Dinamika epidemijskih bolesti bez zagarantovanog imuniteta

Abstract

Pandemija teškog akutnog respiratornog sindroma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ukazuje na novu vrstu dinamike širenja bolesti. Ovdje proučavamo slučaj kada se zaraženi agensi oporavljaju i razvijaju imunitet samo ako su kontinuirano inficirani neko vrijeme τ. Za velike τ, model bolesti je opisan statističkom teorijom polja. Dakle, faze osnovne teorije polja karakterišu dinamiku bolesti: (i) faza pandemije i (ii) režim odgovora. Statistička teorija polja daje gornju granicu za vršnu stopu inficiranih agenasa.

Respiratorni sindrom je česta bolest, posebno u sezonama promjena temperature. Posljednjih godina, s porastom raznih zagađivača, povećana je i učestalost respiratornog sindroma. Treba razumjeti vezu između respiratornog sindroma i imuniteta, te jačanjem imuniteta spriječiti i ublažiti ovu bolest.

Imunitet je prva linija odbrane organizma od virusa i bakterija. Kada imunitet tijela oslabi, ljudi su podložni infekcijama, a javlja se i respiratorni sindrom. Stoga moramo poduzeti mjere za jačanje imuniteta, uključujući obraćanje pažnje na ishranu, umjereno vježbanje i održavanje dobrog stava.

Dijeta igra vitalnu ulogu u jačanju imuniteta. Konzumiranje više voća i povrća može dopuniti vitamine i elemente u tragovima koji su potrebni tijelu, čime se povećava imunitet tijela. Istovremeno, jesti manje ili ne jesti previše začinjene i masne hrane može u određenoj mjeri smanjiti opterećenje organizma i poboljšati imunitet.

Umjerena vježba je također efikasan način za jačanje imuniteta. Ne samo da može poboljšati otpornost organizma na bolesti već i unaprijediti zdravlje kardiovaskularnog sistema. Međutim, potrebno je paziti i na to da količina vježbanja ne bude prevelika, inače će doći do pada imuniteta.

Održavanje dobrog stava je takođe važan faktor u jačanju imuniteta. Emocionalno stabilne osobe imaju veću vjerovatnoću da održavaju dobro zdravlje jer emocionalna nestabilnost može dovesti do neravnoteže u lučenju hormona u tijelu, čime se smanjuje imunitet organizma.

Ukratko, imunitet je jedan od ključnih faktora respiratornog sindroma. Trebali bismo poduzeti mjere za jačanje imuniteta, kao što su jačanje fizičke aktivnosti, poboljšanje navika u ishrani, održavanje dobrog stava itd., koje mogu spriječiti respiratorni sindrom, ali i respiratorni sindrom. Može efikasno ublažiti simptome i poboljšati učinak liječenja. Vjerujem da ćemo ovim mjerama uspjeti održati snažno tijelo i imati zdrav život. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dve pečurke, Huang Li itd. Ove komponente mogu stimulisati imuni sistem Različite vrste ćelija u sistemu, povećavaju njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

Efikasna strategija kontrole treba da ima za cilj da zadrži bolest u režimu reagovanja (bez 'drugog' talasa). Model je testiran na kvantitativnom nivou koristeći idealizovanu mrežu bolesti. Model odlično opisuje širenje epidemije SARS-CoV-2 u gradu Wuhanu u Kini. Nalazimo da je samo 30 posto oporavljenih uzročnika razvilo imunitet.

Ključne riječi:

Zarazne bolesti; Koronavirus; SARS-CoV{1}}; Numerička simulacija.

1. Uvod

Brzo širenje bolesti u određenom regionu ili regionima (epidemija) ili globalno izbijanje bolesti (pandemija), vidi Porta [17], može imati štetan uticaj na zdravstvene sisteme, lokalne i globalne ekonomije uključujući finansijska tržišta i socioekonomske interakcije, u rasponu od grada do međunarodnog nivoa. Mjere za smanjenje širenja pandemije uključuju ograničavanje interakcija između zaraženih i neinficiranih dijelova populacije i smanjenje zaraznosti ili osjetljivosti javnosti, vidi npr. Ferguson et al. [5].

Dvije glavne strategije koje vlade koriste u borbi protiv epidemije su usporavanje izbijanja (ublažavanje) ili zaustavljanje širenja bolesti (suzbijanje). Budući da svaka od tih intervencija nosi značajne rizike za društveno i ekonomsko blagostanje, ključno je razumjeti učinkovitost ovih strategija (ili bilo kojeg njihovog hibrida).

Matematičke metode daju suštinski doprinos za donošenje odluka koje imaju za cilj kontrolu epidemije. Među njima su statističke metode, Unkel et al. [22], Becker i Britton [2], deterministički modeli u prostoru stanja, Brauer et al. [3] sa svojim prototipom koji su razvili Kermack et al. [12], te niz složenih mrežnih modela, npr. Hwang et al. [10], Shirley i Rushton [19].

Različiti matematički pristupi imaju različite ciljeve: Značajna primjena statističkih metoda često ima za cilj rano otkrivanje izbijanja bolesti kako su opisali Unkel et al. [22], dok modeliranje ili pokušava razviti što realističniji model za datu epidemiju ili dizajnirati pojednostavljeni model, koji, međutim, otkriva neku univerzalnu istinu o dinamici izbijanja.

U najjednostavnijoj verziji, takozvani kompartmentni modeli (vidi Kermack et al. [12], Hethcote [9]) razmatraju dio populacije koji je ili podložan (S), inficiran (I) ili uklonjen (R) iz mreže bolesti. Sparene diferencijalne jednadžbe obuhvataju dinamiku bolesti koje određuju vremensku zavisnost S, I i R. Ekstenzije dodaju više odjeljaka modelu Osjetljivo inficirano uklonjeno (SIR), kao što je izloženo (E).

Na primjer, Lekone i Finkenstädt [15] su koristili model osjetljivog izloženog inficiranog uklonjenog (SEIR) [15] za opis izbijanja ebole u Demokratskoj Republici Kongo 1995. godine. Kompartmentalni modeli su primijenjeni za opisivanje nedavnog SARS-CoV{ {3}} izbijanja. Odabrane publikacije su Giordano et al. [7], Krishna i Prakash [13], Tagliazucchi et al. [21], Lin et al. [16], Anastassopoulou et al. [1], Wu et al. [23]. Na primjer, razrađeni model iz Giordano et al. koristi ukupno 8 odjeljaka – osjetljivih (S), inficiranih (I), dijagnosticiranih (D), bolesnih (A), prepoznatih (R), ugroženih (T), izliječenih (H) i izumrlih (E) – da opiše Epidemija korona virusa 2019. (COVID-19) u Italiji.

Kompartmentalni modeli su prošireni od strane Dureaua et al. [4] za hvatanje stohastički nepoznatih utjecaja, kao što je promjena ponašanja. Kucharski et al. [14]. Proverbio et al. [18] za procjenu vrijednosti nekoliko supresijskih pristupa.

Kompartmentalni modeli se bave globalnim veličinama kao što je udio osjetljivih pojedinaca i pretpostavljaju da jednačine heurističke stope mogu opisati dinamiku bolesti. U slučajevima izrazito nehomogene (društvene) mreže, npr. uzimajući u obzir različite gustine naseljenosti, čini se da gornja pretpostavka nije uvijek opravdana. U ovim slučajevima, prostorni obrasci širenja bolesti mogu se opisati stohastičkim mrežnim modelom sa Monte-Carlo simulacijama koji su uobičajeni izbor za simulaciju.

U ovom radu razmatramo dinamiku bolesti za koju trajanje (težina) bolesti zavisi od količine izloženosti. Koristeći elementarnu (društvenu) mrežu, tražimo univerzalne mehanizme koji opisuju širenje pandemije. Otkrit ćemo vezu sa statističkom teorijom polja, što će nam omogućiti da okarakteriziramo izbijanje uz pomoć alata kritičnih fenomena. Razgovarat ćemo o utjecaju nalaza na politike za suzbijanje epidemije i zaključit ćemo izbijanje COVID-19 u Wuhanu, provincija Hubei, Kina.

2 Modeliranje

2.1 Osnove modela

Svaki stupa u interakciju sa četiri 'komšije' društvene mreže. Širenje bolesti opisuje se kao stohastički proces. U svakom vremenskom koraku (recimo 'dan'), vjerovatnoća da se pojedinac zarazi (ili oporavi) ovisi o statusu susjeda na društvenoj mreži. Ovdje proučavamo samo jednostavan slučaj homogene mreže sa četiri susjeda za svaku lokaciju. Takođe razmatramo periodične granične uslove kako bismo minimizirali ivične efekte.

2.2 Imunitet

Proučavamo dva blisko povezana scenarija.

(i) Ne postoji imunitet. Svaki pojedinac se može ponovo zaraziti i može se oporaviti samo da bi ponovo bio osjetljiv (Susceptible Infected Susceptible (SIS) model).

(ii) Pojedinci se mogu ponovo zaraziti i oporaviti. Samo ako pojedinci ostanu zaraženi τ uzastopnih dana, smatraju se imunim.

U slučaju (ii), mjesta imunih pojedinaca se uklanjaju iz mreže bolesti.

2.3 Dinamika bolesti

Ako je x mjesto mreže bolesti, u svakom vremenskom koraku stanje ux ∈ {0, 1} se nasumično bira sa vjerovatnoćom

gdje je xy elementarna veza na mreži koja spaja mjesta x i y i, prema tome, n je broj zaraženih susjeda, a Nx =1 plus exp{4 nx plus 2h} je normalizacija. Parametar h je povezan sa vjerovatnoćom zaraze bolešću izvan mreže. Ako niko u mreži nije zaražen (nx=0, ∀x), vjerovatnoća p da se bilo koja osoba zarazi bolešću je povezana sa h pomoću p=exp{2h} 1 plus exp{2h} .

Parametar opisuje zaraznost bolesti. Vjerovatnoća da se bilo koja osoba zarazi (UX=1) monotono raste sa 4 nx plus 2h. Parametar stoga opisuje koliko osjetljiva ova vjerovatnoća zavisi od izloženosti, tj. broja nx zaraženih susjeda.

Ako rešetka sadrži N pojedinaca (tj. lokacija), kaže se da je jednokratni korak završen ako smo uzeli u obzir N nasumično odabranih lokacija za ažuriranje.

3 Pandemija se proširila kao kritična pojava

3.1 Maksimalna stopa infekcije

Scenarij (ii) pokazuje tipičnu vremensku evoluciju epidemije sa stopom infekcije koja se približava nuli tokom dugog vremena zbog oporavka agenasa i sve većeg broja koji je imun. Nasuprot tome, scenario (i) ima asimptotsko stanje nezavisno od početnog stanja i opisano statističkom teorijom polja. Nakon promjene varijable zx=2ux – 1, asimptotičko stanje opisuje se particionom funkcijom Isingovog modela, Ising [11], Friedli i Velenik [6]:

sa H=h plus 4, što je dobro poznata particiona funkcija za Izingove spinove z u vanjskom magnetskom polju H. Dinamika bolesti scenarija (i) odgovara Markovljevom lancu lokalnih ažuriranja u Izingovom modelu sa Markovim vremenom identifikovanim kao realno vreme.

Za vanjsko polje H koje nestaje, model pokazuje kritično ponašanje sa faznim prijelazom na {{0}} c=ln(1 plus √2)/2 ≈ 0.44 . U naređenoj fazi za > c, mala vjerovatnoća sjemena p > 0 izaziva stopu infekcije blizu 100 posto populacije. Model je u fazi 'pandemije'. Za < c, model je u fazi 'odgovora', tj. stopa infekcije je odgovor na vjerovatnoću sjemena p, ali ne dolazi do izbijanja. Asimptotska stopa infekcije može se izračunati korištenjem metoda Markovskog lanca Monte-Carlo (MCMC). Počevši, npr. bez inficiranih agenasa (ux=0 ili zx=–1), svaki vremenski korak (pogledajte odjeljak 2) stvara jedan uzorak širenja bolesti. Svaki obrazac bolesti zavisi samo od prethodnog dana, a slijed dana formira Markovljev lanac.

Nakon nekog vremena, koje se u statističkoj fizici naziva 'vrijeme termalizacije', dnevna stopa infekcije počinje da fluktuira oko prosjeka, tj. asimptotske stope. Asimptotska stopa je nezavisna od detalja simulacije ako su određeni MCMC uslovi zadovoljeni.

Među njima, ergodičnost se lako narušava u fazi pandemije za takozvane lokalne algoritme ažuriranja, od kojih je najistaknutiji onaj Metropolis–Hastings, Hastings [8]. Ovdje smo koristili najmoderniji algoritam klastera Swendsen-Wang, koji dobro radi u obje faze, vidi Swendsen i Wang [20]. Naši numerički nalazi sumirani su na slici 1, lijevi panel. Kriva (2) razdvaja obje faze – fazu pandemije i režim reagovanja.'

3.2 Imunitet

Proučimo sada scenario (ii), gdje pojedinci mogu razviti imunitet ako su zaraženi τ uzastopnih dana. Za τ > tth, vršna stopa infekcije je asimptotičko stanje odgovarajućeg modela (i) i, prema tome, nasljeđuje klasifikaciju 'pandemije' ili faze 'odgovora'. Ovo je ilustrovano na slici 1, desni panel, za fazu pandemije za nekoliko vrednosti τ. Slika 2 ilustruje znatno drugačije ponašanje širenja bolesti u fazi pandemije (= 0.41, p=5 procenata) i režima odgovora (= 0.38, p {{7} } posto). Rezultati su za mrežu N=100 × 100 i τ=11. Imajte na umu da kriva za 'inficirani plus imuni' (simbol 'trokuta') u fazi pandemije ne raste monotono s vremenom jer se zaražene osobe mogu vratiti u 'osjetljivo' stanje, tj. ne postaje svaka zaražena osoba imun. Imajte na umu da u režimu odgovora (simbol 'krug' i 'kvadrat') vrh 'pandemije' u potpunosti izostaje. Međutim, s druge strane, takozvani 'imunitet stada' se polako razvija tokom vremena.

3.3 Poređenje sa podacima

Naglašavamo da je modelska pretpostavka homogene (društvene) mreže sa 'četiri susjeda' nerealna. Studija mreže heterogenih bolesti je u toku. Poznavanje mreže osnovne bolesti je od suštinskog značaja za kvantitativna predviđanja, npr. kritična vrijednost c zaraznosti. Ovdje usvajamo drugačiji pristup: pretpostavljamo da je kvalitativna vremenska evolucija velikih količina, kao što je udio zaraženih pojedinaca, u okvirima scenarija modela (ii) i koristimo ih kao odgovarajuće funkcije za određivanje parametara modela kao što su , p i τ poređenjem sa stvarnim podacima. Za ovu studiju koristili smo podatke iz epidemije COVID-19 2020. godine u gradu Wuhan, provincija Hubei u Kini, Yu [24] (pristupljeno 16. aprila 2020.). Podaci o broju zaraženih pokazuju skok 73. dana (na proizvoljnoj vremenskoj skali) za 40 posto, što je posljedica promjene u prijavljivanju.
Pretpostavljamo da se isto 'podizvještavanje' dogodilo i prethodnih dana. Vođeni činjenicom da je distribucija vjerovatnoće (stopa zaraženih) kontinuirana funkcija, ispravili smo podatke množenjem broja zaraženih (i zaraženih plus oporavljenih) sa faktorom 1,4 za vrijeme t manje ili jednako 73. Neka je D(t, τ, , p) udio populacije zaraženih osoba u funkciji vremena t i ovisno o parametrima τ (vrijeme razvoja imuniteta), (zaraznost) i p (vjerovatnoća sjemena) da se dobije inficiran. Izračunali smo D(t, τ, , p) koristeći N=250 × 250 rešetku. Provjerili smo da je rezultat neovisan o veličini rešetke u procentualnom rasponu za parametre relevantne za ovu studiju. Ako Dwuhan(t) kvantificira izmjerene vrijednosti za broj zaraženih u epidemiji Wuhana, želimo aproksimirati ove podatke, tj.

Dwuhan(t) ≈ NpopD(t – ts, τ , , p)

uz odgovarajući izbor parametra Npop, ts, , i p., Pošto je pomak vremenske ose u podacima iz Wuhana proizvoljan, odabrali smo pomak tako da se vrhovi simuliranih podataka i mjerenih podataka poklapaju. Svi ostali parametri se tretiraju kao odgovarajući parametri. Ovi parametri su dobijeni prilagođavanjem modela samo zaraženim podacima. Ukupno, Npop ≈ 68k, ts ≈ 50, τ ≈ 21, ≈ 0,48, p ≈ 3,3 posto.

Rezultati za 'oporavljen plus inficiran' i 'imuni' su tada predviđanja modela. Prvi se može uporediti sa stvarnim podacima kako bi se procijenila održivost modela.

Podaci modela nadmašuju podatke u ranim danima širenja epidemije, što bi moglo biti povezano s nedostatkom prijavljivanja zbog ograničenih mogućnosti testiranja. Zanimljivo je primijetiti da je kriva stope infekcije asimetrična: nagib rasta na početku je veći od nagiba pada nakon maksimuma. Takođe, čini se da se broj zaraženih izjednačava na vrijednosti koja nije nula. U sadašnjem modelu, to je objašnjeno na sljedeći način: s više agenasa koji su imuni, osjetljivim je agensima teže da budu kontinuirano inficirani za vrijeme veće ili jednako τ i na taj način da razviju imunitet. Također otkrivamo da samo oko 30 posto inficiranih (i oporavljenih) razvije imunitet.

4 Zaključci i tumačenja

Predlaže se novi tip modela stohastičke bolesti: uzročnici se mogu oporaviti od infekcije i ponovo su osjetljivi. Oni razvijaju imunitet samo ako njihova infekcija traje duže od karakterističnog vremena τ. Za τ → ∞, stopa infekcije je opisana statističkom teorijom polja. Za konačni τ, stopa infekcije u teoriji polja daje gornju granicu stope infekcije dinamičkog modela. Ovo otvara mogućnost karakterizacije dinamike bolesti u svjetlu kritičnih fenomena osnovne teorije polja: širenje pandemije odgovara uređenoj fazi teorije polja, a kritična vrijednost za zaraznost je ona za fazni prijelaz. Bolest je u kontrolisanom načinu odgovora ako je odgovarajuća teorija polja u poremećenoj fazi.

Teški rep pada broja zaraženih, koji se izjednačava na vrijednostima različitim od nule, inherentna je karakteristika modela i može se pratiti do činjenice da se uzročnici mogu ponovo zaraziti. U mreži sa značajnim udjelom imunoloških agenasa, sve je izazovnije razviti imunitet. Kada bi ove pretpostavke modela bile potkrijepljene medicinskim istraživanjima, postizanje 'imuniteta stada' bi bilo teško. Ovo bi trebalo da utiče na odluku u kojoj meri se napori fokusiraju na razvoj leka ili vakcine.

Priznanja

Zahvaljujem Lorenzu von Smekalu (Giessen) na diskusijama i korisnim komentarima na rukopis. Zahvalan sam Paulu Martinu (Leeds) na zanimljivim diskusijama u ranoj fazi ovog projekta.

Finansiranje

Projekat nije dobio eksterno finansiranje.

Skraćenice

SARS-CoV-2, Teški akutni respiratorni sindrom Coronavirus 2; COVID-19, Corona Virus Disease 2019; SIS model, Osjetljivi Inficirani Osjetljivi model; SIR model, Osjetljivi Inficirani Uklonjeni model; SEIR model, Osjetljivo izloženo zaraženo Uklonjeno model; MCMC, Markov lanac Monte-Carlo.

Dostupnost podataka i materijala

Podaci korišteni za analizu izbijanja Wuhana su javno dostupni od Yu [24] (pristupljeno 16. aprila 2020.) ili od autora na zahtjev.

Konkurentni interesi

Autor izjavljuje da nemaju suprotstavljene interese.

Doprinosi autora

Rukopis ima jedinog autora. Svi prilozi su od ovog autora. Autor je pročitao i odobrio konačni rukopis.

Podaci o autorima

Kurt Langfeld je profesor (predsjednik) za teorijsku fiziku i šef škole matematike na Univerzitetu u Leedsu, UK. Njegova osnovna ekspertiza su numeričke metode za simulaciju kvantne teorije polja i statističke fizike. Dodijeljen mu je doktorat. Doktorirao je teorijsku fiziku na Tehničkom univerzitetu u Minhenu 1991. godine. Između 1991. i 2006. radio je na Univerzitetu u Tibingenu, Njemačka, kao istraživač i predavač. Tokom odsustva, koristile su mu istraživačke posjete međunarodnim institucijama: proveo je jednu godinu na CEA, Saclay, Pariz na DFG grantu za istraživanje, a dva puta je bio pozvan kao gostujući profesor na KIAS, Seul, Južna Koreja. Godine 1999. položio je "habilitaciju" i dobio nagradu Venia Legendi.

Godine 2005. postao je profesor teorijske fizike na Univerzitetu u Tibingenu. Njegovo istraživanje ga je dovelo na Univerzitet Plymouth, UK, 2006. godine, na Univerzitet u Liverpoolu kao profesor i šef Odsjeka za matematičke nauke, 2016. godine, prije nego što je započeo svoju ulogu u Leedsu. Radio je kao recenzent za Vijeće za istraživanje inženjerskih i fizičkih nauka (EPSRC), Austrijsko vijeće FWF i Švicarski nacionalni superračunarski centar (CSCS). Redovno recenzira rukopise pristigle u ugledne časopise iz oblasti fizike čestica i objavio je više od 100 radova u tim časopisima.

Napomena izdavača

Springer Nature ostaje neutralan po pitanju jurisdikcijskih zahtjeva u objavljenim mapama i institucionalnim vezama.

Reference

Anastassopoulou C, Russo L, Tsakris A, Siettos C. Analiza zasnovana na podacima, modeliranje i predviđanje epidemije COVID{1}}. PLoS ONE. 2020;15:e0230405. https://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone. 0230405. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230405.

2. Becker NG, Britton T. Statističke studije incidencije zaraznih bolesti. JR Stat Soc, Ser B, Stat Methodol. 1999;61(2):287–307. https://doi.org/10.1111/1467-9868.00177.

3. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematički modeli u epidemiologiji. Berlin: Springer; 2019.

4. Dureau J, Kalogeropoulos K, Baguelin M. Snimanje vremenski promjenjivih pokretača epidemije korištenjem stohastičkih dinamičkih sistema. Biostatistika. 2013;14(3):541–55. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxs052.

5. Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategije za obuzdavanje nove pandemije gripa u jugoistočnoj Aziji. Priroda. 2005;437(7056):209–14. https://doi.org/10.1038/nature04017.

6. Friedli S, Velenik Y. Statistička mehanika rešetkastih sistema: konkretan matematički uvod. Cambridge: Cambridge University Press; 2017. https://doi.org/10.1017/9781316882603. ,

7. Giordano G, Blanchini F, Bruno R et al. Modeliranje epidemije COVID-19 i implementacija intervencija za cijelu populaciju u Italiji. Nat Med. 2020;26:855–60. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0883-7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0883-7.

For more information:1950477648nn@gmail.com