA na funkciju bubrega stratificiranu prema osnovnoj funkciji bubrega

U kohorti 1 razvila se 101 (7%) osobaFaza 3 CKDdogađaja, a 13 je umrlo tokom 3.048 osoba-godina praćenja. Kao što je prikazano u Tabeli 2, prilagođeni procijenjeni 2-godišnji rizik (95% CI) od dostizanja stadijuma 3 CKD bio je 5% (3%, 6%) i 5% (4%, 8%) pod uvođenjem DAA i nema iniciranja DAA, odnosno (razlika u riziku -1% (-3%, 2%)).

Kohorta 2 uključivala je 733 kvalifikovana pacijenta saCKD, faza 2–4na početku. U ovoj grupi, medijan [IQR] starosti bio je 59 [53, 64] godine, medijan [IQR] eGFR je bio 76 [64, 83] ml/min/ 1,73 m2 i 435 (59%) su bili muškarci. Na početku, 68% je imalo hipertenziju, a 26% dijabetes. U kohorti 2, 514 (70%) pacijenata započelo je DAA tokom praćenja, a od njih 316 (61%) je započelo DAA u roku od 3 mjeseca od početne vrijednosti. Među 514 koji su započeli DAA, 494 (96%) imalo je izmjerenu HCV-RNA nakon tretmana, a 481 od 494 (97%) je postiglo SVR definisan kao HCV-RNA koja se ne može detektirati.

U kohorti 2, uočena srednja (standardna devijacija, SD) promjena u odnosu na osnovnu vrijednost eGFR bila je 0 (16) ml/min/1,73 m2. Prilagođena procijenjena srednja (95% CI) promjena u odnosu na početnu vrijednost u eGFR bila je 0 (-3, 2) ml/min/1,73m2 i 3 (-1, 8) ml/min/ 1,73m2 pod DAA inicijacijom i bez DAA inicijacije, respektivno. U poređenju sa inicijacijom DAA, srednja razlika je bila -3 (-8, 2) ml/min/1,73m2 pod inicijacijom DAA. Bilo je 14 smrtnih slučajeva tokom praćenja u kohorti 2.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >45 godina je imalo veću incidencu CKD stadijuma 3 (kohorta 1) i brži pad eGFR (kohorta 2) 2 godine nakon početne vrijednosti u poređenju sa njihovim kolegama bez dijabetesa, bez hipertenzije ili u dobi od �45 godina. Procjene efekata bile su slične onima u glavnoj analizi, ali sa manjom preciznošću zbog manjih veličina uzorka. Podgrupa pacijenata starosti 45 godina u kohorti 2 imala je premalo pacijenata (N=78) da bi se omogućila procjena.

Rezultati analiza osjetljivosti bili su u skladu s glavnim rezultatima za obje kohorte (S6 i S7 slike). Distribucija vremenski promjenjivih srednjih vrijednosti predviđenih našim modelima bila je slična promatranim srednjim vrijednostima (S3 i S4 slike)

Diskusija

Procijenili smo uzročno-posljedično djelovanje započinjanja ili nepočinjanja liječenja DAA na funkciju bubrega u dvije skupine pacijenata s HCV infekcijom: jednog s normalnom funkcijom bubrega (kohorta 1) i jednog s početnom linijomCKD, faza 2–4(kohorta 2). Za one s normalnom funkcijom bubrega na početku, nismo uočili razliku u riziku od dostizanja stadijuma 3 CKD da su svi pacijenti započeli terapiju DAA u odnosu na sve pacijente koji nisu započeli terapiju DAA. Slično, za one saCKD, faza 2–4na početku, nismo primijetili razliku u 2-godišnjoj promjeni eGFR u eGFR kod svih naspram nijednog pacijenata koji su započeli DAA. Ovi rezultati su bili otporni na nekoliko analiza osjetljivosti koje su mijenjale analitičke odluke i specifikacije modela. Osim toga, u našoj sekundarnoj analizi, procijenili smo podgrupe pacijenata kojima bi liječenje moglo posebno pomoći i nismo pronašli nikakav učinak DAA na funkciju bubrega. Sveukupno ovi nalazi sugeriraju da liječenje DAA za HCV infekciju niti narušava niti poboljšava bubrežnu funkciju tokom perioda od 2- godine.

Prethodne opservacijske studije procijenile su povezanost između tretmana DAA i trendova eGFR. Konkretno, Driedger et al. nisu prijavili značajne promjene u bubrežnoj funkciji prije i nakon iniciranja DAA [17]. U drugoj studiji, Medeiros et al. nije pronađena povezanost između režima DAA baziranog na sofosbuviru i eGFR među grupom pacijenata s početnimeGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/min/1,73 m2, ali su prijavljena poboljšanja među onima s početnim eGFR<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withCKD Faza 3[10]. Konačno, prospektivna opservacijska studija sa dvogodišnjim mjerenjima eGFR nije pronašla značajnu razliku u eGFR evoluciji među osobama koje su liječene DAA koje su postigle ili nisu postigle SVR [19]. Sve ove studije upoređivale su funkciju bubrega prije i nakon liječenja DAA, stoga su analizirale samo pacijente koji su primali DAA terapiju. Iako ovaj pristup omogućava kontrolu zbunjujućih faktora na početku, pri čemu pacijenti djeluju kao vlastita kontrola, ove procjene mogu biti pristrane ako pacijenti koji su primali DAA tretman imaju lošiju (ili bolju) funkciju bubrega od onih koji nisu [9, 40, 41] . Nasuprot tome, osmislili smo našu studiju tako da uključi sve pacijente koji ispunjavaju uslove za liječenje DAA i prilagodili smo potencijalnim zbunjujućim faktorima. Unatoč drugačijem dizajnu studije, naši rezultati nisu samo u skladu s nedostatkom jasne povezanosti izmeđutretman sa DAAibubrežna funkcijau literaturi, ali se mogu generalizovati na sve pacijente koji ispunjavaju uslove za primanje DAA.

Naša studija ima važne prednosti. Koristili smo longitudinalne podatke iz gradske bolnice sa sigurnosnom mrežom sa značajnim programom testiranja i skrininga na HCV, što nam je omogućilo da uključimo raznoliku populaciju pacijenata. Analizirali smo ovaj bogat izvor podataka iz stvarnog svijeta s metodama kauzalnog zaključivanja koje su eksplicitno prilagođene vremenski promjenjivim zbunjivanjem i pristrasnošću odabira. Konfuzija koja varira u vremenu je svojstvena ovoj studiji: povišeni testovi funkcije jetre i prisustvo određenih kovarijata ukazuju na hitniju potrebu za liječenjem, a liječenje poboljšava funkciju jetre [12, 13]. Pristrasnost selekcije je takođe prisutna, pri čemu pacijenti sa CKD na početku imaju češća merenja eGFR posle početne vrednosti od osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom [32]. Mi se bavimo oba metodološka pitanja prilagođavanjem varijabli povezanih s bubrežnom funkcijom, uključujući eksplicitno prilagođavanje učestalosti praćenja bubrega. Stratifikacijom pacijenata u kohorte prema osnovnoj bubrežnoj funkciji, željeli smo smanjiti utjecaj pristranosti selekcije na naše rezultate. Naša studija je eksplicitno procijenila šta bi se dogodilo da su svi pacijenti započeli u odnosu na neiniciran DAA, što se razlikuje od prethodnih studija koje su upoređivale funkciju bubrega prije i nakon terapije DAA, ali nadopunjuju ih. Budući da bi bilo neetično provesti randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT) koje neke pacijente dodjeljuje naHCV tretmana drugi ne, naša studija je metodološki što je bliža RCT-u i, posebno, omogućava nam da komentarišemo uzročnost, a ne samo povezanost.

Naša studija također ima nekoliko ograničenja. Prvo, naše metode se oslanjaju na pretpostavku da nema rezidualnog zbunjivanja, ali možda nismo uhvatili sve zbunjujuće karakteristike. Međutim, odvojeno smo analizirali dvije kohorte s različitom osnovnom bubrežnom funkcijom i kliničkim i demografskim karakteristikama, te su stoga vjerovatno imale i različite zbunjujuće strukture. Našli smo nulti efekat u obje kohorte, stoga je to učvrstilo naše zaključke. Drugo, retrospektivna upotreba EHR-a podložna je grešci: možda smo propustili smrtne slučajeve, HCV tretmane ili

laboratorijska mjerenja urađena izvan bolničkog sistema. Treće, koristili smo recepte da utvrdimo početak liječenja DAA, ali nismo imali evidenciju o pridržavanju lijekova. Prijavljene su stope završetka liječenja za DAA od čak 68% za pacijente inficirane HCV [11]. Međutim, nedavna studija u preklapajućoj podpopulaciji u Bostonskom medicinskom centru otkrila je, upoređujući privrženost DAA pregledanoj u dijagramu sa zapisima o receptima EHR-a, da samo 7% pojedinaca kojima je prepisan DAA nikada nije započelo liječenje [42]. Četvrto, zbog relativno visokog eGFR u našem uzorku, koristili smo osnovnu granicu eGFR od 90 ml/min/1,73 m2. Granica za klinički značajnu CKD je 60 ml/min/1,73 m2, tako da bi buduće studije s većom veličinom uzorka i/ili pacijentima s više bubrežnih oštećenja trebala ponoviti ovo istraživanje sa strožim graničnim vrijednostima [21]. Konačno, većina pojedinaca koji su započeli terapiju DAA primala je režime koji sadrže sofosbu vir, u skladu sa tretmanom DAA u Sjedinjenim Državama tokom perioda studije. Buduća studija sa većom bazom podataka, koja bi možda objedinjavala podatke iz medicinskih centara, mogla bi se baviti efektom specifičnih kombinacija DAA na funkciju bubrega [20].

Uprkos ovim ograničenjima, naši rezultati imaju važne implikacije za praćenje bubrega kod pacijenata liječenih DAA. Učestalost praćenja bubrega treba ostati ista nakon liječenja DAA kao što je bila prije za one sa i bez oštećenja bubrega. Prema smjernicama za Kidney Disease: Improving Global Outcomes, ovo znači najmanje godišnje praćenje eGFR-a za one s normalnom funkcijom bubrega i 1 do 4+ puta godišnje za one sa CKD, u zavisnosti od težine [21]. Naša studija sugerira da DAA možda nisu nefrotoksični i da klirens HCV-a možda neće obnoviti funkciju bubrega, ali buduća istraživanja bi trebala nastaviti raditi na razjašnjavanju ovih odnosa. U zaključku, koristili smo robusnu metodologiju u kombinaciji s bogatim izvorom podataka i nismo pronašli uzročni učinak DAAliječenje funkcije bubrega.

Reference

1. Barsoum RS, William EA, Khalil SS. Hepatitis C i bolest bubrega: narativni pregled. J Adv Res. 2017; 8(2):113–130. https://doi.org/10.1016/j.jare.2016.07.004 PMID: 28149647

2. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, Bertenthal D, Inadomi J, Rodriguez RA, et al. Povezanost seropozitivnosti hepatitisa C sa povećanim rizikom za razvoj završnog stadijuma bubrežne bolesti. Arch Intern Med. 2007; 167 (12): 1271–1276. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1271 PMID: 17592100

3. Molnar MZ, Alhourani HM, Wall BM, Lu JL, Streja E, Kalantar-Zadeh K, et al. Povezanost virusne infekcije hepatitisom C sa incidencijom i progresijom hronične bolesti bubrega u velikoj kohorti američkih veterana. Hepatologija. 2015; 61(5):1495–1502. https://doi.org/10.1002/hep.27664 PMID: 25529816

4. Činjenice Negro F. i fikcije HCV-a i komorbiditeta: Steatoza, dijabetes melitus i kardiovaskularne bolesti. J Hepatol. 2014; 61(1 Suppl):S69–S78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003 PMID: 25443347

5. Satapathy SK, Lingisetty CS, Williams S. Veća prevalencija hronične bolesti bubrega i kraće bubrežno preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C. Hepatol Int. 2012; 6(1):369–378. https://doi. org/10.1007/s12072-011-9284-9 PMID: 21698519

6. Su FH, Su CT, Chang SN, Chen PC, Sung FC, Lin CC, et al. Povezanost infekcije virusom hepatitisa C s rizikom od ESRD-a: populacijska studija. Am J Kidney Dis. 2012; 60(4):553–560. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2012.04.003 PMID: 22554802

7. Lee JJ, Lin MY, Chang JS, Hung CC, Chang JM, Chen HC, et al. Infekcija virusom hepatitisa C povećava rizik od razvoja završnog stadijuma bubrežne bolesti koristeći konkurentnu analizu rizika. PLoS One. 2014; 9(6): e100790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100790 PMID: 24971499

8. Američko Ministarstvo zdravlja i ljudskih usluga, Uprava za hranu i lijekove, Centar za evaluaciju i istraživanje lijekova. Hronična infekcija virusom hepatitisa C: razvoj antivirusnih lijekova direktnog djelovanja za smjernice za liječenje u industriji. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance documents/chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting-antiviral-drugs-treatment guidance guidance. Ažurirano 2017. Pristupljeno jula 2021.

9. Trooskin SB, Reynolds H, Kostman JR. Pristup skupim novim lijekovima protiv hepatitisa C: medicina, novac i zagovaranje. Clin Infect Dis. 2015; 61(12):1825–1830. https://doi.org/10.1093/cid/civ677 PMID: 26270682

10. Okubo T, Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Shimada N, Abe H, et al. Efikasnost i sigurnost ledipasvira/sofosbuvira za pacijente s kroničnim hepatitisom C genotipa 1b sa umjerenim oštećenjem bubrega. Hepatol Int. 2018 Mar; 12(2):133–142. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9859-9 PMID: 29600429

11. Butt AA, Ren Y, Puenpatom A, Arduino JM, Kumar R, Abou-Samra AB. Učinkovitost, završetak liječenja i sigurnost sofosbuvira/ledipasvira i paritaprevira/ritonavira/ombitasvira + dasabuvira kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću: studija ARCHIVES. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jul; 48(1):35–43. https://doi.org/10.1111/apt.14799 PMID: 29797514

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NABAVITE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA