Epigalokatehin-3-Galat (EGCG): nove terapijske perspektive za neuroprotekciju, starenje i neuroinflamaciju za moderno doba, 6. dio

Još jedan primjer imunomodulacije EGCG-om je na aktivatoru receptora NF-κB (RANKL), koji je eksprimiran u osteoblastima, epitelnim stanicama i iniciranim T ćelijama. EGCG je inhibirao aktivnost kaspaze-1 i smanjio transkripcijsku aktivnost nuklearnog faktora (NF )-κB zaustavljanjem inhibitorne fosforilacije proteina κB u RANKL-stimulisanim HMC-1ćelijama [174].

Odnos između imunološke regulacije i pamćenja bio je od velikog interesa. Savremena naučna istraživanja pokazuju da postoji neraskidiva veza između imunološkog sistema organizma i mozga. U procesu regulacije imunološkog sistema tijela, hemikalije i neurotransmiteri koje oslobađa mozak mogu utjecati na aktivnost neurona, čime utiču na naše kognitivne i memorijske sposobnosti.

Konkretno, upalni odgovori posredovani imunološkim sustavom mogu utjecati na neuronsku povezanost i signalizaciju, čime utiču na neurološku funkciju mozga. Istraživanja pokazuju da upalni odgovori uzrokovani disregulacijom imunološkog sistema mogu utjecati na neurone u hipokampusu mozga, što dovodi do oštećenja pamćenja i kognitivnih deficita. Suprotno tome, moduliranje upalnog odgovora imunog sistema može pomoći u održavanju homeostaze nervnog sistema i poboljšanju pamćenja i kognitivnih sposobnosti.

Osim toga, imunološki sistem također može utjecati na neurološke funkcije mozga posredovanjem u oslobađanju neurotransmitera. Na primjer, imunološki sistem može osloboditi neke peptide da reguliše aktivnost neurona, čime utiče na raspoloženje mozga i funkcije pamćenja. Studije su pokazale da imunomodulatori mogu poboljšati funkciju pamćenja regulacijom oslobađanja neurotransmitera, posebno kod starijih osoba.

Ukratko, odnos između imunološke regulacije i pamćenja je vrlo blizak. Održavanje normalne funkcije imunološkog sistema može pomoći u sprječavanju razvoja oštećenja pamćenja i kognitivnih deficita, a može čak i poboljšati postojeće probleme s pamćenjem. Stoga se trebamo fokusirati na prilagođavanje naše prehrane i načina života, osiguravanje adekvatnog sna, povećanje fizičke vježbe koja smanjuje stres, itd., kako bismo pomogli u regulaciji imunološkog sistema i poboljšanju pamćenja i kognitivnih sposobnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite na saznajte načine da poboljšate svoje pamćenje

Štaviše, pokazalo se da je reumatoidni artritis, hronični upalni poremećaj povezan sa starenjem, povećan stvaranjem ROS-a, ali EGCG je pokazao reduktivne sposobnosti ROS-a u modelu miša Wistar da uravnoteži oksidativno-antioksidativni sistem [175]. Na kraju, toksičnost metala (kao što je kao Pb3+ i Cd2+) doprinosi i pogoršava upalu i normalnu energetsku homeostazu u cerebro-kardiovaskularnom i drugim srodnim sistemima [149].

Pokazalo se da EGCG smanjuje ovu toksičnost svojim antioksidativnim svojstvima [176-179]. Vaskulatura mozga, koja se sastoji od složene distribucije arterija, vena i kapilara, cirkulira esencijalne tvari poput kisika i glukoze do mozga dok eliminira otpadne proizvode kao što su kao CO2 [63]. Pravilan protok krvi važan je za optimalnu funkciju mozga [63].

Različita istraživanja usmjerena su na antioksidativna svojstva u liječenju koronarne arterijske bolesti, koja je povezana s visokim oksidativnim stresom i disfunkcijom endotela. Zeleni čaj ne smanjuje krvni pritisak ili lipide u plazmi, ali inhibira peroksidaciju lipida, smanjuje nivo holesterola (kod miševa) i minimizira razvoj ateroskleroze aorte kod kunića [160].

Nekoliko istraživanja je pokazalo da je kardiovaskularna disfunkcija (hipertenzija, dijabetes, ateroskleroza i ApoE alel ε4) povezana s AD [180–182]. Amiloid-beta naslage slične AD uočene su u neutrofilima i unutar neurona nedementnih pacijenata sa srčanim oboljenjima [180–182]. Disfunkcije vaskularnog tkiva pronađene kod pacijenata sa AD uključuju smanjenu mikrovaskularnu gustoću, fragmentaciju krvnih sudova, atrofiju, povećanu nepravilnost kapilara, promene u prečniku krvnih sudova, povećanu debljinu bazalne membrane i nakupljanje kolagena u bazalnoj membrani [180].

Pretpostavlja se da defektni cerebrovaskularni sistem može zaustaviti uklanjanje A, što rezultira povećanom koncentracijom u mozgu. Nadalje, poremećaj BBB-a može omogućiti da proteini plazme i fibrinogen uđu u moždani parenhim, što može izazvati upalu i potaknuti neurodegeneraciju [183]. 184].

Hronična upala je induktor ateroskleroze stimulacijom vaskularnog endotela, podižući adheziju mononuklearnih ćelija na nesposobni endotelni sloj i ekstravazaciju u zid žila. Polifenoli zelenog čaja mogu ublažiti vaskularnu endotelnu disfunkciju i upalu povećanjem nivoa eNOS-a, povećanjem ekspresije VEGF-a i zaustavljanjem endoplazmatskog retikuluma/oksidativnog stresa.

Uočeno je da polifenol zelenog čaja EGCG sputava hipertrofiju izazvanu angiotenzinom II i TNF{0}}inhibiranjem stresa u kardiomiocitima koji potiče od ROS [185]. Epidemiološke studije su pokazale da konzumacija zelenog čaja uzrokuje 5-10-putu nižu incidencu PD u azijskoj populaciji [160]. Međusobna povezanost između imunološkog, kardiovaskularnog i nervnog sistema povezana je sa endotelnom disfunkcijom i upalom, koji su faktori uključeni u patogenezu. AD koji se može ublažiti medicinskim djelovanjem EGCG-a.

Uloga mikroRNA (miRNA) u AD: ljekovito djelovanje EGCG

MikroRNA (miRNA) su nekodirajuće jednolančane RNK (obično dužine 22-23 nukleotidezina) koje reguliraju ekspresiju gena na 30 neprevedenih regija (UTR) glasničke RNK (mRNA) zaustavljanjem translacije ili pokretanjem degradacije označene mRNA [186,187] . miRNA se nalaze u nervnom sistemu, gde kontrolišu napredne neuronske procese kao što je sinaptička plastičnost.

MikroRNA (miRNA) mogu modulirati urođene i adaptivne imune odgovore, uglavnom miR-21, miR-155, miR-125b i miR-146a, koji su drastično regulirani u neurodegenerativne bolesti [188]. miR155 je uspostavljena proinflamatorna miRNA za urođeni imuni odgovor; resveratrol(3,40,5-trihidroksi-trans-stilben) može oslabiti regulaciju ove miRNA pomoću LPS-a u pristupu ovisnom o amiR-663 [188]. U AD, miRNA su pokazale sposobnost da usmjeravaju aktivnost APP i BACE1, potiskujući tako proizvodnju A, što se trenutno vidi u mIR-132 [189,190].

Trenutna istraživanja su pokazala da miRNA mogu biti u stanju stimulirati TLR i medijateneuroinflamatorne procese djelovanjem na upalne citokine (primjeri su mIR-9i mIR 155), koji suzbijaju upalu regulacijom nizvodnih proinflamatornih aktivatora kao što je faktor receptora TNF-a-6 TRAF6). miRNA mogu poslužiti i kao učinkoviti biomarkeri zbog njihovog pojavljivanja u serumu, plazmi ili cerebrospinalnoj tekućini, omogućavajući degradirajuću zaštitu i stabilnost od uvreda iz okoline, kao i njihovu sposobnost da se lako prikupljaju i analiziraju pomoću trenutne tehnologije, odnosno sekvenciranja sljedeće generacije (NGS). ) [189].

U pogledu efekata EGCG na miRNA kod neurodegenerativnih bolesti, posebno AD, postoji nedostatak znanja, iako se pokazalo da protuupalni efekti EGCG povećavaju ekspresiju miRNA u hondrocitima i smanjuju upalu kod osteoartritisa djelovanjem na miR{{1 }}a-3p smanjenjem stimulacije COX2. Proizvodnja prostaglandina E2 (PGE2), kao i interleukina 1, će biti inhibirana, a njeni efekti na enzim ADAM metaloproteinazu sa motivom trombospondina tipa 1 (ADAMTSS) [191,192].

Nadalje, pokazalo se da EGCG smanjuje prevalenciju miRNA u serumu APP/PS1 transgenog miša [193]. Na osnovu toga, EGCG može djelovati indirektno na miRNA kako bi smanjio neuroinflamaciju povezane sa starenjem i djelovao kao neuroprotektivna mjera u patologiji AD.

Iako tretman miRNA pokazuje obećavajuće i inovativne pristupe ublažavanju AD, on također ima svoje nedostatke, kao što je povezanost između miRNA i gena od interesa nije uvijek 1:1, što otežava ciljanje gena. Zatim, prirodne varijacije u obrascima ekspresije miRNA treba razmotriti tokom eksperimentalnog dizajna. Jednolančana miRNA pokazuje kinetiku raspadanja u određenim okolnostima. Konačno, interpretacija podataka ekspresije miRNA ovisi o korištenoj platformi za detekciju [187].

12. EGCG u kliničkim studijama AD i PD

Većina ispitivanja medicinskih prednosti EGCG kod neuroloških bolesti obavljena je in vitro i in vivo, kao što je prikazano u Tabeli 1. Klinička ispitivanja o EGCG, AD i PD nabavljena su od ClinicalTrials.gov i prikazana su u Tabeli 2. Sa ovog sajta su preuzete ukupno 3 studije, od kojih su dve završene, a samo jedna je u toku. Detaljan opis prikazan je u tabeli 1.

U prvoj studiji (NCT00951834), učesnici su bile starije osobe (stare 60 i više godina). Istraživanje je imalo za cilj procijeniti svojstva EGCG-a protiv agregacije proteina u AD sprečavanjem indukcije alfa-sekretaze i enzima koji konvertuje endotelin, kao i sprečavanje agregacije beta-amiloida u toksične oligomere putem direktnog vezivanja za nesavijene peptid. Nisu navedeni rezultati za ovu istragu.

Sljedeće ispitivanje (NCT03978052) bilo je regrutiranje starijih odraslih osoba i fokusiralo se na premisu da su mnogi podesivi faktori rizika za AD identificirani u opservacijskim studijama, koji su radikalni i ne primjenjuju nikakve efekte kroz amiloid ili tau. Ovo implicira da studije primarne prevencije koje se fokusiraju na smanjenje rizika i modifikaciju životnog stila mogu ponuditi dodatne koristi.

Poslednja analiza (NCT00461942) je bila da se utvrdi da li je EGCG/EKG efikasan i bezbedan u lečenju de novo Parkinsonove bolesti. Ova studija je promatrala 30-godišnje odrasle osobe, a rezultati nisu spomenuti. Nažalost, zbog njegove slabe bioraspoloživosti i neuvjerljivih dokaza kao efikasne monoterapije, postoji nedostatak kliničkih podataka koji se odnose na autofagiju, neuroinflamaciju i starenje vezano za EGCG i AD.

Tekuća istraga koja povezuje EGCG sa drugim agensima može obećati [194]. Kao što je ranije pomenuto, razne farmaceutske modifikacije za poboljšanje efikasnosti EGCG su u toku. Prijedlog novog modela sistema za istraživanje autofagije kod neurodegenerativnih bolesti može biti obećavajući, kao što su raspravljali Tzou et al. [195] u upotrebi drozofile.

13. Lipidi, metabolizam holesterola i AD: Nova mogućnost za EGCG?

Lipidi imaju mnoštvo funkcija, tj. ćelijski metabolizam, strukturni integritet i modulaciju energije. Starenje, neregulisana potrošnja hrane i smanjena fizička aktivnost doveli su do svjetske epidemije gojaznosti, inzulinske rezistencije i metaboličkih stanja koja dovode do dijabetesa, hiperlipidemije i hipertenzije [206,207]. Sastav tjelesne masti se povećava s godinama i pohranjuje se prvenstveno u abdominalnoj regiji, povećavajući osjetljivost na kardiovaskularne bolesti i dijabetes kod starijih [208]. Starenje je također povezano sa smanjenjem oksidacije masti, što rezultira nakupljanjem masti.

Oksidacija masti uključuje oslobađanje masnih kiselina iz masnog tkiva i sposobnost disajnih tkiva da oksidiraju masne kiseline. Lipidi služe kao progenitori za mnoge sekundarne glasnike, tj. arahidonsku kiselinu (AA), dokozaheksaensku kiselinu (DHA) i 1,2-diacilglicerol (DAG) [209]. Sastav lipida mozga sadrži sfingolipide, glicerofosfolipide, ester holesterola i fragmente triglicerida. Kolesterol je značajan dio mozga (mozak je organ koji je većinski bogat holesterolom) zbog svoje uloge neophodnog sastojka ćelijskih membrana [210].

Služi kao rodonačelnik steroidnih hormona, žučnih kiselina, masti i lipofilnih vitamina. Kolesterol posreduje odgovarajuću sinaptičku plastičnost, smjer aksona i sinaptički razvoj [211]. On također reguliše mnoge fiziološke funkcije mozga, prvenstveno kroz svoju koncentraciju u lipidnim splavovima. Holesterol također posreduje apoptozu (mitohondrijski holesterol) i mehanizme klirensa (lizozomalni holesterol) [212]. Holesterol se može steći endogenom sintezom dijeta; stoga se homeostaza holesterola oslanja na regulaciju trgovine lipoproteinima. Modificiranje metabolizma holesterola starenjem može povećati rizik od metaboličkih i kardiovaskularnih bolesti i neurodegenerativnih bolesti, kao što je AD. BBB služi za zaustavljanje unosa lipoproteina iz cirkulacije i reguliše njihov klirens putem konverzije holesterola u njegov metabolit-24-hidroksiholesterol [ 150,213].

Biosinteza holesterola je višestruki proces koji uključuje pretvaranje acetil koenzima A (Acetil CoA) u 3-hidroksi-30 metilglutaril-CoA pomoću hidroksimetilglutarilCoA (HMG-CoA) sintaze, koji se mijenja u mevalonat pomoću HMG-CoA reduktaze. Slijed enzimskih reakcija pretvara mevalonat u 3-izoprenil pirofosfat, farnezil pirofosfat, skvalen, lanosterol i putem 19-stepenog procesa u holesterol [214].

Disregulacija biosinteze holesterola ima efekte na dva značajna mehanička meta rapamicina (mTOR) na dva značajna starosna i inflamatorna intracelularna putanja (mTOR) i NAD+-zavisne proteine ​​regulatora tihih informacija deacetilaze (sirtuine) [215].Statini su lekovi koji zaustavljaju biotransformaciju holesterola. kompetitivna inhibicija 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze (HMGCR), čime se sprečava konverzija HMG-CoA u mevalonat [216]. Naučno istraživanje je pokazalo da statini također mogu pružiti neuroprotekciju modulacijom proizvodnje dušikovog oksida ieNOS, omogućavajući smanjenje ishemijskog moždanog udara i smanjenje ROS uključenih u ovo stanje 216. Nadalje, statini doprinose spašavanju neurona i koriste mehanizme zavisne od holesterola smanjujući interferonom stimuliranu ekspresiju MHC-I antigen-prezentirajućih stanica (APC) [216] . Nivo holesterola u serumu je ključan u promociji A kod AD, tako da njegovo posredovanje potencijalnim inhibitorom HMGR zaslužuje dalje istraživanje i evaluaciju. Savremena studija je pokazala da statini mogu ublažiti kogni. tivni nedostatak Sprague-Dawley mužjaka pacova s ​​eksperimentalnim AD, smanjuje stimulaciju mikroglije i astrocita, zaustavlja apoptozu i smanjuje TLR4, faktor 6 TRAF6 povezan s receptorom faktora tumorske nekroze (TNFR) i ekspresiju faktora 6 TRAF6 i nivoe mRNA/proteina uNF-kB put [217]. Starenje povećava nivoe lipoproteina niske gustine (LDL-C) u telu u plazmi, dok se nivoi lipoproteina visoke gustine (HDL-C) smanjuju [215]. Pretpostavlja se da oksisteroli mogu biti odgovorni za napredovanje AD, o čemu svjedoče njihovi povišeni nivoi kod pacijenata s AD (kao što su 27-hidroksiholesterol (27-OHC) i 7-ketoholesterol ({{10} }KC)) (kao što je prikazano na slici 5A, B) [210].

Inzulin koji djeluje putem homeostaze glukoze u mozgu je uključen u razvoj AD zbog destabiliziranog metabolizma glukoze/holesterola [210]. TNF-a je povezan s hiperlipidemijom i djelovanjem na gojaznost putem lipolize ili regulacije aktivnosti lipoproteina [218,219]. Citokinska aktivacija mikroglije može biti posredovana ishranom bogatom mastima [220].

Inzulinska rezistencija u jetri povećava proizvodnju glukoze u jetri i lipogenezu, napredujući do hiperglikemije i disfunkcije stanica gušterače uzrokovane lipotoksičnošću. Jetra također služi kao mehanizam za čišćenje u mozgu [221]. Zhou et al. [222] su pokazali kako je EGCG povisio autofagiju jetre inducirajući stvaranje autofagosoma, pojačao zakiseljavanje lizosoma i pokrenuo autofagični tok u ćelijama jetre i in vivo, kao i klirens lipida. EGCG-ov antioksidans, metabolizam masnih kiselina i holesterola utiče na smanjen metabolizam glukolipida i oksidativni stres kod pacova sa dijabetesom tipa 2 [223].

Pokazalo se da EGCG djeluje na fosforilaciju protein kinaze aktivirane 50 AMP (AMPK) i modificira crijevnu mikrobiotu [224]. Konačno, EGCG je regulisao metabolizam lipida u hvaljenom modelu peradi za gojaznost: piletini iz kotla [202].

14. Buduća pravca

AD je u tempu da bude najbrže rastuća svjetska epidemija u sljedećih nekoliko godina [225]. Trenutna istraživanja o AD bi trebala biti usmjerena na unapređenje našeg razumijevanja fitokemijskih intervencija u upali, metabolizmu holesterola, mikroglija-neuronskim interakcijama, epigenetici, neuroprotekciji, i autofagija za stvaranje robusnije alternativne terapije za borbu protiv AD. Povećanje bioraspoloživosti EGCG i kombinovane imunoterapije mogu biti od naučnog interesa. Istraživanje se fokusiralo na disfunkciju BBB barijere i poremećaj mitohondrija toksičnim tvarima iz okoliša in vitro modelima i primjeni katehina zelenog čaja kao što su EC i EGCG. Naučna analiza zdravstvenih dispariteta i komorbiditeta, posebno u vezi sa metaboličkim stresom, može biti zabrinjavajuća. Ovaj pregled također naglašava potrebu za in vitro studijama o katehinima zelenog čaja (EGCG/EC) zajedno s fizičkom aktivnošću i ograničenjem kalorija u prevenciji neurodegenerativnih bolesti. Na kraju, istraživači bi trebali procijeniti preventivne mjere katehinima zelenog čaja na agregaciju/pogrešno savijanje proteina i neuroinflamaciju u potresu mozga i smanjenje osjetljivosti na neurodegenerativnu patogenezu.

15. Zaključci

Ovaj pregled je pokazao terapeutsko djelovanje polifenola i predstavio medicinske prednosti katehina zelenog čaja. Raspravljalo se o meliorativnim i neuroprotektivnim svojstvima EGCG-a o neuroinflamaciji, starenju, agregaciji proteina i autofagiji (Slika 6). Pokazalo se da EGCG umiruje neuroinflamaciju smanjenjem mikrogliaaktivacije. Starenje je razmatrano kao glavni faktor u povećanju razvoja neurodegenerativnih bolesti. O tome se raspravljalo u vezi sa imunosenscencijom mikroglije. AD i PD korišteni su kao glavni arhetipovi neurodegenerativne patologije, i oba imaju sve veći značaj kako se globalno starenje populacije povećava. Protein tau je predstavljen i o njemu se raspravljalo zbog njegove uloge u razumijevanju patološke fibrilogeneze. Autofagija, uobičajeno istraživačko zanimanje za rak, stekla je interes za neurodegenerativne bolesti kako bi razumjela neregulirane mehanizme klirensa demonstriranih u PD i AD. Metabolički stres je ispitan o trenutnim ljekovitim svojstvima EC, te su razmatrane različite antioksidativne funkcije GA. Uvedena je pretpostavljena uloga EGCGina u posredovanju metabolizma holesterola. Na kraju, tema o kojoj se raspravljalo o zdravstvenim disparitetima, spolu i rodu je uključena kako bi se riješio izazov nejednakog pristupa kurativnim terapijama zbog socioekonomskih uslova. EGCG ostaje obećavajuća terapijska strategija u borbi protiv neurodegenerativnih bolesti.

Doprinosi autora: AP i SN su podjednako napisali, kompajlirali i formatirali ovaj rukopis. GMA je radio na slikama i tabelama. ET i KFAS su pregledali i uredili rukopis za podnošenje. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Istraživanje objavljeno u ovom projektu podržano je od strane Nacionalnog instituta za zdravlje manjina i zdravstvene disparitete Nacionalnog instituta za zdravlje pod brojem nagrade U54 MD007582.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Priznanja: Želio bih da se zahvalim laboratoriji Soliman na pomoći u ovom poduhvatu. Posebno bih se zahvalio Michaelu T. Ivyju, Terrance Johnsonu i Collinsu Khwantengeu sa Državnog univerziteta Tennesseeja (TSU) za recenziju ovog rukopisa.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Svjetska zdravstvena organizacija. Neurološki poremećaji: Izazovi javnog zdravlja; Svjetska zdravstvena organizacija: Ženeva, Švicarska, 2006.

2. Maresova, P.; Hruska, J.; Klimova, B.; Baraković, S.; Krejcar, O. Aktivnosti svakodnevnog života i pratećih troškova kod najraširenijih neurodegenerativnih bolesti: Sistematski pregled. Clin. Interv. Starenje 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Cannon, JR; Greenamyre, JT Uloga izloženosti okolišu u neurodegeneraciji i neurodegenerativnim bolestima. Toxicol. Sci. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Prirodna jedinjenja mogu otvoriti nove puteve u liječenju amiloidnih bolesti. Neurotherapeutics 2013, 10, 429–439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, B.; Ding, W.; Ali, H.; Kim, YS; Khan, S. Anti-neuroinflamatorni potencijal prirodnih proizvoda u atenuaciji Alchajmerove bolesti. Front. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, A.; Bolakhrif, N.; Haas, R.; Buell, AK Uslovi agregacije određuju da li je EGCG inhibitor ili pojačivač formiranja amiloidnih fibrila -sinukleina. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, E.; Mir, SS Neurodegenerativne bolesti: multifaktorske konformacijske bolesti i njihove terapijske intervencije. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Trenutno razumijevanje molekularnih mehanizama u Parkinsonovoj bolesti: Ciljevi za potencijalne tretmane. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Povoljni efekti flavonoida protiv Parkinsonove bolesti. J. Med. Food 2018, 21, 421–432. [CrossRef]

10. Reeve, A.; Simcox, E.; Turnbull, D. Starenje i Parkinsonova bolest: Zašto je starost najveći faktor rizika? Aging Res. Rev.2014, 14, 19–30. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com