Endokanabinoidni sistem i bubrezi: od fiziologije bubrega do ozljeda i bolesti

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Janice T. Chua¹ et al

Abstract

Uvod:Kako je rasprostranjenostbubregbolest nastavlja da raste širom svijeta, o tome se gomilaju dokazibubregpovredaidisfunkcija, bilo akutna ili kronična, povezana je s velikim štetnim ishodima, uključujući smrtnost. U međuvremenu, efikasne terapijske opcije u liječenju akutnogbubregozljede (AKI) i kroničnebubregbolest(CKD) su bili rijetki. Mnogi od efikasnih tretmana koji se rutinski koriste za različite patologije kod pacijenata bez bubrežne bolesti nisu pokazali efikasnost kod onih sa bubrežnom disfunkcijom. Stoga postoji hitna potreba za otkrivanjem novih puteva koji mogu biti ciljani za inovativne i efikasne kliničke terapije u stanjima bubrežne bolesti.

Diskusija: Sada se nakupljaju dokazi da endokanabinoidni (EC) sistem igra istaknutu ulogu u normalnoj bubrežnoj homeostazi i funkciji. Osim toga, brojne nedavne studije opisali su mehanizme putem kojih promjene u EC sistemu mogu doprinijeti oštećenju bubrega i bolesti. To uključuje potencijalnu ulogu kanabinoidnih receptora u tubuloglomerularnom oštećenju i fibrozi, koji su uobičajene karakteristike AKI, intersticijalnog nefritisa, glomerulopatije i drugih stanja koja dovode do AKI i CKD.

Zaključak: Ovi nalazi sugeriraju da manipulacija EC sistemom može biti efikasna terapijska strategija za liječenjebubregbolestipovreda. Međutim, potrebne su dalje mehaničke studije kako bi se u potpunosti razgraničila uloga ovog sistema u različitim uslovima koji utiču nabubrezi. Nadalje, dok je većina trenutne literature fokusirana na ulogu EC sistema kao cjeline u patofiziologiji bubrega, buduće studije će također morati razjasniti doprinos svake komponente ovog sistema, uključujući EC medijatore, u patogenezibubregbolesti njihovu potencijalnu ulogu kao dio terapijske strategije.

Ključne riječi: akutnabubregPovreda; hroničnobubregbolest; endokanabinoid; fibroza;upala; nefropatija

Prevencija hronične bolesti bubrega

Uvod

Bubrezi igraju centralnu ulogu u normalnoj tjelesnoj homeostazi kroz niz funkcija, uključujući uklanjanje nusproizvoda metabolizma, čišćenje toksina, regulaciju statusa volumena tijela, elektrolita i sistemske hemodinamike, te proizvodnju hormona kao što su eritropoetin i aktivni vitamin D. Stoga nije iznenađujuće da je oštećenje bubrega povezano sa značajnim morbiditetom i smrtnošću. Ovo posljednje vrijedi bez obzira da li je pad bubrežne funkcije dio akutnih procesa kao što je akutna ozljeda bubrega (AKI) zbog tubularne nekroze, ili kroničnijeg procesa kao što je kronična bolest bubrega (CKD) uzrokovana hipertenzijom (HTN) ili dijabetesom. Nadalje, mehanizmi odgovorni za oštećenje bubrega su složeni i mogu biti različiti. Dok se ovi mehanizmi redovno kategoriziraju na osnovu vrste ozljede (akutne ili kronične) i anatomskog dijela zahvaćenog nefrona (uključujući glomerul, tubule, mezangijum, vaskulaturu), postoji beznačajno preklapanje između ovih kategorija. Na primjer, postoje dokazi koji ukazuju da AKI može dovesti do CKD. Osim toga, postoji često preklapanje između različitih anatomskih mjesta ozljede s obzirom na to da oštećenje jednog dijela nefrona tokom određenog vremenskog perioda može dovesti do ozljede drugih mjesta. Na primjer, dok se dijabetička bolest bubrega često manifestira glomerularnom ozljedom i proteinurijom, tokom dužeg vremenskog perioda ona također dovodi do tubulointersticijalnog oštećenja i fibroze što dovodi do progresivne CKD i završne faze bolesti bubrega. Stoga, razumijevanje osnovnih puteva čije promjene mogu dovesti do različitih oblika oštećenja i ozljeda bubrega može igrati važnu ulogu u osmišljavanju učinkovitih terapija za prevenciju i liječenje bolesti bubrega. S tim u vezi, gomilaju se dokazi koji ukazuju da endokanabinoidni (EC) sistem igra glavnu ulogu u normalnoj fiziologiji bubrega. Osim toga, postoje podaci koji pokazuju da promjene ovog puta mogu dovesti do patogeneze i akutne i kronične bolesti bubrega. Stoga evaluacija sistema može biti obećavajuće područje otkrića, što može rezultirati stvaranjem potencijalno novih terapija usmjerenih na liječenje različitih oblika bolesti bubrega.

EC sistem sadrži endogene ligande izvedene iz masnih kiselina, njihove receptore i enzime potrebne za njihovu biosintezu i razgradnju.1 Najdobro okarakterisani EC su N-arahidonoil etanolamid, također poznat kao anandamid (AEA) i {{4} }arahidonoil sn-glicerol (2-AG).2 Ovi molekuli izvedeni iz lipida nastaju na zahtjev metabolizmom membranskih fosfolipida kao odgovor na različite stimuluse, uključujući povišeni intracelularni kalcij ili aktivaciju metabotropnih receptora.3 Nakon proizvodnje, vezuju se za lokalne kanabinoidne receptore na autokrini ili parakrini način, iako se mjerljive koncentracije ovih liganada mogu naći i u krvi, cerebrospinalnoj tekućini i limfi.4 Iako potencijalno endokrino djelovanje ovihvEC-a ostaje područje aktivnog istraživanja, dobro je utvrđeno da djeluju lokalno tako što se vezuju za dva široko proučavana kanabinoidna receptora, kanabinoidni podtip-1 (CB1) i podtip-2 (CB2).5 AEA i 2-AG se mogu naknadno razgrađuju se od strane stanica putem mehanizma preuzimanja visokog afiniteta6,7 i brzo se razgrađuju djelovanjem enzima, amid hidrolaze masnih kiselina (FAAH) i monoacilglicerol lipaze (MGL), respektivno.1

Dok je uloga EC sistema u početku bila u fokusu opsežnog istraživanja centralnog nervnog sistema, tokom protekle dve decenije, značajan broj studija je potvrdio njegovo prisustvo i važnost u perifernim organima, uključujući bubrege. S tim u vezi, u tkivu bubrega otkrivene su značajne koncentracije EC, mašinerije potrebne za njihovu biosintezu i razgradnju, kao i CB receptora.8,9 Efekti koji nastaju djelovanjem ovog sistema u normalnim i patološkim stanjima bubrezi, međutim, nisu u potpunosti ocrtani s obzirom na mnoge složenosti uključene u proizvodnju i razgradnju EC liganada.8–11 Osim toga, diferencijalna distribucija i djelovanje CB1 i CB2 receptora u različitim strukturama i podtipovima stanica u bubregu može na kraju rezultiraju različitim signalnim ishodima čiji će ukupni uticaj biti teško predvidjeti. Shodno tome, identifikacija fiziološke i patofiziološke uloge sistema u polju nefrologije ostaje aktivno područje istraživanja.

EC sistem i normalna fiziologija bubrega

Pokazalo se da CB1 i CB2 pripadaju klasi od sedam transmembranskih domenskih receptora vezanih za G-protein koji su funkcionalno zavisni od aktivacije heterotrimernih Gi/G0 proteina.11 Iako aktivacija oba receptora rezultira inhibicijom enzima adenilil ciklaze i povećanom aktivnošću protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), CB1 aktivacija takođe stimuliše sintazu azot oksida i direktno kontroliše aktivaciju jonskih kanala. Potonji uključuju unutrašnje ispravljajuće i A-tip vanjske kalijumove kanale, D-tip vanjske kalijumove kanale i N-tip i P/Q-tip kalcijumove kanale.^10,12,13Uprkos zajedničkoj G-proteinskoj podjedinici koju dijele CB1 i CB2 receptori, njihova aktivacija može proizvesti suprotne biološke efekte u normalnim i bolesnim stanjima, dijelom zbog obilja i lokalizacije ovih kanabinoidnih receptora i njihovih EC liganda.

Dok se prvobitno smatralo da je CB1 receptor lokalizovan na centralnom i perifernom nervnom sistemu,^12,14pokazalo se da je prisutan u perifernim organima kao što su bubrezi.15,16 Na primjer, dokazano je prisustvo funkcionalnih CB1 receptora u proksimalnim zavijenim tubulima, distalnim tubulima i interkaliranim ćelijama sabirnog kanala u ljudskom bubregu13 ( Slika 1). Nadalje, ekspresija CB1 receptora je također pronađena u drugim dijelovima nefrona kod glodara, kao što su aferentne i eferentne arteriole,17 debeli uzlazni udovi (TAL) Henleove petlje,18 i glomeruli,^19–23kao i u različitim podtipovima ćelija bubrega kao što su glomerularni podociti,24,25 tubularne epitelne ćelije,13,15,20,21,24,26–29 i kultivisane mezangijalne ćelije.^30,31Slično, ekspresija CB2 receptora, iako se ranije smatralo da je pretežno u imunim ćelijama,32 takođe je demonstrirana u bubrežnom tkivu.33 Na primer, ekspresija CB2 receptora je lokalizovana na podocite,²⁵ćelije proksimalnih tubula,^26,33,34i mezangijalne ćelije31 u uzorcima korteksa bubrega ljudi i pacova.

Pored diferencijalne ekspresije CB receptora u različitim tkivima i ćelijama, složena regulacija biosinteze i degradacije visokih bazalnih nivoa EC u bubrezima preko nizvodnih enzima doprinosi različitim signalnim efektima ovih liganada.^{20,31,35–39}Dok je bubrežni korteks pokazao slične nivoe AEA i 2-AG, pokazalo se da je AEA obogaćen u meduli bubrega u poređenju sa korteksom, dok su nivoi 2-AG u meduli bili slični onima u meduli oba EC u korteksu.39 Štaviše, AEA je prisutna u kultivisanim endotelnim i mezangijalnim ćelijama bubrega na niskim nivoima i može se sintetisati iz arahidonske kiseline i etanolamina i katabolisati AEA amidazom u ovim podtipovima ćelija bubrega.³¹Pokazalo se da je ekspresija FAAH povećana u bubrežnom korteksu (npr. u glomerulu, tubularnom sistemu i sabirnim kanalima) u poređenju sa niskim nivoom ekspresije u meduli.³⁹

S obzirom na raznoliku lokalizaciju EC-a i njihovih receptora, kao i složenost uključenu u njihovu sintezu i katabolizam, ovaj sistem može igrati različite uloge u bubrezima.funkcija. U normalnim uslovima, EC sistem je sposoban da reguliše renalnu homeostazu, što pokazuje njegova kontrola nad bubrežnom hemodinamikom, tubularnom reapsorpcijom natrijuma i izlučivanjem proteina u urinu. Ovi efekti su uglavnom preneseni kroz aktivaciju CB1 receptora.17,18,31,39–41 U sljedećim odeljcima opisujemo neke efekte aktivacije EC sistema na fiziološku funkciju bubrega (slika 1).

Hemodinamika bubrega

U normalnim fiziološkim uslovima, EC sistem igra ključnu ulogu u regulaciji bubrežne hemodinamike. Na primjer, pokazalo se da intravenska primjena AEA smanjuje brzinu glomerularne fi-filtracije i povećava bubrežnu krv kod glodara, neovisno o promjenama krvnog tlaka.17 In vitro studije su pokazale da AEA može vazodilatirati jukstamedularne aferentne ili eferentne arteriole17,31 kroz CB1-zavisni proces, normalno inhibiran sintazom dušikovog oksida,31 za regulaciju brzine glomerularne filtracije (GFR). Djelovanje AEA signalnog sistema se vjerovatno odvija kroz mezangijalne ćelije, koje su sposobne da proizvode i metaboliziraju AEA,31 kao i kroz hiperpolarizaciju glatkih mišićnih ćelija putem aktivacije kalijumovih kanala.42 Treba napomenuti da postoje i Mehanizmi koji nisu zavisni od CB1 receptora pomoću kojih EC mogu posredovati u vazodilatatornom efektu i stoga regulisati bubrežnu hemodinamiku.43 Buduće studije trebaju dalje razjasniti ulogu ovih mehanizama u normalnoj fiziološkoj homeostazi bubrega.

Cjevasti transport natrijuma

Pokazalo se da AEA ima regulatorni efekat na cevasti transport natrijuma. U medularnom TAL-u Henleove petlje, pokazalo se da AEA (kroz interakciju sa CB1 receptorom) stimulira proizvodnju dušikovog oksida, što dovodi do inhibicije transporta natrijuma kroz apikalni Na plus /H plus transporter i Na plus /K plus /2Clco -transporter. Ovo je također povezano sa smanjenom potrošnjom kisika u TAL dijelu nefrona.¹⁸Ovo sugerira da aktivacija CB receptora preko AEA može regulisati bubrežni protok krvi, kao i tubulno rukovanje otopljenim tvarima, što u konačnici može utjecati na klirens soli i vode iz bubrega.

Izlučivanje i modulacija proteina u urinu

Kako bi ispitali ulogu glomerularnih CB1 receptora u moduliranju izlučivanja proteina u urinu, Hsu et al. korišteni CB1 transgeni miševi i pacovi tretirani selektivnim CB1 agonistom.⁴⁰ Aktivacija CB1 receptora u bubrezima, a posebno u podocitima i mezangijalnim ćelijama glomerula, povećala je izlučivanje proteina u urinu.⁴⁰Utvrđeno je da povećana aktivacija i prekomjerna ekspresija CB1 povećava ekspresiju faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i posljedično smanjuje nivoe gena i proteina nefrina, sugerirajući potencijalni put za disregulaciju podocita i proteinuriju.⁴⁰

EC sistem i bubrežna bolest

Uloga EC sistema u bubrežnoj patologiji i disfunkciji je novo područje istraživanja koje se proučava prvenstveno u kontekstu CB receptora. Promjene ekspresije i aktivnosti CB receptora otkrivene su kod različitih bubrežnih bolesti kao što su dijabetička nefropatija, CKD i različite vrste oštećenja bubrega (slika 2). Zajedno, ove studije o patofiziologiji bubrega sugeriraju da ciljanje na EC sistem može biti od dijagnostičke i terapeutske vrijednosti (Tabele 1 i 2).

Dijabetička nefropatija

Dobro je poznato da dijabetes ima velike bubrežne komplikacije, uključujući progresivno oboljenje bubrega i patologiju, stanje poznato kao dijabetička nefropatija. Dijabetičku nefropatiju karakterizira glomerularna hipertrofija i hiperfiltracija, što može rezultirati albuminurijom, renalnom fibrozom, smanjenjem GFR i završnom stadijumom bubrežne bolesti.^44,45Nekoliko studija je ispitivalo ulogu EC sistema u oštećenju podocita, mezangijalnih i tubularnih ćelija povezanih sa dijabetesom, kao i funkciju aktivacije CB receptora na štetne ishode dijabetičke nefropatije (slika 2).

Procjena mišjih modela dijabetičke bolesti bubrega i bubrežnog tkiva kod ljudi s uznapredovalom dijabetičkom nefropatijom pokazala je povišene nivoe ekspresije CB1 receptora u bubrezima, a posebno u glomerularnim podocitima i mezangijalnim ćelijama.^19,30Pored toga, in vitro studije su pokazale povećanje regulacije CB1 receptora uz izlaganje povećanim koncentracijama glukoze i albumina u mezangijalnim ćelijama30 i ćelijama proksimalnih tubula, respektivno.¹⁵ Nadalje, otkriveno je da je CB1 receptor pretjerano eksprimiran u glomerularnim podocitima kod eksperimentalnih miševa s dijabetičkom nefropatijom.^19,24Potencijalne posljedice potonjih promjena prikazane su u drugoj studiji koja je otkrila da hiperlipidemija, izazvana dijabetičkom nefropatijom, može biti povezana s apoptozom izazvanom palmitinskom kiselinom u proksimalnim tubularnim stanicama. Ove akcije su posredovane pojačanom ekspresijom CB1 receptora.²⁹

S obzirom na dokaze koji ukazuju na štetnu ulogu CB1 receptora u dijabetičkoj nefropatiji, nekoliko studija je istraživalo korisnost CB1 antagonista/inverznih agonista kao potencijalne terapijske opcije za dijabetičku bolest bubrega.^{15,20,24,46,47}

U mišjem modelu dijabetičke nefropatije izazvanom streptozotocinom (STZ), albuminurija je smanjena kao rezultat blokade CB1 receptora kroz selektivni antagonist CB1 receptora.19 Slični nalazi su također prijavljeni u genetskim mišjim modelima dijabetičke nefropatije.^23,24Utvrđeno je da je do značajnog smanjenja proteinurije došlo kroz očuvanje glomerularnih podocita i obnavljanje ekspresije podocitnih proteina nefrina, podocina i zonula occludens-1.19,24 Osim toga, utvrđeno je da je antagonizam CB1 povezana sa smanjenom glomerularnom i proksimalnom tubularnom apoptozom, što u konačnici dovodi do poboljšanja bubrežne funkcije.^19,21,29

Kod Zucker dijabetičkih masnih (ZDF) štakora, koji razvijaju dijabetes tipa 2 zbog pretilosti uzrokovane disfunkcionalnim leptinskim receptorom, kronična primjena inverznog agonista CB1 receptora vratila je GFR, smanjila proteinuriju i poboljšala markere zdravlja podocita kroz modulaciju renina. -angiotenzinski sistem i inhibicija apoptoze.²⁴

Dok je dijabetička bolest bubrega povezana s povećanom ekspresijom CB1 receptora u različitim dijelovima nefrona, također postoje dokazi da je ekspresija CB2 receptora značajno smanjena. Na primjer, STZ-inducirana dijabetička nefropatija kod miševa povezana je sa smanjenjem ekspresije CB2 receptora glomerularnih podocita.48 Slično, postoji smanjena ekspresija CB2 receptora u stanicama proksimalnih tubula nakon izlaganja povišenim koncentracijama albumina i glukoze.34 Nadalje, CB2 Pokazalo se da aktivacija receptora poboljšava albuminuriju, obnavlja ekspresiju proteina podocita, smanjuje infiltraciju monocita i smanjuje ekspresiju renalnih profibrotičkih markera25,33 kod pacova sa nefropatijom povezanom sa gojaznošću. CB2 agonizam u gojaznoj dijabetičkoj nefropatiji BTBR ob/ob mišji soj također je smanjio albuminuriju, poboljšao disfunkcionalnu ekspresiju nefrina u podocitima i smanjio ekspanziju mezangijalnog matriksa, akumulaciju fibronektina i sklerotsko oštećenje.⁴⁹

Ove studije pokazuju da je antagonizam CB1 receptora i aktivacija CB2 receptora korištenjem selektivnih farmakoloških liganada povezan s obnavljanjem strukture i funkcije bubrega, posebno albuminurije i ekspresije inflamatornih markera, u genetskim i eksperimentalnim modelima dijabetičke nefropatije.

Bolest bubrega povezana sa gojaznošću

gojaznost je povezana sa i deluje kao faktor rizika za razvoj dijabetičke nefropatije,50 pri čemu gojazne osobe imaju veći rizik od napredovanja u završnu fazu bubrežne bolesti.⁵¹Studija Jenkina et al.33 otkrila je ulogu aktivacije CB2 receptora u smanjenju progresije bubrežne disfunkcije povezane s gojaznošću smanjenjem proteinurije, klirensa kreatinina i renalnih fibroznih markera. Nasuprot tome, ZDF pacovi liječeni CB1 inverznim agonistom pokazali su poboljšanu strukturu i funkciju bubrega.²⁴Iznenađujuće, ovi štakori su takođe pokazali značajno povećanje telesne težine u poređenju sa stabilnošću težine kontrolnih miševa, za šta se smatralo da je posledica razvoja ekstremne hiperglikemije u kontrolama koje su tretirane vehikulom.24 U zasebnoj studiji, prikazan je CB1 antagonizam. za smanjenje albuminske urije, smanjenje mezangijalne ekspanzije i poboljšanje ekspresije profibrotičnih i proinflamatornih proteina bubrega kod mršavih i gojaznih dijabetičkih miševa.²³Ovi nalazi sugeriraju da se posljedice CB1 modulacije kod dijabetesa mogu razlikovati ovisno o eksperimentalnom modelu, prisutnosti gojaznosti i prisutnosti hiperglikemije.

U drugim studijama koje su koristile pacove sa gojaznošću izazvanom ishranom, ekspresija CB1 receptora u bubrezima je značajno povećana, a tretman antagonistom CB1 receptora smanjio je težinu, sistolni krvni pritisak, leptin u plazmi, albuminuriju i nivoe kreatinina u plazmi. Ovo je povezano sa poboljšanjem glomerulopatije.16 Nadalje, studije koje su koristile gojazne Zucker pacove su pokazale da je inverzni agonist CB1, rimonabant, poboljšao proteinuriju u životinjskom modelu nefropatije izazvane gojaznošću.²¹Liječenjem rimonabantom djelomično je obnovljen klirens kreatinina, smanjena glomeruloskleroza i tubularno-intersticijska fibroza, te smanjeno oštećenje tubula i hipertrofija bubrega.²¹Takođe treba napomenuti da su ovi nalazi možda bili posredovani efektima rimonabanta i da nisu povezani sa EC sistemom. Dok je gojaznost kod fa/fa Zucker štakora uzrokovana mutacijom receptora za leptin, rimonabant djeluje na povećanje unosa leptina u bubrezima, za koje se pokazalo da smanjuje metaboličku aktivnost proksimalnih tubula.⁵²Stoga je do poboljšanja bubrežne funkcije u ovim stopama moglo doći zbog mehanizama povezanih s ulogom leptina u metabolizmu stanica proksimalnih tubula,^52–54za razliku od direktnog djelovanja na sistem EZ.

Koristeći novi soj miša kojem nedostaju CB1 receptori u stanicama proksimalnih tubula bubrega, Udi et al.⁵⁵otkrili su da brisanje CB1 receptora nije zaštitilo miševe od štetnih metaboličkih efekata povezanih s gojaznošću, ali je značajno smanjilo akumulaciju lipida izazvanu gojaznošću u bubrezima. Nadalje, pronađeno je da je stimulacija CB1 receptora u stanicama proksimalnih tubula bubrega povezana sa smanjenom aktivacijom jetrene kinaze B1 i smanjenom aktivnošću protein kinaze aktivirane AMP, kao i smanjenom beta-oksidacijom masnih kiselina.⁵⁵Ovi nalazi ukazuju na potencijalnu vezu između CB1 receptora proksimalnih tubularnih epitelnih ćelija bubrega i patoloških efekata bubrežne lipotoksičnosti i nefropatije izazvane gojaznošću.

Ukratko, nalazi vezani za CB1 receptor naglašavaju njegov djelomični potencijal u djelovanju kao terapeutske mete za bubrežnu bolest uzrokovanu gojaznošću. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdila efikasnost modulacije CB1 u bubrezima za poboljšanje bubrežne disfunkcije neovisno o njezinom utjecaju na težinu.

Intersticijska bolest bubrega i fibroza

Pokazalo se da je CB1 receptor pojačan kod drugih bubrežnih poremećaja obilježenih intersticijskom upalom i fibrozom, uključujući akutni intersticijski nefritis.²⁰Koristeći unilateralnu opstrukciju uretera (UUO) kao eksperimentalni model za renalnu fibrozu kod miševa, Lecruet al.²⁰pokazalo je da je ekspresija CB1 receptora povećana kod UUO životinja u poređenju sa kontrolama. Ovo je također povezano sa značajnim povećanjem stvarnog sadržaja 2-AG. Tretman UUO miševa rimonabantom smanjio je sintezu monocitnog hemoatraktantnog proteina-1 i smanjenu infiltraciju makrofaga.²⁰Takođe je pokazano da je aktivacija CB1 receptora dovela do povećanja nivoa VEGF-a, što je potom smanjilo ekspresiju nefrina i nivoe proteina.⁴⁰

Akutna povreda bubrega

Postoje akumulirani dokazi koji ukazuju na važnu ulogu CB1 i CB2 receptora i njihovu modulaciju u patogenezi različitih oblika AKI. Što se tiče ishemijskog AKI, utvrđeno je da selektivni agonisti CB1 i CB2 receptora imaju dozno ovisan efekat u prevenciji oštećenja tubula nakon renalne ishemije/reperfuzijske povrede u bubrezima miša.⁵⁶U odvojenoj studiji, međutim, primjena kanabidiola, nepsihoaktivnog sastojka kanabisa sa slabo definiranim farmakološkim svojstvima, dovela je do smanjenja ozljede bubrežnih tubula kod pacova nakon bilateralne ishemije/reperfuzije bubrega.⁵⁷Kanabidiol je značajno smanjio povišenje serumskog kreatinina i nivoa malondialdehida u bubrezima i dušikovog oksida povezanog s ovim stanjem.⁵⁷ U novijoj studiji, pokazalo se da agonist CB2 receptora izveden iz triazola pirimidina ima zaštitnu ulogu u inflamatornoj ozljedi bubrega nakon bilateralne ishemije/reperfuzije bubrega.⁵⁸

Niz studija je pokazao štetnu ulogu CB1 i zaštitne efekte aktivacije CB2 na nefrotoksični model AKI kod ozljede bubrega uzrokovane cisplatinom.35,59–61 Inhibiranje CB1 receptora35 ili aktiviranje CB2 receptora59,60 ograničava oksidativni stres i infla i smanjeno oštećenje tubula u bubrezima životinja sa AKI izazvanim cisplatinom. Osim toga, ß-kariofilen, prirodni agonist CB2 receptora, dozno-ovisno je zaštićen od štetnih efekata nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom.⁶¹

Još jedan glavni faktor koji doprinosi AKI, koji je povezan sa značajnim morbiditetom i mortalitetom, je povreda bubrega povezana sa sepsom (SA-AKI).62,63 U studiji koja je koristila mišji model sepse sa ligacijom i punkcijom cekala (CLP), nokautiranje CB2 receptora miševi su pokazali povećanu smrtnost, ozljedu pluća, bakteriemiju, regrutaciju neutrofila i smanjenu aktivnost p38 MAPK na mjestu infekcije.⁶⁴Tretman selektivnim agonistom CB2 receptora smanjio je efekte uzrokovane CLP-om, kao što su upala, oštećenje pluća i regrutacija neutrofila, i na kraju poboljšalo preživljavanje.⁶⁴Ovi nalazi su u skladu sa dokazima koji pokazuju da nakon lokalizacije CB2 na leukocite, pokazalo se da njihova aktivacija ublažava aktivaciju endotelnih ćelija izazvanu faktorom nekroze tumora leukocita, adheziju i migraciju leukocita, kao i proinflamatorne modulatore.^65–68Stoga, modulacija CB2 receptora može predstavljati novi terapeutski cilj u liječenju SA-AKI.^5,69,70

Mehanizam(i) pomoću kojih kanabinoidni receptori moduliraju ili obnavljaju opstanak tubularne ćelije nakon akutnog oštećenja nisu dobro definirani u ovom trenutku. Međutim, molekularne razlike u mRNK kanabinoidnog receptora i nivoima proteina20,35,71, kao i razlike u fiziološkom ishodu aktivacije receptora vjerovatno su povezane s tipom AKI-ja i obiljem i lokalizacijom receptora.

EC ligandi u zdravlju i bolesti bubrega. Dok su mnoge studije koje procjenjuju ulogu EC sistema u bubrežnoj homeostazi i patofiziologiji fokusirane na CB receptore i njihovu modulaciju, važno je imati na umu da ukupni efekti aktivacije i inhibicije EC sistema zavise od različitih faktora, od kojih je samo dio vezan za aktivnost CB receptora. Na primjer, glavni endogeni aktivatori CB receptora, AEA i 2-AG, prisutni su u znatnim koncentracijama u bubrezima8,9; međutim, fiziološki odgovori izazvani ovim ligandima u normalnim ili patološkim uslovima nisu u potpunosti razjašnjeni. Nadalje, detaljne studije o tome kako povišeni ili sniženi nivoi ovih liganada mogu utjecati na funkciju bubrega i patologiju su rijetke. Na primjer, dobro je poznato da AEA igra ulogu u modulaciji bubrežne hemodinamike.17,31 Utvrđeno je da je infuzija ovog liganda povezana sa vazorelaksacijom jukstamedularnih aferentnih arteriola in vitro,31 povećanim praćenjem bubrežne krvi kod glodara,17 i promena tubularnog transporta natrijuma.18 Iako ovi efekti mogu biti delimično posredovani aktivacijom CB1 i CB2 receptora, važno je naglasiti da ovi nalazi ukazuju na ukupan efekat ovog liganda i teško je tačno identifikovati koji su receptori aktivirani u svakom segmentu nefrona. Nadalje, postoje efekti nezavisni od CB receptora koji nisu uzeti u obzir kada je uloga ovih liganada trebala biti procijenjena samo u kontekstu CB receptora.

Nedavne studije su počele da se bave ovom važnom tačkom pokušavajući da definišu uticaj ovih liganada u stanjima bubrežne bolesti. Biernacki et al.72 opisali su promjene u EC sistemu u primarnoj i sekundarnoj HTN, napominjući da su ova stanja rezultirala bubrežnim oksidativnim stresom kroz povećanje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i smanjene nivoe antioksidativnih enzima. Uprkos pojačanoj aktivnosti FAAH i MGL kod primarnih i sekundarnih hipertenzivnih štakora, nivoi AEA i 2-AG u bubrezima su značajno povećani.72 Povećanje endogenih nivoa AEA farmakološkim inhibiranjem njegovog degradativnog enzima, FAAH, sa Utvrđeno je da je selektivni FAAH inhibitor, URB597, doveo do inhibicije stvaranja ROS kod oba tipa hipertenzivnih pacova. Ovi efekti su posredovani kroz poboljšanje antioksidativne odbrane u primarnom spontano hipertenzivnom bubregu štakora (SHR) putem Nrf2 puta, kao i kroz smanjene proinflamatorne odgovore kod sekundarno hipertenzivnih (DOCA-sol) pacova.72 Nadalje, URB597 je povećao ROS- zavisni produkti peroksidacije fosfolipida i nivoi EC u oba tipa hipertenzivnih bubrega, što je rezultiralo pojačanom ekspresijom CB receptora kod SHR štakora i pojačanom ekspresijom CB2 i TRPV1 receptora u DOCA-saltratima.72 Hronični tretman Wistar normotenzivnih kontrolnih pacova sa URB597 na sličan način pojačan oksidacija fosfolipida u bubrezima, uporediva sa primenom DOCA-soli pacova.72 Dakle, iako se čini da EC sistem igra zaštitnu ulogu u HTN, primena aFAAH inhibitora nije značajno promenila proinflamatorna ili oksidativna stanja uzrokovana primarnim HTN-om. , i samo stvorio neravnotežu između EC-a, oksidansa i pro-upalnih faktora u sekundarnoj HTN, pot što u konačnici dovodi do razvoja bubrežne disfunkcije.

Što se tiče drugih bubrežnih stanja, kao što je AKI, studije su pokazale različite odgovore na oštećenje bubrega u nivoima ekspresije EC. Moradi i sar.73 su pokazali da je ishemijska/reperfuzijska ozljeda bubrega povezana sa značajnim povećanjem bubrežnog 2-AG sadržaja korištenjem bilateralnog mišjeg modela ishemije/reperfuzije AKI. Utvrđeno je da je povećanje koncentracije 2-AG u bubregu nakon primjene inhibitora MGL rezultiralo poboljšanjem serumskog BUN-a, kreatinina i oštećenja tubula; međutim, ekspresija gena mRNA kod renalne upale i markera oksidativnog stresa nije promijenjena. Suprotno tome, u nefrotoksičnom modelu AKI izazvanog cisplatinom, cisplatin je povećao AEA, ali ne i nivoe 2-AG u bubrežnom tkivu.35

Do danas, mehanizmi i uslovi pod kojima se CB receptori aktiviraju od strane EC-a u bubrezima – a potom i signalne kaskade koje su rezultat ove aktivacije – nisu u potpunosti opisani. Studije su pokazale oprečne rezultate koji opisuju ulogu aktivacije AEA i CB1 receptora u posredovanju povrede glomerularnih podocita. Jourdan i saradnici 74 su pokazali da hronična izloženost humanih podocita u kulturi visokoj glukozi dovodi do značajnog povećanja ekspresije gena CB1 receptora, što je takođe povezano sa povećanjem ćelijskog AEA i 2-AG. Ovo je povezano sa znacima upale i povrede podocita, što se manifestuje kao smanjeni podocin i nefrin i povećana ekspresija gena desmin.74 Nasuprot tome, Li i sar.75 su izvijestili o zaštitnim funkcijama AEA nakon L-homocisteinom(Hcys)-inducirane povrede podocita. AEA je blokirao aktivaciju inflamasoma NLRP3 izazvanu Hcyinducedom u kultivisanim podocitima i poboljšao disfunkciju podocita, na kraju isključujući oštećenje glomerula.75 Stoga, dok je prethodna studija pokazala da je povećanje ekspresije gena CB1 receptora praćeno regulacijom AEA}AG i {{1 povezana s ozljedom podocita, potonja studija sugerira da AEA ispoljava zaštitne i protuupalne efekte u podocitima. Potrebne su buduće studije kako bi se istražila uloga EC liganada u aktivaciji CB receptora u različitim uslovima u zdravlju i bolesti bubrega.

Zaključak

Utvrđeno je da EC sistem reguliše različite funkcije u zdravlju bubrega i bolesnim stanjima. Različite komponente EC sistema, naime CB1 i CB2 receptori i njihovi glavni fiziološki aktivatori (AEA i 2-AG), lokalizirani su na niz podtipova bubrežnih ćelija kod različitih vrsta. Shodno tome, aktivacija ili inhibicija CB1 i CB2 može značajno uticati na funkciju bubrega sa korisnim ili štetnim efektima. Promijenjena ekspresija CB receptora je dokazana kod brojnih bubrežnih bolesti, uključujući nefropatiju, CKD i AKI. Ovi nalazi su doveli do istraživanja manipulacije CB receptorima korištenjem farmakoloških agenasa, koji su djelomično ukazali na CB receptore kao potencijalne terapeutske mete za bubrežnu disfunkciju. Važan rezultat ovih studija bila je demonstracija da CB1 i CB2 receptori djeluju putem odvojenih puteva i moduliraju različite nizvodne ciljeve u bubrezima, uprkos uglavnom homogenoj distribuciji u bubrežnom sistemu.

Nedavno je EC sistem proučavan zbog povezanosti sa različitim stanjima bubrežne bolesti. Kolektivno, ove studije sugeriraju da aktivnost treba ispitati odvojeno od njihove interakcije sa CB receptorima, jer su uočeni oprečni rezultati u biološkim odgovorima koje izazivaju EC i aktivaciji njihovih receptora.

Ukratko, značajan fokus je stavljen na procjenu uloge CB receptora u bubrežnoj funkciji, homeostazi i patofiziologiji. Iako su ovi napori značajno doprinijeli našem razumijevanju uloge EC sistema u bubrezima, važne oblasti mogućnosti ostaju za buduća istraživanja, posebno uloga EC liganada kao medijatora aktivnosti EC sistema. Trenutno, njihova uloga u fiziologiji i patofiziologiji bubrega ostaje da se u potpunosti razjasni. Nadalje, kliničke implikacije i relevantnost promjene EC sistema će se morati dalje procijeniti.76 Stoga, iako trenutni podaci sugeriraju da moduliranje funkcije i aktivnosti EC sistema može pružiti održivu terapijsku intervenciju za bubrežnu disfunkciju, buduće studije su od suštinskog značaja za dalje razjašnjavanje mehanizmi preko kojih EC i CB receptori učestvuju u fiziologiji bubrega i bolesti, kao i klinički kontekst u kojem njihova stimulacija ili supresija može dovesti do korisnih ili štetnih efekata na bubrege.

Priznanja

Sadržaj ovog članka isključiva je odgovornost autora i ni na koji način se ne smije smatrati službenom politikom ili tumačenjem američkog Ministarstva za pitanja veterana ili američke vlade. HM je podržan nagradom za razvoj karijere od Ureda za istraživanje i razvoj Odjela za boračka pitanja, 1 IK CX 001043-01A2.

Izjava o otkrivanju autora

Ne postoje konkurentni finansijski interesi.

Reference

1. Howlett AC. Kanabinoidni receptori. Prostaglandini Drugi Lipidni medijat. 2002;68–69:619–631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Štedljivi lipidi: endokanabinoidi i neuronska kontrola očuvanja energije. Trends Neurosci. 2012;35:403–411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Endokanabinoidni sistem kao nova meta farmakoterapije. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.

4. Hillard CJ. Cirkulirajući endokanabinoidi: odakle dolaze i kuda idu? Neuropsychopharmacology. 2018;43:155–172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molekularna karakterizacija perifernog receptora za kanabinoide. Priroda. 1993;365:61–65.

6. Fowler CJ. Farmakologija kanabinoidnog sistema – pitanje efikasnosti i selektivnosti. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.

7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, et al. Funkcionalna uloga transporta anandamida visokog afiniteta, kao što je otkriveno selektivnom inhibicijom. Nauka. 1997; 277:1094–1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. 2-Arahidonoilglicerol, endogeni agonist kanabinoidnog receptora: identifikacija kao jedna od glavnih vrsta monoacilglicerola u različitim tkivima štakora, i dokazi za njegovo stvaranje kroz CA2 plus-zavisne i nezavisne mehanizme. FEBS Lett. 1998;429:152–156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M, et al. Anandamid i njegovi metaboliti: koja je njihova uloga u bubrezima? Front Biosci (Schol Ed). 2016;8:264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Kanabinoidni receptori u bubrezima. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:459–464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. CB(1) kanabinoidni receptori i njihovi povezani proteini. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.

12. Pertwee RG. Farmakologija kanabinoidnih receptora i njihovih liganada: pregled. Int J Obes (Lond). 2006;30 Dodatak 1:S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Ekspresija kanabinoidnih receptora u ljudskim bubrezima. Histol Histopathol. 2010;25:1133–1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. Aktivacija endokanabinoida na jetrenim CB1 receptorima stimuliše sintezu masnih kiselina i doprinosi pretilosti izazvanoj ishranom. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Povišena ekspresija kanabinoidnog receptora 1 i G proteina vezanog receptora 55 u ćelijama proksimalnih tubula i cijelom bubregu izloženom dijabetičkim stanjima. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Hronična primjena AM251 poboljšava albuminuriju i bubrežnu tubularnu strukturu kod gojaznih pacova. J Endocrinol. 2015;225:113–124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, et al. Anandamid smanjuje brzinu glomerularne filtracije kroz dominantnu vazodilataciju eferentnih arteriola u bubrezima pacova. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. Anandamid inhibira potrošnju kiseonika povezanu sa transportom u Henleovoj petlji tako što aktivira CB1 receptore. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. Blokada kanabinoidnog receptora 1 ublažava albuminuriju kod eksperimentalne dijabetičke nefropatije. Dijabetes. 2010;59:1046–1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Kanabinoidni receptor 1 je glavni posrednik bubrežne fibroze. Kidney Int. 2015;88:72–84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. Blokada kanabinoidnih CB1 receptora poboljšava funkciju bubrega, metabolički profil i povećava preživljavanje gojaznih Zucker štakora. Kidney Int. 2007;72:1345–1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, et al. Poremećaj kanabinoidnog receptora 1 PPARgamma2 povećava hiperglikemiju indukciju mezangijalne inflamacije i fibroze u bubrežnim glomerulima. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. Blokada kanabinoidnog receptora 1 poboljšava insulinsku rezistenciju, metabolizam lipida i dijabetičku nefropatiju kod db/db miševa. Endokrinologija. 2012;153:1387–1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Prekomjerno aktivan kanabinoidni receptor 1 u podocitima izaziva dijabetičku nefropatiju tipa 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, et al. Zaštitna uloga kanabinoidnog receptora tipa 2 u mišjem modelu dijabetičke nefropatije. Dijabetes. 2011; 60:2386–2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Uloga kanabinoidnih receptora u humanoj proksimalnoj tubulnoj hipertrofiji. Cell Physiol Biochem. 2010;26:879–886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Inverzni agonizam perifernog kanabinoidnog-1 receptora smanjuje gojaznost reverzijom otpornosti na leptin. Cell Metab. 2012; 16:167–179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Endokanabinoidni sistem u bubrežnim ćelijama: regulacija transporta Na( plus ) CB1 receptorima kroz različite ćelijske signalne puteve. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, et al. Kanabinoidni receptor 1 posreduje apoptozu izazvanu palmitinskom kiselinom putem stresa endoplazmatskog retikuluma u ljudskim bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama. J Cell Physiol. 2010;225:654–663.

30. Lim JC, Lim SK, Park MJ, et al. Kanabinoidni receptor 1 posreduje visokom glukozom indukovanu apoptozu putem stresa endoplazmatskog retikuluma u primarno kultivisanim mezangijalnim ćelijama pacova. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179–F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, et al. Proizvodnja i fiziološko djelovanje anandamida u vaskulaturi bubrega pacova. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.

32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Diferencijalna ekspresija mRNA kanabinoidnog CB(2) receptora u subpopulacijama imunoloških ćelija miša i nakon stimulacije B ćelija. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Bubrežni efekti kronične farmakološke manipulacije CB2 receptorima kod pacova s ​​pretilošću uzrokovanom prehranom. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. Ekspresija kanabinoidnog receptora 2 u ljudskim ćelijama proksimalnih tubula je regulisana albuminom nezavisno od ERK1/2 signalizacije. Cell Physiol Biochem. 2013;32:1309–1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. CB1 kanabinoidni receptori potiču oksidativni/nitrozativni stres, upalu i ćelijsku smrt u modelu mišje nefropatije. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.

36. Koga D, Santa T, Fukushima T, et al. Tečno hromatografsko-atmosferski pritisak hemijsko jonizaciono maseno spektrometrijsko određivanje anandamida i njegovih analoga u mozgu pacova i perifernim tkivima. J Chromotor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Disregulacija nivoa perifernih endokanabinoida u hiperglikemiji i gojaznosti: efekat ishrane sa visokim sadržajem masti. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1–2 Suppl 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X, et al. Anatomski i vremenski portret fizioloških supstrata za amid hidrolaze masnih kiselina. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.