Uredništvo: Reprogramiranje imunih ćelija kod raka

Ključne riječi:

Imunitet tumora, regulatorne T-ćelije, pomoćne T-ćelije, makrofagi povezani sa tumorom, prirodne ćelije ubice, epigenetska regulacija, reprogramiranje loze i imunoterapija raka.

Izbjegavanje imunog sistema protiv raka, kao rezultat izražene imunosupresije, glavna je prepreka djelotvornom imunitetu protiv tumora i imunoterapiji. I adaptivne i urođene imunološke stanice kod raka pokazale su fenotipsku i funkcionalnu nestabilnost reprogramiranjem u različite podskupove stanica ili stanja koja utječu na rast tumora, napredovanje ili metastaze. Naša istraživačka tema privukla je 18 priloga od 145 autora, koji zajedno daju uglavnom potpunu sliku našeg trenutnog razumijevanja reprogramiranja imunoloških stanica i povezanih mehanizama kod raka, sa ili bez terapijskih intervencija.

Sa globalnom pandemijom novog korona virusa, ljudi su sve više zabrinuti za svoj imunitet. Imunitet se odnosi na otpornost organizma na strane patogene, uključujući odbrambene sisteme kao što su ćelije, tkiva, organi i biohemijske supstance u telu. U borbi protiv novog korona virusa, ljudi sa jačim imunitetom imaju veću otpornost na virus.

Istraživanja su pokazala da dovoljno sna, zdrava ishrana, umjereno vježbanje, smanjenje stresa i prestanak pušenja, te ograničavanje alkohola mogu ojačati imunitet tijela, čime se poboljšava sposobnost tijela da se odupre virusima. Stoga svoj imunitet možemo poboljšati jednostavnim poboljšanjem načina života, što nam može pomoći da se bolje nosimo s novim korona virusom.

Osim toga, naučnici razvijaju i proučavaju vakcine koje mogu povećati imunitet organizma protiv novog koronavirusa. Čak i ako sami nemamo jak imunitet, vakcinacija će ojačati naš imunološki sistem i smanjiti rizik od infekcije.

Zaključno, postoji značajna veza između novog koronavirusa i imuniteta. Zdravim načinom života i vakcinacijom možemo ojačati svoj imunitet za borbu protiv virusa i ostati zdravi i sigurni. Vidi se da moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer polisaharidi u Cistancheu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunoloških ćelija i pojačati baktericidni efekat imunoloških ćelija.

Click cistanche deserticola dodatak

REPROGRAMIRANJE ADAPTIVNIH IMUNSKIH ĆELIJA KOD RAKA

Kao jedan od glavnih antitumorskih citotoksičnih T limfocita (CTL), CD8 plus T-ćelije općenito borave u tumoru s iscrpljenim i disfunkcionalnim stanjima (1). Iscrpljenost CD8 plus T-ćelija je sporna tema u polju istraživanja raka, jer su predložena dva modela za objašnjenje ove formacije: jedan, trošenje efektorskih stanica nakon kronične stimulacije antigenom, i drugi, rana bifurkacija iscrpljene loze u tumorigenezi (1, 2).

Koristeći dva različita modela transgenskog i transplantabilnog tumora receptora T-ćelija (TCR), Sullivan et al. pokazuju da iako se i tumor-specifični i tumor-nespecifični posmatrači CD8 plus T-ćelije prometuju u solidne tumore preko hemokinskog receptora CXCR3, prve ćelije su iscrpljene, dok druge ćelije unutar istog tumorskog mikrookruženja (TME) zadržavaju memoriju i funkcionalnu aktivnost , što podržava ideju da je hronična TCR stimulacija središnji pokretač iscrpljenosti T-ćelija.

Nasuprot tome, Busselaar et al. pružaju novu perspektivu da rana primanja bez pomoći CD4 plus T-ćelija diferencira CD8 plus T-ćelije u disfunkcionalno stanje da eksprimiraju transkripcijski faktor TCF-1 i kohibitorne receptore, kao što je PD-1 (3 ). Naknadna stimulacija antigenom pokreće njihovu diferencijaciju u TCF-1− terminalno iscrpljene ćelije u zavisnosti od transkripcionog faktora TOX (4, 5).

Važno je da blokada PD-1 zajedno sa CD27 kostimulacijom i drugim alternativnim pristupima koji rekapituliraju pomoć CD4 plus T-ćelija mogu u potpunosti spasiti disfunkcionalno stanje, sugerirajući nove strategije za imunoterapiju raka. Zanimljivo je da je posmatrač memorije CD8 plus T ćelije o kojem su izveštavali Sullivan et al. ne izražavaju visoke nivoe PD-1.

Nije jasno da li ove ćelije reaguju na blokadu PD-1 jednako efikasno kao disfunkcionalne CD8 plus T-ćelije. Ipak, ove studije naglašavaju plastičnost intratumoralnih CD8 plus T-ćelija koje bi se mogle iskoristiti za imunoterapiju raka.

CD4 plus T-ćelije ne samo da pružaju pomoć CD8 plus T-ćelijama da optimizuju CTL odgovor, već i direktno regulišu veličinu i kvalitet antitumorskog imuniteta (6). Osim toga, nove studije su pokazale da CD4 plus T-ćelije pružaju pomoć B-ćelijama da induciraju antitumorski humoralni odgovor antitijela i formiranje tumorskih tercijalnih limfoidnih struktura, koje služe kao prediktivni i prognostički faktori kod pacijenata s rakom i onih koji primaju imunoterapije (7, 8).

Suprotno tome, akumulacija CD4 plus regulatornih T-ćelija (Tregs) u mnogim tumorima je obeležje imunosupresivnog TME (9). Svestranost funkcionalne aktivnosti CD4 plus T-ćelija leži u heterogenim podskupovima i stanjima ovih ćelija, kao što su pregledali DiToro i Basu, koji takođe pružaju sveobuhvatan pregled složenih transkripcionih mreža i dinamičkih odgovora podskupova CD4 plus T-ćelija u crevima. upala i kolorektalni karcinom. Osim toga, oni se bave terapijskim ciljanjem putem CD4 plus funkcionalne plastičnosti T-ćelija, uključujući manipulaciju mikrobiotom debelog crijeva.

U studiji koju su proveli Fraga i saradnici, neki pacijenti sa oralnim karcinomom skvamoznih ćelija (OSCC) imaju povećanu tumorsku infiltriranu T pomoćnicu (TH) 2- kao i CCR8 plus efektorske T-ćelije (Teff) i Tregs, koje su podskupine povezana sa lošom prognozom. Testovi kokulture i proteomska analiza sekretoma iz OSCC-a su dalje identificirali važnu vezu s povećanom proizvodnjom prostaglandina E2 i aktiviranim signaliziranjem vitamina D TH2- kao što su Treg i Teff fenotip i indukcijom CCR8, ali inhibicijom citokina sekret u Teffu.

Štaviše, maligni OSCC uzorci eksprimiraju povišeni CCL18, CCR8 ligand, da promovišu regulaciju CCR8 u Teffu, formirajući imunosupresivnu povratnu petlju. Fokusiraniji pregled Treg-ova dali su Dixon i saradnici, koji su raspravljali o stabilnosti i supresivnoj funkciji tumorskih Treg-ova, uključujući podskup efektorskih Treg-ova, folikularnih regulatornih T (TFR) ćelija koje su uključene u regulaciju anti-tumorskih humoralni odgovor (10) i terapijski potencijal ciljanjem Treg reprogramiranja za liječenje raka.

REPROGRAMIRANJE UROĐENIH IMUNSKIH ĆELIJA KOD RAKA

Pored adaptivnog imunog sistema, komponente urođenog imunog sistema doprinose rastu tumora, progresiji i odgovoru na imunoterapiju.

Postoje različite vrste urođenih imunoloških ćelija. Neki pokazuju sposobnost ubijanja tumora, dok drugi pokazuju protumorska svojstva. Prirodne ćelije ubice (NK) po svojoj prirodnoj citotoksičnosti ključne su u kontroli različitih vrsta raka. Hu et al. pružaju pregled kako TME mijenja fenotip, funkciju, metabolizam i migraciju NK stanica, dok Xia et al. fokusirati se na epigenetsku regulaciju heterogenosti NK ćelija kod karcinoma i raspravljati o epi-lijekovima koji se koriste za ciljanje NK posredovanog antitumorskog imuniteta.

Poput supresivnih limfocita, urođene mijeloidne ćelije, uključujući supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) i makrofage povezane sa tumorom (TAM), takođe se akumuliraju u mnogim vrstama tumora. Za nekoliko transkripcionih faktora, kao što su C/EBPb i c-Rel, navodi se da regulišu diferencijaciju i funkciju MDSC (11, 12), ali regulator specifičan za lozu ostaje nejasan.

Fultang et al. predlažu pojačivač c-Rel-C/EBPb koji sadrži ove poznate faktore transkripcije u mijeloidnim prekursorima kao jedinstveni mehanizam za regulaciju gena MDSC potpisa tokom njihove diferencijacije kao odgovor na aberantne signale upalnih citokina, sugerirajući potencijalne terapijske strategije putem specifičnog ciljanja MDSC. Detaljan pregled TAM-ova su predstavili Ricketts et al. i Pan et al., koji su raspravljali o plastičnosti TAM-a i pristupima koji ciljaju TAM-ove kako bi se poboljšao antitumorski odgovor.

Prvi je također predstavio zanimljiva proaktivna pitanja ističući da eksperimentalni model in vitro M1/M2 ne može precizno predstaviti intra-tumoralnu TAM heterogenost, dok bi nove tehnologije, kao što su jednoćelijsko RNA sekvenciranje i prostorna lokalizacija, pomogle u poboljšanju našeg razumijevanja. TAM-ova.

Iako ova zbirka ne može pružiti iscrpnu listu ćelija urođenog imuniteta, gore navedene studije naglašavaju važnost urođene regulacije tumorskog imuniteta i potencijal da se plastičnost ovih urođenih imunoloških stanica iskoristi za terapiju raka.

REPROGRAMIRANJE MIKROOKRUŽENJA TUMORA

Rak se sve više posmatra kao "tumorski ekosistem" u kojem tumorske ćelije stupaju u interakciju sa drugim tumorskim ćelijama, stromalnim ćelijama i svim vrstama imunih ćelija kako bi se stvorio imunosupresivni TME koji je glavna prepreka efikasnom imunitetu protiv raka. Umjesto da se fokusiraju na specifičnu vrstu imunih ćelija, Yang i Wang su raspravljali o epigenetskoj regulaciji tumorskih ćelija, intratumoralnim imunološkim ćelijama, preslušavanju tumora i imunosti i heterogenosti TME sa sistemskog gledišta, predlažući da se kombinuju epi-lijekovi i imunoterapija. je efikasna strategija za terapiju raka.

Ovaj pregled je također ukratko predstavio kako signali ili metaboliti dobiveni iz mikrobiote mogu epigenetski regulirati TME, otvoreno područje za buduća istraživanja. TME stvara stanje koje je nepovoljno za uzimanje nutrijenata i metabolizam imunoloških efektorskih ćelija. Li Y et al. raspravljali su o tome kako metaboliti dobiveni iz TME reprogramiraju imunološke stanice putem epigenetske regulacije, podržavajući strategiju za poboljšanje učinkovitosti imunoterapije korištenjem metaboličkih modifikatora. Pregled TME raka jajnika od Luo et al. je također opisao imunološke ćelije koje infiltriraju tumor i koje su modulirane genetskim i epigenetskim faktorima, posebno nekodirajućim RNA, intrinzično ili ekstrinzično iz tumorskih ćelija. Signalizacija citokina i komponente poput JAK-STAT-a koje posreduju tumorsko-imune interakcije u TME su također fokus ovog pregleda.

Na složenost i plastičnost TME utiče genomska heterogenost tumorskih ćelija, koja se može proceniti putem ciljanog sekvenciranja sledeće generacije. Koristeći ovu tehnologiju, Lin et al. može definirati prostornu heterogenost višestrukih tumora reseciranog multifokalnog hepatocelularnog karcinoma. Štaviše, DNK bez cirkulacije iz podudarne preoperativne periferne krvi efikasno hvata ove genomske promjene, služeći kao obećavajuće sredstvo za informiranje o progresiji raka i potencijalno usmjeravanje izbora najboljih tretmana, uključujući imunoterapije, za pacijente s rakom.

REPROGRAMIRANJE IMUNSKIH ĆELIJA I TME KAO ODGOVOR NA TERAPIJU RAKA

Očekuje se da će terapije raka koje su usmjerene na pretvaranje TME iz imunosupresivnog (hladnog) u imunološko podržavajuće (vruće) izazvati reprogramiranje loze imunoloških stanica, koje je potencijalno ciljano za nove terapijske intervencije zbog svoje reverzibilnosti. U klinici se trenutno koriste različiti imunoterapijski pristupi protiv raka od kojih su inhibitori imunološke kontrolne tačke (ICI) usmjereni na PD-1, PD-L1 i CTLA4 pokazali rezultate koji najviše obećavaju, uprkos tome što su ukupne stope odgovora i dalje na niskim nivoima kod mnogih vrsta karcinoma, posebno kod onih karcinoma sa visokim nivoom imunosupresivnih ćelija u TME ili nedovoljnom infiltracijom efektorskih ćelija u tumor.

Na osnovu ove potencijalne mehaničke veze, kombinovani tretmani sa ICI i inhibitorima angiogeneze koji mogu smanjiti imunosupresiju, ali pojačati infiltraciju efektorskih ćelija u tumore radi reprogramiranja TME mogu poboljšati ishod terapije zasnovane na ICI (Ren et al.). Ovaj pregled je također sumirao pretkliničke i kliničke studije korištenja kombiniranog pristupa u liječenju uznapredovalog karcinoma pluća ne-malih stanica, uz detaljnu raspravu o mehanizmima signalizacije faktora rasta vaskularnog endotela u imunološkoj evaziji i progresiji tumora.

Za razliku od korisnih efekata, štetni efekti povezani sa imunitetom su jedna od glavnih briga za terapiju zasnovanu na ICI. Kim i dr. izvještavaju da su IFNg plus IL-17- CD8 plus T i CXCR3 plus CCR6 plus TH17/TH1 ćelije obogaćene i klonalno proširene u tekućini bronhoalveolarnog ispiranja od 11 pacijenata s akutnom mijeloidnom leukemijom i mijelodisplastičnim sindromom nakon terapije zasnovane na ICI, što sugerira da ove ćelije mogu doprinijeti plućnim komplikacijama vezanim za ICI i služiti kao prediktivni i dijagnostički biomarkeri za ove štetne efekte.

Zanimljivo je da je uključenost imunološke regulacije također identificirana u standardnim tretmanima njege kao što su hirurška resekcija i kemoterapija. Shibuya et al. identificirali podskup Ym1 plus Ly6Chi monocita koji podstiče obnavljanje tkiva koji je rezultat upale nakon resekcije primarnog tumora i promoviše metastaze u plućima cirkulirajućih tumorskih ćelija barem djelomično putem ekspresije metaloproteinaze-9 i CXCR4. Ovi nalazi upućuju na ovu specifičnu imunomodulatornu podskupinu monocita kao prediktivni biomarker za metastatski recidiv nakon primarne resekcije tumora.

Poznato je da se kemoterapija cisplatinom široko koristi kod više tumora, ali proizvodi ozbiljne nuspojave uključujući neurotoksičnost i imunosupresiju. Potreban je siguran i efikasan komplementarni tretman kako bi se spriječila toksičnost i očuvala hematopoeza koštane srži i periferni imunološki odgovori. Li S et al. otkrili su da elektroakupunktura može izazvati PAC1-posredovanu neuromodulaciju hematopoeze i ublažiti imunosupresiju kod naivnih miševa i miševa koji nose tumor tokom tretmana cisplatinom. Ova studija može otvoriti zanimljiv istraživački put u kojem se neuro-imunom osovinom može manipulirati za liječenje raka i nuspojava povezanih s terapijom.

ZAKLJUČCI

Ova istraživačka tema "Reprogramiranje loze imunoloških ćelija kod raka" pruža ažurirane informacije o utjecajima reprogramiranja loze imunoloških stanica na inicijaciju tumora, progresiju i ishode terapije. Iako se imunoterapija raka pojavila kao obećavajući modalitet za pacijente s rakom, još mnogo toga treba naučiti s obzirom na važnost regulacije TME koja je komplikovana plastičnošću i heterogenošću imunih stanica i tumorskih stanica. Mi (urednici) čvrsto vjerujemo da će svaki članak objavljen u okviru ove istraživačke teme pomoći u otkrivanju novih ćelijskih i molekularnih kandidata ili puteva za razvoj strategija protiv raka.

DOPRINOSI AUTORA

JWL je pokrenuo i organizirao temu istraživanja. Svi autori dali su značajan, direktan i intelektualni doprinos radu i odobrili ga za objavljivanje.

FINANSIRANJE

JWL podržavaju početna sredstva fakulteta Univerziteta Alabama u Birminghamu (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 i NIH R01AI148711. XW je podržan grantovima Ministarstva nauke i tehnologije Narodne Republike Kine (2014CB910100) i Nacionalne fondacije za prirodne nauke Kine (81972652). LZS je primio sredstva za istraživanje od V fondacije za istraživanje raka (V2018- 023), American Cancer Society Institutional Research Grant (91-022-19), Varian (kompanija Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1, i Start-up fond sa Odeljenja za radijacionu onkologiju UAB.

ZAHVALNICA

Zahvaljujemo se svim autorima na njihovom doprinosu ovoj temi istraživanja.

REFERENCE

1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Definiranje "iscrpljenosti T ćelija". Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/ s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Podskupovi iscrpljenih CD8( plus ) T ćelija diferencijalno posreduju u kontroli tumora i odgovaraju na blokadu kontrolne tačke. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. Intratumoralne Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) T ćelije sa svojstvima sličnim stabljici promovišu kontrolu tumora kao odgovor na vakcinaciju i imunoterapiju blokadom kontrolne tačke. Imunitet (2019) 50(1):195–211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX je kritičan regulator diferencijacije T ćelija specifične za tumor. Nature (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. Faktori transkripcije TOX i TOX2 sarađuju sa faktorima transkripcije NR4A kako bi nametnuli iscrpljenost CD8( plus ) T ćelija. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.{13}}

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plus ) T ćelijska pomoć u imunologiji i imunoterapiji raka. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tercijarne limfoidne strukture u eri imunoterapije raka. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. B ćelije, plazma ćelije i repertoari antitela u mikrookruženju tumora. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/ s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com