Ertugliflozin, renoprotekcija i potencijalna konfuzija zbog gubitka mišića. Odgovor Groothofu D, Post A, Gans ROB Et Al [pismo]

Skraćenice

CKDHronična bolest bubrega

HF Zatajenje srca

SGLT2 Kotransporter natrijum-glukoza 2

VERTIS CV Evaluacija efikasnosti i sigurnosti ERTugliflozina Kardiovaskularni ishodi

ORGANSKA BILJA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Uredniku: Želimo zahvaliti Groothofu i ostalima na njihovom promišljenom pismu u vezi sa odnosom između mišićne mase i zaštite bubrega, posebno promjenama ueGFRtokom vremena uz upotrebu inhibitora natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) [1]. Kako autori navode, inhibitori SGLT2, uključujući ertugliflozin, izazivaju gubitak tjelesne težine od približno 2-3 kg u većini studija kod ljudi sadijabetes tipa 2mellitus saočuvana funkcija bubrega. U svom pismu Groothof i ostali postavljaju hipotezu da je ovo smanjenje tjelesne težine barem djelomično objašnjeno 'znatnim gubitkom mišićne mase' i da to može djelomično oponašati zaštitu bubrega posredovanjem opadanja serumskog kreatinina kroz smanjenu proizvodnju kreatinina. . U njihovom scenariju, zaštita bubrega je dijelom biohemijski epifenomen povezan sa smanjenom proizvodnjom kreatinina, a ne očuvanjem funkcije bubrega i klirensa otopljene tvari.

Važno razmatranje protiv hipoteze koju su postavili Groothof et alobrazac funkcije bubregapromjena u usporedbi s promjenom tjelesne težine tokom vremena nakon upotrebe SGLT2 inhibitora. SGLT2 inhibitori izazivaju početni akutni hemodinamski efekat, karakteriziran padom eGFR, koji je tipično maksimalan za 4-8 sedmica, nakon čega slijedi povratak na početnu vrijednost za 12-16 sedmica [2]. Gubitak tjelesne težine sa SGLT2 inhibitorima je prilično brz, sa maksimalnim efektima koji se vide u prvih 4-8 sedmica koji zatim perzistiraju tokom vremena; ove početne promjene su, velikim dijelom, rezultat smanjenog volumena tjelesne vode [3]. U skladu s tim, vremenski slijed promjena eGFR-a i tjelesne težine su disinhroni i stoga je malo vjerovatno da će biti fiziološki povezani.

Važno razmatranje protiv hipoteze koju su izneli Groothof et al je obrazac promene funkcije bubrega u poređenju sa promenom telesne težine tokom vremena nakon upotrebe inhibitora SGLT2. SGLT2 inhibitori izazivaju početni akutni hemodinamski efekat, karakteriziran padom eGFR, koji je tipično maksimalan za 4-8 sedmica, nakon čega slijedi povratak na početnu vrijednost za 12-16 sedmica [2]. Gubitak tjelesne težine sa SGLT2 inhibitorima je prilično brz, sa maksimalnim efektima koji se vide u prvih 4-8 sedmica koji zatim perzistiraju tokom vremena; ove početne promjene su, velikim dijelom, rezultat smanjenog volumena tjelesne vode [3]. U skladu s tim, vremenski slijed promjena eGFR-a i tjelesne težine su disinhroni i stoga je malo vjerovatno da će biti fiziološki povezani.

Osim ove hronološke disocijacije, postojeći podaci nisu pokazali dosljednu promjenu mišićne mase kao odgovor na inhibiciju SGLT2 u bilo kojem smjeru. Zapravo, u četiri [4–7] od šest ispitivanja [4–9] s dapagliflozinom (koji je farmakološki sličan ertugliflozinu) koje su citirali autori, nije bilo efekta na mjere nemasne mase [10], dok je Nedavno ispitivanje aktivnog komparatora (glibenklamida) pokazalo je povećanje omjera mršavosti i ukupne tjelesne mase uz upotrebu dapagliflozina [11]. Osim nedosljednih usmjerenih efekata na mjere nemasne tjelesne mase, također želimo naglasiti da, čak i ako je došlo do promjena u nemasnoj tjelesnoj masi, ova varijabla je sastavljena od nekoliko faktora, uključujući sadržaj mišića i vode. Shodno tome, u malo vjerovatnom scenariju da su količine koje su predložene u nekoliko studija [10] utjecale na nemasnu masu, najmanje 50% gubitka nemasne mase općenito<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Treći skup zapažanja koji čini malo vjerojatnim da su promjene tjelesne težine (kao surogat mišićne mase) i zaštita bubrega povezane dolaze iz drugih ispitivanih kohorti [13–15]. Sada znamo iz posvećenih studija na pacijentima sa bubrežnom bolešću da inhibitori SGLT2 značajno smanjuju rizik od progresije hronične bolesti bubrega (CKD), čak i kod pacijenata sa početnim nivoima eGFR od samo 25 ml min−1 [1,73 m]−2, uključujući oni bez dijabetesa tipa 2 [13, 14]. Važno, kod pacijenata bez dijabetesa i onih sa eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Što se tiče tvrdnje autora da 'trošenje mišića povezano s terapijom' može prikriti potrebu za započinjanjem dijalize, promjene tjelesne težine i povezane mišićne mase, ako su uopće prisutne, pojavile bi se vrlo rano nakon početka terapije inhibitorima SGLT2, a postoji nema indikacija da tjelesna težina djeluje kao surogat za promjene mišićne mase tokom vremena tokom studija koje traju 3-4 godine [17]. Konkretno, platoi gubitka tjelesne težine rano nakon početka terapije inhibitorima SGLT2 i ne nastavljaju se smanjivati ​​kroničnim liječenjem [17]. U skladu s tim, prethodni gubitak tjelesne težine koji nije progresivan ne mijenja eGFR trendove i stoga ne bi imao utjecaja na donošenje odluka vezanih za početak dijalize

Štaviše, odluka o započinjanju dijalize se ne donosi samo na osnovu biohemijskih faktora (tj. eGFR), već bi se donosila u kombinaciji sa drugim kliničkim parametrima, kao što su nivoi elektrolita i znaci i/ili simptomi preopterećenja zapreminom [19]. Stoga je vjerodostojna sugestija autora da inhibitori SGLT2 mogu odgoditi početak dijalize ublažavanjem hipervolemije, jer ove terapije smanjuju rizik od hospitalizacije zbog HF u ispitivanjima, uključujući VERTIS CV [17], a izbjegavanje hipervolemije može biti dodatna korist u nefrološka praksa. Druge metode za poboljšanje operativnih karakteristika jednadžbi eGFR (uključujući one koje koriste cistatin C) su dobrodošle da bolje identifikuju CKD i odluče o njegovom liječenju, iako postojeći podaci pokazuju da su efekti SGLT2 inhibitora na funkciju bubrega konzistentni, bez obzira na klirens korištena metoda [20–22].

Zahvale Autori se žele zahvaliti učesnicima, njihovim porodicama i svim istraživačima uključenim u VERTIS CV studiju; spisak istraživača može se naći u primarnoj publikaciji [11]. Medicinsko pisanje i/ili uredničku pomoć pružili su M. Hammad i I. Norton, oboje iz Sciona (London, UK). Ova pomoć je finansirana od strane Merck Sharp & Dohme Corp., podružnice Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, SAD) i Pfizer Inc. (New York, NY, SAD). Dostupnost podataka Politika dijeljenja podataka, uključujući ograničenja, Merck Sharp & Dohme Corp., podružnice Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, SAD), dostupna je na http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Zahtjevi za pristup podacima kliničkih studija mogu se podnijeti putem EngageZone stranice ili putem e-pošte na: dataaccess@ merck.com. Finansiranje medicinskog pisanja i/ili uredničke pomoći za ovo pismo sponzorisali su Merck Sharp & Dohme Corp., podružnica Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD) i Pfizer Inc. (New York, NY, SAD) . Studiju VERTIS CV finansirala je Merck Sharp & Dohme Corp., podružnica Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD), u saradnji sa Pfizer Inc. Sponzori su bili uključeni u dizajn studije, prikupljanje, analizu , i tumačenje podataka, kao i provjeru podataka informacija datih u rukopisu.

Odnosi i aktivnosti autora DŽIC je primao honorare za savjetovanje ili govorničku honorar, ili oboje, od Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic i Sanofi, i dobio je operativna sredstva od Janssena, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk i Merck & Co., Inc., Prometic i Sanofi, a dobio je operativna sredstva od Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca i Merck & Co., Inc. BC je primio naknade za sljedeće aktivnosti: savjetodavni odbor za AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., podružnicu Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , SAD), Novo Nordisk, Sanofi i Servier; i biro zvučnika za AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., podružnicu Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD), Novo Nordisk, Sanofi i Takeda. FC je primio honorare od Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk i Pfizer, kao i grantove za istraživanja od Švedskog istraživačkog vijeća, Švedske fondacije za srce i pluća i kralja Gustav V i fondacija kraljice Viktorije. SD-J je vodio klinička ispitivanja za AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc., i Boehringer Ingelheim, primao je honorare od AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc., i Sanofi, i ima udjele u kapitalu Jana Care, Inc. i Aerami Therapeutics. DKM je imao vodeću ulogu u kliničkim ispitivanjima za AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk i Sanofi USA, i primao je konsultantske naknade od AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune i Sanofi. RP je primio sljedeće naknade (usmjerene na svoju instituciju): honorare za govornike od Novo Nordisk-a; naknade za savjetovanje od Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. i Sun Pharmaceutical Industries; i grantovi Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA i Sanofi. WJS je primio naknade za članstvo u ertugliflozin savjetodavnom odboru Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD). RF je zaposlenik i dioničar Pfizer Inc. MM je zaposlenik MSD UK, i može posjedovati dionice i/ili dioničke opcije u Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD). AP je zaposlenik Merck Sharp & Dohme Corp., podružnice Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD), i može posjedovati dionice i/ili dioničke opcije u Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, SAD). CPC prijavljuje grantove i lične naknade od Pfizer Inc. i Merck & Co., Inc., tokom sprovođenja studije. CPC takođe prijavljuje grantove i lične naknade od Amgena, Boehringer Ingelheima, Bristol-Myers Squibba i Janssena, grantove od Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk i lične naknade od Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, CorvidiaLS, Hscendia Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan i Sanofi izvan poslanog rada. CPC služi u odborima za nadzor podataka i sigurnosti za Upravu za veterane, primijenjenu terapiju i Novo Nordisk.

Izjava o doprinosu Svi autori su bili odgovorni za izradu članka i/ili njegovu kritičku reviziju za važan intelektualni sadržaj. Svi autori su odobrili objavljivanje verzije. Otvoreni pristup Ovaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 Međunarodna licenca, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok originalnom autoru date odgovarajuće priznanje (s) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak, osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu članka i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava. Da vidite kopiju ove licence, posjetite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reference

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection i potencijalno zbunjivanje gubitkom mišića. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Efekti ertugliflozina na bubrežnu funkciju tokom 104 sedmice liječenja: post hoc analiza dvije randomizirane kontrolirane studije. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, Lista J (2013) Dapagliflozin je lijek za regulaciju glukoze sa diuretičkim svojstvima kod osoba sa dijabetesom tipa 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Efekti inhibitora natrijum-glukoze kotransporter 2 (dapagliflozin) na unos hrane i nivoe faktora rasta fibroblasta 21 u plazmi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin jednom dnevno i eksenatid jednom sedmično dvostruka terapija: 24-sedmična randomizirana, placebom kontrolirana, studija faze II koja ispituje efekte na tijelo težine i predijabetesa kod gojaznih odraslih osoba bez dijabetesa. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin smanjuje masnu masu bez utjecaja na mišićnu masu kod dijabetesa tipa 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Efekti dapagliflozina na tjelesni sastav i testove jetre kod pacijenata sa bezalkoholnim steatohepatitisom povezanim sa dijabetes melitusom tipa 2: prospektivna, otvorena, nekontrolirana studija. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Efekti dapagliflozina na tjelesnu težinu, ukupnu masu masti i regionalnu distribuciju masnog tkiva kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 sa neadekvatnom kontrolom glikemije na metformin. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Efekti SGLT2 inhibitora dapagliflozina na HDL holesterol, veličinu čestica i kapacitet efluksa holesterola kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: randomizirana placebom kontrolisana studija. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 i ishodi bubrega: istinska renoprotekcija, gubitak mišićne mase ili oboje? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603