Endogeni metabolizam fruktoze mogao bi objasniti Warburgov efekat i zaštitu SGLT2 inhibitora kod kronične bubrežne bolesti
Feb 22, 2022
Hronična upala niskog stupnja je u osnovi patogeneze nezaraznih bolesti, uključujući kroničnebolesti bubrega(CKD). Upala je biološki aktivan proces praćen biohemijskim promjenama koje uključuju energiju, aminokiseline, lipide i nukleotide. Nedavno je uočeno da je glikoliza povećana kod nekoliko upalnih poremećaja, uključujući nekoliko vrstabolest bubrega. Međutim, faktori koji iniciraju glikolizu ostaju nejasni. Dodati šećeri koji sadrže fruktozu prisutni su u gotovo 70 posto prerađene hrane i uključeni su u etiologiju mnogih nezaraznih bolesti. Ububreg, fruktoza se transportuje u proksimalne tubule preko nekoliko transportera kako bi posredovala u patofiziološkim procesima. Fruktoza se može stvoriti ububregtokom reapsorpcije glukoze (kao kod dijabetesa) kao i odintrarenalnohipoksija koja se javlja kod CKD. Metabolizam fruktoze također osigurava biosintetske prekursore za upalu prebacivanjem intracelularnog metaboličkog profila s mitohondrijske oksidativne fosforilacije na glikolizu uprkos dostupnosti kisika, što je slično Warburgovom efektu kod raka. Važno je da mokraćna kiselina, nusprodukt metabolizma fruktoze, vjerovatno igra ključnu ulogu u favoriziranju glikolize stimulirajući upalu i suzbijanje akonitaze u ciklusu trikarboksilne kiseline. Posljedično nakupljanje glikolitičkih intermedijera povezuje se s proizvodnjom biosintetskih prekursora, proteina, lipida i nukleinskih kiselina, kako bi se zadovoljila povećana potražnja za energijom za lokalnu upalu. Ovdje raspravljamo o mogućnosti da fruktoza i mokraćna kiselina mogu posredovati u metaboličkom prelasku na glikolizu u CKD. Također predlažemo da inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) mogu usporiti napredovanje CKD smanjenjemintrarenalnoglukoze, a potom i fruktoze.
Ključne riječi:fruktoza, Warburgov efekat, CKD - hronična bolest bubrega, upala, fifibroza, bubrežni
UVODHroničnibolest bubrega(CKD) se povećao u posljednjim decenijama i glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta. Centralno za dijabetičku i nedijabetičku CKD jeintrarenalnoupala i fifibroza. Ovdje predstavljamo novu hipotezu da fruktoza, bilo koja se nalazi u ishrani ili proizvedena endogeno, može igrati ključnu ulogu u izazivanju bolesti kroz svoju sposobnost da izazove upalu kroz Warburgov efekat. Također smatramo da bi ovo moglo objasniti zaštitnu korist inhibitora kotransportera natrijum-glukoze-2 (SGLT2). Dok su drugi sugerirali da SGLT2 inhibitori mogu pružitibubrežnizaštitu preokretanjem Warburgovog efekta (1), ovdje sugeriramo da bi endogeni metabolizam fruktoze mogao biti posrednik Warburgovog efekta u ovom rukopisu i predlažemo mehanizam pomoću kojeg bi SGLT2 inhibitori mogli smanjiti metabolizam fruktoze ububreg.Budući da se fruktoza endogeno proizvodi čak i u nedijabetičkim stanjima, naša hipoteza se može primijeniti na to kako inhibitori SGLT2 poboljšavaju i dijabetičku i nedijabetičku CKD.
FRUKTOZA, METABOLIČKI SINDROM I CKDFruktoza je jednostavan šećer prisutan u voću i medu, a također je glavna komponenta dodanih šećera kao što su saharoza (disaharid fruktoze i glukoze) i visokofruktozni kukuruzni sirup (HFCS, kombinacija monosaharida fruktoze i glukoze). Unos fruktoze je naglo porastao tokom prošlog stoljeća u vezi s ukupnim povećanim unosom dodanih šećera. Fruktoza se također može proizvesti u tijelu aktivacijom aldoza reduktaze (AR) u poliolnom putu (Slika 1). Poznato je da različiti stimulansi povećavaju ekspresiju AR, uključujući ishemiju, hipoksiju, hiperglikemiju, hiperosmolalnost i mokraćnu kiselinu (2-5). Dok je proizvodnja endogene fruktoze obično niska, sve je više dokaza da je proizvodnja endogene fruktoze povećana ne samo kod dijabetesa (6, 7), već i od prehrane s visokim udjelom ugljikohidrata, slane hrane i alkohola uobičajenih za zapadnjačku prehranu (8-11 ).
Istraživanja su implicirala ulogu fruktoze u mnogim nezaraznim bolestima, uključujući pretilost, dijabetes, nealkoholnu masnu bolest jetre i bolesti srca (12, 13) i akutne i kroničnebolest bubrega(5, 6, 14, 15). Klasično, ovo se pripisuje efektu fruktoze da stimulira oksidativni stres, endotelnu disfunkciju, stimulaciju vazopresina i stvaranje mokraćne kiseline (12, 13, 16).
Nedavno smo pregledali dokaze da fruktoza takođe može pomoći u rastu raka uključivanjem metaboličkog prekidača koji favorizuje mitohondrijalno disanje u odnosu na glikolizu, što liči na Warburgov efekat (17, 18). Warburgov efekat je također vjerovatno uključen u napredovanje netumorskih poremećaja, uključujući plućnu hipertenziju, kardiovaskularne bolesti, neuronske poremećaje ibolesti bubrega(19). Ovdje predlažemo da bi Warburgov efekat zbog fruktoze mogao imati ulogu u kroničnom razvojubolest bubrega(CKD).
METABOLIZAM FRUKTOZE I WARBURG EFEKATGlikoliza je metabolički put koji pretvara glukozu u piruvat, koji može ući u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) u mitohondrijima gdje se ATP stvara oksidativnom fosforilacijom. Fruktoza se razlikuje od glukoze po tome što se jedinstveno metabolizira u fruktoza 1-fosfat (Fru1P). Fru1P se može naknadno metabolizirati kako bi se povezao s glikolitičkim putem (Slika 1). Tokom metabolizma fruktoze, aktivacija C izoforme ofruktokinaze (ketoheksokinaze-C; KHK-C) smanjuje i fosfat i adenozin trifosfat (ATP) u ćeliji i pokreće razgradnju adenozin monofosfata (AMP) do proizvodnje AMP-deaminaze . Mokraćna kiselina je intracelularni prooksidans i sposobna je da potisne akonitazu, enzim koji katalizuje citrat u izocitrat u TCA ciklusu. Kao rezultat toga, fruktoza može djelovati kao metabolički prekidač koji favorizira brže stvaranje energije iz glikolize u usporedbi s energijom proizvedenom disanjem mitohondrija unatoč dostupnosti kisika. Slično Warburgovom efektu u rastu raka, aktivirana glikoliza dovodi do nekoliko intermedijara koji se povezuju s kasnijim metaboličkim putevima, uključujući put pentoza fosfata, put heksozamina i sintezu lipida, a ovi biosintetski prekursori doprinose inflamatornoj reakciji (17).
MEHANIZMI KOJI FRUKTOZA STIMULIRA UPALU BUBREGAUbubreg, fruktoza se u potpunosti filtrira kroz glomerul i reapsorbuje u proksimalnim tubularnim epitelnim ćelijama preko transportera fruktoze eksprimiranih u apikalnoj membrani. Fruktoza se fiziološki koristi u citosolu kao supstrat za glukoneogenezu za održavanje sistemske koncentracije glukoze (18). Thebubregsposoban je endogeno proizvoditi fruktozu kako bi se nosio s nekoliko patoloških stanja. Na primjer, ishemija, visoka glukoza i visok osmolaritet, koji su sve ključne komponente CKD, stimuliraju aldoza reduktazu i aktiviraju put poliola (Slika 2).
Prekomjerna količina fruktoze u ishrani je štetna zabubreg. Zapravo, normalni štakori razvijaju blagu tubulointersticijsku upalu i fifibrozu na dijeti s visokim sadržajem fruktoze. Ekspresija vimentina u tubularni epitel, taloženje kolagena III i infitracija imunih ćelija izazvani su fruktozom u ishrani kod glodara (15, 20). U već postojećempovreda bubrega, fruktoza ubrzava napredovanjepovrede bubregasa izraženim inflamatornim promenama u glomerulima i tubulointersticijumu (14). Utvrđeno je da kultivisane proksimalne tubularne ćelije oslobađaju inflamatorne citokine, uključujući monocitni hemoatraktantni protein-1 (MCP-1) kao odgovor na fruktozu, metabolički odgovor posredovan mokraćnom kiselinom (21).
Upalni odgovor na fruktozu inducira ne samo fruktoza u ishrani već i endogena proizvodnja fruktoze u epitelnim stanicama tubula. Zapravo, studije na miševima su pokazale da dijabetes ili hipoksija uzrokujububrežnitubularne epitelne ćelije da otpuste nekoliko inflamatornih citokina, uključujući aktivaciju NFkB, ekspresiju IL6 i CCL2, od kojih su svi prigušeni kod miševa sa nedostatkom fruktokinaze (5, 6). Endotelne ćelije su također stimulirane da otpuste intercelularni adhezioni molekul-1 (ICAM-1) kao odgovor na fruktozu (22). Vjerovatni mehanizam je sposobnost ofruktoze da smanji dostupnost dušikovog oksida (NO) u endotelnim ćelijama jer su donori NO ublažili ekspresiju ICAM-1 izazvanu fruktozom. Pokazalo se da je ovaj efekat posljedica odvajanja endotelne NO sintaze (eNOS) kao posljedica oksidativnog stresa izazvanog fruktozom (23-25). Stvaranje mokraćne kiseline izazvano fruktozom također može biti uključeno u ovaj proces jer mokraćna kiselina direktno narušava funkciju endotela (16, 26, 27).
HBN JE POVEZAN SA POGORŠANJEM BUBREZNE HIPOKSIJEU normalnim fiziološkim uslovima,bubregmedula je pod niskim nivoom kiseonika sa parcijalnim pritiskom kiseonika u rasponu od 10 do 20 mmHg, za razliku od onog u korteksu koji iznosi oko 50 mmHg (28). Fiziološka hipoksija u velikoj mjeri ovisi o velikoj potražnji za kisikombubrežnitubularne ćelije za održavanje transporta elektrolita. Snabdijevanje kiseonikom je takođe ograničeno u ovoj oblasti jer vaskularni sistem radi sa protivstrujnim sistemom, u kojem kiseonik difunduje iz arterijske u vensku vasa recta i ostavlja spoljašnju medulu sa nedostatkom kiseonika (28). U patološkim stanjima, nizak nivo kiseonika se dodatno ubrzava. Na primjer, gubitak glomerularnih kapilara kod glomerularne skleroze smanjuje protok krvi u distalne peritubularne kapilare uz daljnje smanjenje opskrbe kisikom. Slično, anemija povezana sa CKD može smanjiti opskrbu kisikom, dok suženje eferentne arterioleintrarenalnoaktivacija renin angiotenzin aldosteronskog sistema smanjuje protok krvi u tubulointersticijsko područje sa sličnim efektima na isporuku kiseonika (28). Budući da su to vjerovatno zajednički mehanizmi u progresijibolesti bubrega, hipoksija se smatra objedinjujućim putem prema završnoj fazibolest bubrega (28, 29).
Thebubrezisu fiziološki opremljeni kompenzacijskim odgovorima na hipoksiju. Sistemi zaštite uključuju aktivaciju faktora -1a izazvanog hipoksijom (HIF-1a), koji je sposoban stimulirati ekspresiju eritropoetina za povećanje broja eritrocita, i indukciju faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) za indukciju angiogeneze (30), od kojih oba pomažu u isporuci kisika u hipoksična periferna tkiva. Međutim, ove kompenzacijske reakcije mogu biti štetne u nekoliko patoloških stanja. Konkretno, HIF bi mogao postati profibrotičan pod dugotrajnom hipoksijom u CKD (31). Mehanizam je vjerovatno uključen u sposobnost HIF-a da favorizira glikolizu u odnosu na mitohondrijsko disanje i da indukuje
proizvodnja endogene fruktoze (32, 33). Ipak, u uvjetima kronične hipoksije, vjerovatno je da se funkcija mitohondrija može progresivno smanjiti, tako da je potreban prelazak na glikolizu.
WARBURG EFEKAT JE UKLJUČEN U CKDMitohondrije su dugo bile prepoznate kao mjesto povećanog oksidativnog stresa kod dijabetesa, a aberantna aktivacija mitohondrija također može igrati ključnu ulogu u dijabetičkim komplikacijama (34-36), iako i dalje postoje određene kontroverze (37). Međutim, nedavni dokazi su pokazali da je mitohondrijska funkcija prilično potisnuta kod dijabetesa, a obnavljanje normalnog zdravlja mitohondrija se poboljšavabubrežni, kardiovaskularni i neuronski ishodi (38–42). U skladu s ovim nalazima, eksperimentalne studije su pokazale da se glikolitički intermedijeri i enzimi pojačavaju ububregkorteksa kod dijabetesa tipa 2 (42). Slično, metaboliti u mitohondrijskom citratnom ciklusu su značajno smanjeni kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom u poređenju sa zdravom kontrolnom skupinom (43). Ovi podaci sugeriraju da je aktivirana glikoliza dominantna nad funkcijom mitohondrija i da ima patološku ulogu u dijabetičkoj nefropatiji.
Također postoje dokazi da može doći do pomaka sa oksidativnog stresa na glikolizu kod drugih tipova CKD. Jedan primjer je autosomno dominantna policistična bolestbolest bubrega(ADPKD), koji je uzrokovan mutacijama gubitka funkcije u PDK1 ili PKD2 (44). Rowe et al. otkrili su da kultivisani mišji embrionalni fifibroblasti (MEF) izvedeni iz Pkd-/- miševa prvenstveno koriste veću količinu glukoze, ali izlučuju veću količinu laktata u medijum za kulturu nego ćelije divljeg tipa miševa (45). Osim toga, Pkd-/- MEF-ovi su proizveli veći sadržaj ATP-a, koji je bio povezan s povećanjem enzima glikolize i imao je samo manji učinak oligomicina, inhibitora mitohondrijalne sinteze ATP-a, što sugerira da se ATP proizvodi glikolizom, ali ne mitohondrijskim disanje. Isto tako, mišu nedostaje Pkd ububrežnitubuli, kao mišji model za ADPKD, pokazali su aktivaciju glikolize dok su blokirali glikolizu sa 2DG, analogom glukoze, uspjeli su umanjiti proliferaciju tubularne ćelije, što je dovelo do smanjenjabubregveličina i formiranje ciste (45, 46).
Pomak na glikolizu je također uočen u modelu jednostrane opstrukcije uretera i kod TGF-b1-liječenogbubrežnimodel fifibroze. Konkretno, Ding et al. otkrili da je aktivacija miofibroblasta ububrezije bio povezan s pojačanim unosom glukoze i proizvodnjom laktata ububrezikoji se može ublažiti blokiranjem glikolize 2-tretmanom deoksi glukozom. Zatim je pokazano da ovo predstavlja metabolički prekidač zavisan od TGF b1- koji favorizuje glikolizu u odnosu na mitohondrijalno disanje. Ovi podaci sugeriraju da bi Warburgov efekat mogao igrati ključnu ulogu u procesububrežnififibroza (47).
FRUKTOZA KAO MEHANIZAM ZA IZAZVANJE WARBURG EFEKTA KOD HBBOpažanje da je CKD povezan sa pogoršanjemintrarenalnoishemija i hipoksija mogu imati velike efekte naintrarenalnometabolizam. Kao što smo spomenuli, HIF-1a povezan sa hipoksijom stimuliše proizvodnju i metabolizam endogene fruktoze. Park i dr. proučavali su ulogu fruktoze kod golih krtica, koji mogu duže preživjeti u hipoksičnim uvjetima, i otkrili da se mehanizam tolerancije na hipoksiju pripisuje njihovoj sposobnosti da endogeno proizvode fruktozu (32). Fruktoza se može metabolisati čak i pod uslovima niske količine kiseonika, dok može da obezbedi nekoliko biosintetskih intermedijera kroz nekoliko puteva kako bi se zadovoljila potreba za zaštitom ćelija (kao što je objašnjeno u gornjem odeljku).
Međutim, dok je fruktoza vjerovatno trebala biti zaštitna u okruženju ishemije, u patološkim stanjima fruktoza može imati štetne posljedice. Mirtschink et al. otkrili su da je fruktokinaza povećana u uslovima niskog nivoa kiseonika kao HIF ciljni gen, ali je doprinela razvoju hipertrofičnog srca kod miševa dok je hipertrofija srca bila blokirana kod miševa sa nedostatkom fruktokinaze (33). Ububrezi,endogena fruktoza može biti štetna u nekoliko patoloških stanja. Andres-Hernando i dr. pokazala je da je prolazna ishemija sposobna inducirati endogenu fruktozu ububrežnitubule, a opet se pokazalo da je štetan jer blokiranje metabolizma fruktoze poboljšavapovreda bubregau mišjem modelu ishemije-reperfuzije (5).
Još jedno okruženje gdje se endogena proizvodnja fruktozebubregvisoka je kod dijabetičke nefropatije. U dijabetičkoj nefropatiji ne postoji samointrarenalnoishemija i hipoksija, ali veliki promet glukoze u proksimalnim tubulima. Lokalno povišenje glukoze je još jedan veliki stimulans za proizvodnju fruktoze. Kako je fruktokinaza prisutna u proksimalnim tubulima (S1 do S3), vjerovatno je da je endogena proizvodnja fruktoze visoka (7). Zaista, utvrđeno je da blokiranje fruktokinaze djeluje protektivno kod eksperimentalne dijabetičke nefropatije (6).
Proksimalne tubularne ćelije obično preferiraju lipide u odnosu na glukozu za proizvodnju energije, tako da glikoliza nije vođena u ovom tipu ćelija. To bi se moglo objasniti neravnotežom enzimskih aktivacija za glikolizu u odnosu na one za glukoneogenezu (18). Budući da su proksimalne tubularne ćelije glavno mjesto metabolizma fruktoze ububregbudući da je tu pretežno izražena fruktokinaza, metabolizam fruktoze se fiziološki povezuje s glukoneogenezom, ali ne i s glikolizom (18). Međutim, to nije slučaj za oštećene tubule. U stvari, oštećene proksimalne tubularne stanice su često povezane s mitohondrijskom promjenom, što dovodi do metaboličkog prebacivanja s mitohondrijske oksidativne fosforilacije na glikolizu uz pojačanu ekspresiju glikolitičkih enzima (48). Važno je da kada se fruktoza metabolizira s glukozom, aktivnost glukokinaze je pojačana (49-52).
DA LI BI POGODNI EFEKTI SGLT2 INHIBITORA KOD DIJABETIČKE I NEDIABETIČNE HBP MOGUĆE BITI USLOVI SPREČAVANJA METABOLIČKOG PRELAZA PREMA GLIKOLIZI?SGLT2 inhibitori su nedavno privukli pažnju kliničara i istraživača zbog svojih glavnih terapeutskih prednosti koje se protežu izvan kontrole glikemije i kod nedijabetičara i kod dijabetičara.bolesti bubregai kod kardiovaskularnih komplikacija povezanih sa CKD (53, 54). Iako su precizni mehanizmi i dalje nejasni, nedavne studije su pokazale da se zaštitni efekti mogu objasniti prevencijom metaboličke oksidacije lipida u glikolizu jer je aberantna glikoliza vjerovatno povezana s epitelnom u mezenhimsku transformaciju stanica proksimalnih tubula kod dijabetičara. nefropatija (55, 56). Osim toga, inhibitori SGLT2 mogu smanjitiintrarenalnodjeluju tako što blokiraju unos glukoze i time smanjujuintrarenalnohipoksija sa blokiranjem akumulacije HIF-1a, i sa sprečavanjem smanjenja klotho-a, događaja za koje se očekuje da će smanjiti glikolizu (57, 58). Dodatni zaštitni efekat koji vrši inhibicija SGLT2 je hronično pomeranje korišćenja goriva ka masnim supstratima kako bi se indukovao značajan porast lipolize i ketogeneze (59). Povećanje sadržaja ketona također sugerira povećanje b oksidacije i smanjenje brzine glikolize (60), što može objasniti i kardioprotektivne i nefroprotektivne efekte (61). Stimulacija AMPK i sirtuina-1 je vjerovatno još jedan mehanizam za zaštitni efekat inhibitora SGLT2 (62).
Jedno od glavnih djelovanja inhibitora SGLT2 je blokiranje apsorpcije glukoze u S1 i S2 segmente proksimalnog tubula, a to bi trebalo djelovati na smanjenje količine glukoze koja se pretvara u fruktozu. S obzirom na to da se na tom mjestu eksprimira nešto fruktokinaze (15), to bi moglo predstavljati način da se blokira Warburgov efekat. U skladu s ovim prijedlogom, blokiranje fruktokinaze smanjuje težinu dijabetičke nefropatije kod miševa (6, 7). Međutim, ranije smo sugerirali da blokiranje unosa glukoze u segmente S1 i S2 proksimalnog tubula može povećati količinu glukoze koju reapsorbira segment S3, što bi moglo dovesti do dovoljnog stvaranja fruktoze da bi njen metabolizam pomoću fruktokinaze mogao dovesti do tubularne povrede i akutnepovreda bubrega(63). U ukupnoj ravnoteži, međutim, očekuje se da će upotreba SGLT2 inhibitora biti zaštitna zabubreg.
KONTROVERZNA ULOGA GLIKOLIZE VS. OKSIDATIVNI METABOLIZAM U AKTIVACIJI MAKROFAGAMakrofagi su uključeni u fruktozu izazvanububrežniupala (14, 15, 22). Postoje dva glavna fenotipa makrofaga: pro-inflamatorni (M1) fenotip koji se oslanja na glikolizu i anti-upalni/pro-razrješavajući (M2) fenotip koji ovisi o oksidativnoj fosforilaciji (64, 65). Budući da makrofagi eksprimiraju Glut5 na svojoj površini (66), a fruktoza stimulira makrofage da oslobađaju pro-upalne citokine (67, 68), fruktoza može biti idealno gorivo za M1 makrofag zbog svoje sposobnosti da stimulira glikolizu. Iako nekoliko studija pokazuje da je mitohondrijski respiratorni lanac također aktivan u upalnim M1 makrofagima, on može funkcionirati tako da proizvodi reaktivne vrste kisika za ubijanje infektivnih bakterija umjesto da stimulira sintezu ATP-a (69).
Nasuprot tome, nedavna studija je pokazala da oksidativni metabolizam, ali ne i glikoliza, igra dominantnu ulogu u aktivaciji makrofaga u upali izazvanoj fruktozom, jer blokiranje oksidativne fosforilacije, ali ne i inhibicija glikolize, potiskuje oslobađanje proinflamatornih ciklofaga (67). Ključni nalaz je bio da fruktoza stimulira unos glutamina kako bi se aktivirao TCA ciklus, što dovodi do aktivacije mTORC1 za oslobađanje upalnih citokina u ljudskim monocitima i mišjim makrofagima. Dok metabolizam fruktoze inhibira akonitazu, i stoga potiskuje TCA ciklus, metabolizam glutamina opskrbljuje a-ketoglutarat koji može zaobići ovaj korak omogućavajući oksidativnu fosforilaciju (70, 71).
S obzirom na ove činjenice, makrofagi vjerojatno koriste ili glikolizu ili oksidativnu fosforilaciju za svoju aktivaciju, a precizan mehanizam kako makrofagi odabiru metaboličke puteve ostaje nejasan. Moguće objašnjenje je da je dostupnost kiseonika determinanta jer se aktivnost aktivnosti citokrom c oksidaze smanjuje kada koncentracija kiseonika padne ispod 1.0mM (72). Isto tako, Semba et al. također je nedavno ispitao ulogu kisika u migraciji makrofaga i pokazao da je kod teške hipoksije glikoliza dominantna, dok je aktivnost citokrom c oksidaze ozbiljno blokirana (73). Zauzvrat, aktivnost citokroma c se uključuje s dostupnošću kisika, a glikoliza je potpuno zamijenjena oksidativnom fosforilacijom u aerobnim uvjetima.
Uzeto zajedno, ove studije sugeriraju da makrofagi zavise i od glikolize i od oksidativne fosforilacije za njihovu aktivaciju, a izbor metaboličkih puteva može djelomično ovisiti o dostupnosti kisika. Vjerovatno je da glikoliza pokreće aktivaciju M1 makrofaga u hipoksičnim uvjetima, dok se oksidativna fosforilacija koristi u aerobnim uvjetima (73). Ove studije sugeriraju da na metabolizam fruktoze može utjecati i dostupnost kisika, tako da se aktivacija metaboličkog puta u makrofagu može odrediti i koncentracijom fruktoze i razinama kisika.
ZAKLJUČCINaše studije pokazuju da fruktoza može igrati ulogu u CKD. Ovo se može dogoditi kao posljedica pretjeranog unosa fruktoze iz ishrane. Međutim, to može biti i posljedica endogene proizvodnje fruktoze koju pokrećeintrarenalnoishemija ili povećan promet glukoze. Konačno, supresija ovih puteva može objasniti zaštitni efekat SGLT2 inhibitora i kod dijabetičke i kod nedijabetičke CKD.