Epigalokatehin-3-Galat (EGCG): nove terapeutske perspektive za neuroprotekciju, starenje i neuroinflamaciju za moderno doba, 2. dio

U svjetlu ovih činjenica, terapijske strategije su uglavnom simptomatsko liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID) za koje se pokazalo da smanjuju rizik od AD i odlažu progresiju, ali samo u prospektivnim opservacijskim studijama zaustavljanjem ciklooksigenaze2 (COX-2) ili prostaglandin E2 receptor, aktivirajući fagocitozu mikrogijom, pokrećući gama receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR-) i selektivno smanjenje A 42 [19].

Poslednjih godina ljudi sve više pažnje posvećuju zaštiti svog pamćenja. Mnogi ljudi vjeruju da dugotrajna upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) može oštetiti pamćenje. Međutim, postojeća istraživanja sugeriraju da ova zabrinutost može biti neopravdana.

NSAIL su klasa lijekova koji se široko koriste za ublažavanje boli, groznice i upale, kao što su aspirin, ibuprofen i naproksen. Djeluju tako što blokiraju enzim u tijelu, što zauzvrat smanjuje upalni odgovor. Neka rana istraživanja sugerirala su da ovi lijekovi mogu imati negativan učinak na pamćenje, ali postojeća velika randomizirana kontrolirana ispitivanja nisu otkrila ovaj učinak.

U multinacionalnoj studiji, istraživači su ispitivali odnos između oralnih NSAIL i rizika od kognitivnog oštećenja. Proučavali su 2.721 osobu u dobi od 65 do 96 godina, koji su pet uzastopnih godina radili testove kognitivnih sposobnosti. Rezultati su pokazali da su oralni NSAIL, posebno lijekovi za ublažavanje bolova, povezani sa nižim kognitivnim rizicima. Nasuprot tome, kada su istraživači zasebno analizirali inhibitore učenja i druge analgetike, nisu pronađene značajne korelacije.

Istraživači su istakli da zbog terapijskih efekata NSAIL-a, dugotrajna upotreba ovih lijekova može smanjiti rizik oboljevanja pacijenata od kroničnih upalnih bolesti. Upala je povezana sa smanjenom funkcijom mozga, tako da NSAIL mogu pomoći u zaštiti pamćenja smanjujući upalu. Nadalje, u ovoj studiji istraživači nisu pronašli povezanost između NSAIL-a i rizika od Alchajmerove bolesti ili drugih demencija.

Sve u svemu, naučna istraživanja nisu u potpunosti potvrdila negativnu vezu između NSAIL-a i pamćenja. Ako dugotrajno uzimate oralne nesteroidne protuupalne lijekove za ublažavanje fizičke nelagode, ne morate brinuti o štetnim efektima na vaše pamćenje. Ipak, i dalje preporučujemo da se obratite svom lekaru i da se pridržavate saveta lekara kada koristite ovu vrstu lekova. Kada je u pitanju zaštita našeg pamćenja, jednako je važno pridržavati se zdravog načina života i uspostaviti pozitivne navike, kao što su svakodnevno pravilno vježbanje, razumna prehrana i društvene aktivnosti, poboljšanje samosvijesti, učenje novih vještina itd. Zaštitimo i razvijajmo svoje vještine pamćenja zajedno. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je inhibitore acetilkolinesteraze (AChEI) (rivastigmin i donepezil) i lijekove antagoniste NMDA receptora (memantin) za ublažavanje kolinergičke i glutamatergične dezintegracije/ekscitotoksičnosti, što dovodi do poremećaja sinaptike [AD 32–34]. Sadašnji terapeutici su agensi koji modifikuju bolest uglavnom fokusirani na razmnožavanje A, ali su bili neuspješni u kliničkim ispitivanjima [35].

Druge ciljane strategije su sirtuini (SIRT), koji su nedavno povezani sa bolestima povezanim sa starenjem, i kaspaze, koje su uključene u apoptozu i autofagiju [36]. Nedavno se više studija fokusiralo na prevenciju faktora rizika i komorbiditeta, posebno na ishranu i gojaznost [37], cerebrovaskularni (moždani renin-angiotenzin sistem (RAS) [38]) i poremećaj regulacije energije [39].

2.3. Agregacija proteina u AD: Uloga beta amiloida (A)

Opsežna istraživanja povezuju APP sa patogenezom AD [40]. Adhezija na APP se javlja na dva jedinstvena načina: -sekretaza, proteolitički enzim koji pokreće neamiloidogeni put, što dovodi do spajanja APP unutar A regije, što rezultira A generacijom. Adherencija APP od strane -sekretaze stvara -sekretirani APP (sAPP) i preostali fragment C terminala (-CTF).

Drugi put uključuje vezivanje APP-a kataliziranog BACE-om koji potiče formiranje A i amiloidogeni put. BACE cijepanje proizvodi -sekretirani APP (sAPP) i c-terminalni fragment -CTF APP-a. Ostaci c-terminala (i CTF) su supstrati za -sekretazu, univerzalnu multimernu proteazu. Vezivanje -CTF-a za -sekretazu daje skraćeni neamiloidogeni peptid (p3).

Međutim, pridržavanje -CTF-a potiče širenje A. A je dokaz glavnog proteinskog ostatka amiloidnih plakova u AD mozgu [41]. APP intracelularna domena (AICD) se generiše u amiloidogenim i nenamiloidogenim putevima preko spajanja -sekretaze. Većina ostataka amiloida beta je A 40 dužine; međutim, izdužena varijanta A 42 je najpatogenija.

Mogući zaključak je da kontinuirano sastavljanje A oligomera uzrokuje sinaptička oštećenja koja kulminiraju neurodegeneracijom [3]. Najnovije istraživanje je pokazalo da A može aktivirati mikrogliju i promovirati kronično upalno stanje što rezultira nereguliranim oslobađanjem proinflamatornih citokina, što dovodi do neurodegeneracije [42,43].

Alasmari et al. [40] su pokazali da proinflamatorni citokini mogu posredovati u neurotoksičnosti A putem homeostaze/metabolizma APP proteina. A je također povezan s izazivanjem dishomeostaze željeza, stimulirajući oksidativni stres u mikroglijama što dovodi do neurodegeneracije [44,45].

2.4. Tau protein: neurofibrilarni splet i agregacija u AD

Tau je povezan s familijom proteina povezanih s mikrotubulama (MAP) koji se nalaze uglavnom u neuronima, funkcionišu da podržavaju mikrotubule i pomažu u pravilnom ćelijskom prometu i skeletima citoskeleta za ćelije. Tau protein doprinosi stvaranju neurofibrilarnih zapleta zbog poremećene oksidativne fosforilacije ili apoptotske funkcije [46].

Tau postaje patološki zbog hiperfosforilacije koja nastaje zbog nestabilne kinaze i fosfataza koje djeluju na tau protein [47]. Fosforilacija tau je povezana sa N metil D aspartat receptorom (NMDAR) na postsinaptičkim lokacijama, što može biti povezano sa sinaptičkom nestabilnošću koja se javlja u PD [48].

Mehanizam agregacije filamenta koji se javlja u tau još se istražuje. Proces fibrilogeneze (sličan proces A fibrilogenezi) je postavljen kao jedan od mehanizama.

Prvo, proteindimerizacija se događa kroz raspored disulfidnih mostova ili ionskih veza; zatim slijedi faza nukleacije, u kojoj se dimeri samosastavljaju kako bi generirali oligomere; na kraju, nastupa faza elongacije u kojoj se oligomeri zgušnjavaju.

Tau autozomno dominantne mutacije u proteinu povezanom s mikrotubulama (MAPT), genu koji kodira tau, otkriveno je da uzrokuje frontotemporalnu demenciju sa parkinsonizmom (FTPD-17 mutacija) [49].

3. Uloga upale

Trenutna istraživanja su dovela do neuroinflamacije kao istaknutog faktora u genezi neurodegeneracije. Urođeni imuni odgovor na virusnu infekciju ili traumatsku ozljedu mozga inducira aktivaciju glijalnih ćelija, tj. mikroglije i astrocita, neophodnih za imunoregulativnu homeostazu centralnog nervnog sistema (CNS) [50].

Ova regulacija se provodi u nizu procesa u konjunkciji između mikroglije i astrocita, što dovodi do neurodegeneracije u različitim molekularnim intervalima, uključujući posredovanje smrti ćelije, sinaptičko remodeliranje, kao i regulaciju imunološkog signala, tj. (a) apoptozu, (b) nekroptozu, ( c) autofagija, (d) retrogradna degeneracija, (e) Wallerova degeneracija, (f) demijelinizacija, i (g) astrogliopatija [51].

Sistem komplementa služi kao ključni put za regulaciju međudjelovanja akutne i hronične neuroinflamacije unutar mikrookruženja CNS-a i povezuje se sa razumijevanjem imunoregulacije CNS-a [52–54].

Neuroinflamacija je obično korisna za pravilnu kontrolu vanjskih stresora. Ipak, može postati štetan kada je imunološki odgovor produžen (ili kroničan) zbog imunosenscentnog starenja, što dovodi do disregulacije imunološke signalizacije koja kulminira neurodegenerativnom patogenezom [55,56].

De Oliveira i dr. [57] raspravljaju o poremećaju prirodne energetske (mitohondrijalne) homeostaze od strane molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem mitohondrija (mDAMP), koji mogu dovesti do receptor-posredovane (NOD-like receptor (NLR) i TLR) kaskade inflamatornog imunološkog odgovora. Kontinuirano istraživanje je usmjereno na odnos između kronične upale i AD.

3.1. Microglia i oslabljujući efekti uzrokovani starenjem

Microglia su specijalizovani makrofagi CNS-a. Mikroglija funkcionira u nadzoru mikrookruženja CNS-a kroz šest podjela: (1) proliferacija, (2) morfološka transformacija, (3) pokretljivost i migracija, (4) međućelijska komunikacija, (5) fagocitoza i (6) proteostaza. Mikroglija se razlikuje od drugih glijalnih ćelija, kao što su astrociti, po svom hematopoetskom porijeklu i glavnom odgovoru na infekciju i ozljedu patogena [58].

Mikroglija sadrži mnoge markere povezane s makrofagom, tj. CD11b i CD14. Ove ćelije se aktiviraju ili klasičnim ili alternativnim sistemom komplementa; klasično, mikroglija se aktivira zbog invazije patogena i pokreće glavni kompleks histokompatibilnosti II (MHC-II), koji regrutuje T ćelije i druge proinflamatorne medijatore.

Oni također sadrže mnoge receptore koji funkcionišu u nadzoru, kao što su receptori za prepoznavanje uzoraka (Tolllike receptori (TLRs)), receptori slični genu I koji induciraju retinojsku kiselinu (RIG-1 slični receptori) i domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide -slični receptori (NOD-like receptori).

Receptori za prepoznavanje proteina (PPR) osjećaju molekularne obrasce za prepoznavanje patogena (PAMP), dok TLR otkrivaju molekularne obrasce povezane s oštećenjem (dAMP) [59,60]. U AD, čini se da progresija mikroglijalne ćelije čini manje efikasnim u razgradnji ovih agregata [61] .

Microglia također sadrži mnoge druge receptore, kao što su jonski kanali, koji pomažu u mikroglijalnom prepoznavanju molekularnih obrazaca povezanih sa bolestima (DAMPs) izbačenih iz oštećenih ili nekrotičnih stanica i imaju ulogu u čišćenju ostataka i stimulaciji oporavka tkiva nakon povrede CNS-a, kao što je kao purinergički receptor i receptor za krajnje produkte napredne glikacije (RAGE).

Purinergički P2 purinoreceptori su kategorizirani u dvije podgrupe: jonotropni receptori (P2X receptori), koji stvaraju jonske kanale koje otvara adenozin trifosfat (ATP), i metabotropni receptori (P2Y receptori), koji vezuju purine ili pirimidinske signale i iniciraju nizvodno spregnuti receptori (GPCR) [62].

Nukleozid trifosfati (NTP) izbačeni iz oštećenih ćelija mogu se vezati za P2X ili Y receptore i stimulirati proinflamatorne transkripcione medijatore preko transkripcionog faktora, nuklearnog faktora kapa B (NF-κB) i proteina aktivatora I (AP1). Također se pokazalo da mikroglija preslušava astrocite i pojačava imuni odgovor. Mikroglija je ključni faktor u neurovaskularnom sazrijevanju i uključena je u angiogenezu [63].

Ova uloga je omogućila opsežna istraživanja u vezi sa različitim bolestima povezanim s mozgom, kao što su ishemijski moždani udar, tumori mozga i neurodegenerativni poremećaji.

Starenje uzrokuje postupno smanjenje fizioloških funkcija i sposobnosti ponašanja, što se ispoljava u mnogim fazama organizma, posebno u CNS-u [64].Microglia doživljava mnoge transformacije vezane za starenje koje napreduju do promicanja kronične blage upalne sredine, tj. povećane proizvodnje inflamatornih citokina i ROS. Istraživanja su pokazala da normalna moždana masa atrofira 2-3% po deceniji nakon50 [64].

Koristeći tehnologiju magnetne rezonance (MRT) i morfometriju zasnovanu na vokselu, atrofije su bile prisutne uglavnom u promjenama volumena sive i bijele tvari u prefrontalnom, parijetalnom i temporalnom području. Nadalje, složene funkcije učenja se smanjuju s godinama. Na ćelijskom nivou, starenje dovodi do smanjenja telomera i pokretanja tumorsupresorskih gena, sastavljanja oštećenja DNK, oksidativnog stresa i neravnoteže pro- i inhibitorne aktivnosti inflamatornih citokina.

Mosher i Coray [65] dali su važnu izjavu: "Obilježja mikroglijalnog starenja također se ponekad mogu okarakterizirati kao disfunkcionalne, pa čak i hiperreaktivne reakcije." Pretpostavlja se da kumulativna stimulacija kao odgovor na sistemske infekcije tokom čitavog života dovodi do sistemske upale, uzrokuje hiperaktivaciju ćelija i pomaže u neurodegeneraciji.

Osim toga, povećanje inženjeringa ROS preko permeabilnosti krvno-moždane barijere (BBB) ​​dovodi do propadanja neurona i drugih moždanih stanica i pojačane sistemske upale [65].

Istraživanja su pokazala da se proliferacija mikroglije i samoobnavljanje povećava s godinama.

Ipak, vjeruje se da je ovaj progresivni sklop mikroglije kompenzacijski mehanizam za održavanje potrebnog nivoa zaštite od ukupne mikroglijalne populacije jer pojedinačne ćelije postaju manje sposobne s godinama [65]. Morfološke promjene u AD pokazuju da mikroglije imaju kratke, debele i slabo razgranate procese [65]. Pokretljivost mikroglija se smanjuje s godinama i pokazuje smanjene reakcije na egzogeni ATP i laserski inducirane ozljede žarišnog tkiva.

Ostarjela mikroglija pokazuje prekomjernu ekspresiju mnogih proinflamatornih markera, kao što su MHCII, antigeni, CD11b/CR3 i CD14. Također je pokazano da su normalni medijatori mikroglijalne aktivacije i upalni odgovori smanjeni zbog starenja [66].

Mikroglija normalno modulira fagocitotske procese uključene u imunološki sistem. Ipak, starenje umanjuje ove procese što se vidi u nereguliranim putevima proteostaze koji uključuju poremećaj savijanja i stabilnosti proteina posredovanog šaperonom, promet proteina, razgradnju proteina, autofagiju i sakupljanje proteina u AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com