Razvoj lijekova pomaže u poboljšanju dugoročne prognoze IgA nefropatije

IgA nefropatija (IgAN) je trenutno najčešći primarni glomerulonefritis u Kini, pa čak i u svijetu. Prethodne studije su pokazale da će više od jedne trećine kineskih odraslih IgAN pacijenata napredovati u završnu bolest bubrega (ESKD) u roku od 20 godina[1]. Trenutno su metode kliničkog liječenja za IgAN vrlo ograničene i postoji ogromna nezadovoljena klinička potreba.

Click to organski cistanche za bolest bubrega

Smjernice kliničke prakse iz 2021. za upravljanje glomerularnim bolestima Organizacije za poboljšanje globalnog ishoda bubrega (KDIGO) [2] postavljaju cilj kontrole proteinurije na<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Kako dodatno smanjiti proteinuriju kod IgAN pacijenata, stabilizirati bubrežnu funkciju i poboljšati dugoročnu prognozu bolesti postalo je u fokusu opće pažnje liječnika i pacijenata. Ovaj članak se temelji na istraživanju profesora Jonathana Barratta i napretku istraživanja lijekova povezanih s IgAN-om objavljenom na godišnjem sastanku Evropskog društva za nefrologiju (ERA) 2023. godine. Pozivamo stručnjake iz ove oblasti da analiziraju trenutni status IgAN tretmana u Kini, raduju se budućnosti i istraže optimalno rešenje za IgAN.

Najnovije istraživanje zasnovano na dokazima otkriva istinu o dugoročnoj prognozi IgAN pacijenata[3]

IgAN je glavni uzrok kronične bubrežne bolesti (CKD) i ESKD, a većina pacijenata ga razvije kod mladih odraslih osoba (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Stara 70 godina, Kini još uvijek nedostaju podaci o dugoročnim procjenama prognoze dugotrajnih bolesti koje traju decenijama.

Kako bi bolje razumjeli dugoročnu prognozu pacijenata s IgAN-om, profesor Jonathan Barratt, svjetski poznati nefrolog, analizirao je odnos između proteinurije i procijenjenog nagiba brzine glomerularne filtracije (eGFR) i životnog rizika od ESKD-a na osnovu kliničkih podataka pacijenata sa IgAN-om. iz Registra retkih bubrežnih bolesti (RaDaR). Studija je uključila 2.439 IgAN pacijenata (IgAN potvrđen biopsijom bubrega, proteinurija > 0.5 g/d ili eGFR < 60 ml/min·1.73 ㎡), uključujući 2.299 odraslih i 140 maloljetnih osoba.

Rezultati studije su pokazali da dugoročna prognoza pacijenata sa IgAN-om nije optimistična. Nakon prosječnog praćenja od 5,9 godina (3.0-10.5), 50 posto pacijenata razvilo je ESKD ili je umrlo. Medijan bubrežnog preživljavanja bio je 11,4 (10.5-12.5) godina, a prosječna starost ESKD/smrti bila je samo 48 godina.

Na osnovu eGFR-a i dobi u trenutku postavljanja dijagnoze, gotovo svi pacijenti su u riziku od progresije bolesti do ESKD unutar svog očekivanog životnog vijeka. Konkretno, za pacijente sa nagibom eGFR većim od ili jednakim 3 ml/min/1,73 m2/godišnje i dobi u trenutku dijagnoze manjim ili jednakim 40 godina, životni rizik od ESKD je 100 posto; dok za pacijente sa nagibom eGFR-a 1 ml/min/1,73 m2/godišnje i dobi u trenutku dijagnoze manjim od ili jednakim 50 godina, životni rizik od ESKD je oko 40 posto.

Studija je dalje otkrila vezu između proteinurije i renalnih ishoda. Analiza prosječne vremenske proteinurije je pokazala da što je viša vremenski prosjek proteinurije, to je lošije preživljavanje bubrega i brži pad eGFR. Konkretno, IgAN pacijenti sa prosječnom vremenskom proteinurijom od 0.44-0.88 g/d imali su 30 posto rizika od ESKD u roku od 10 godina; pacijenata sa vremenski prosječnom proteinurijom<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Studija je posebno istakla da se za te pacijente općenito smatra "niskim rizikom", tj. proteinurijom<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 Kohortna studija profesora Jonathana Barratta zasnovana na britanskoj populaciji pokazala je da će većina IgAN pacijenata napredovati do ESKD u roku od 10-15 godina, a klinički ishod je općenito loš. U kombinaciji s ovim podacima, možete li govoriti o trenutnom statusu dugoročnog liječenja pacijenata s IgAN-om u Kini?

Profesor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5 g/d ili eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) napredovalo bi u ESKD nakon 10 godina.

Ove dvije kohortne studije iz Kine sugeriraju da bi prognoza pacijenata sa IgAN-om u Kini mogla biti gora od onih zapadnih pacijenata. Ovo nas podsjeća da na IgAN-u moramo raditi na mnogo načina:

1. Optimizirati postojeću strategiju liječenja i promovirati standardizaciju dijagnoze i liječenja;

2. Za poboljšanje prognoze pacijenata, nastaviti jačati istraživanja novih lijekova;

3. Unaprijediti vrijeme biopsije bubrega kako bi se postigla rana dijagnoza i liječenje što je više moguće.

Q2 Rezultati istraživanja profesora Jonathana Barratta pokazuju da za "niskorizične" IgAN pacijente s proteinurijom<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesor Lu Jicheng:

Cilj upravljanja je smanjenje proteinurije na<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Iz istraživanja profesora Jonathana Barratta, znamo da je stroga kontrola nivoa proteinurije od velikog značaja za poboljšanje dugoročne prognoze pacijenata sa IgAN-om. Kako bismo bolje postigli cilj poboljšanja dugoročne prognoze pacijenata, kako bismo trebali optimizirati kliničku praksu i dizajn ispitivanja?

Profesor Lu Jicheng: Da bismo bolje kontrolisali proteinuriju kod pacijenata, možemo raditi na sljedeća tri aspekta.

1. Obratite pažnju na dugoročno liječenje pacijenata. Bubreg je „tihi organ“, a napredovanje bolesti se često dešava neprimjetno, pa se liječenje pacijenata ne može provoditi isključivo na osnovu kliničkih simptoma. Tokom liječenja pacijenata, pacijente treba u potpunosti informirati kako bi bili svjesni važnosti samokontrole krvnog tlaka, redovnog praćenja proteina u urinu (najmanje svaka 3 mjeseca pod stabilnom kontrolom) i važnosti redovnog praćenja bubrežne funkcije.

2. Optimizacija zasnovana na tradicionalnom tretmanu za kontrolu nivoa proteinurije što je više moguće. Kohortna studija je pokazala da optimizacija postojećih strategija liječenja, kao što su dijeta i kontrola krvnog tlaka, te odgovarajući tretman koji podržava RAS blokator (RASi), može značajno poboljšati proteinuriju kod pacijenata.

3. Obratite pažnju na istraživanje i razvoj novih lijekova. Postojeće mjere liječenja još uvijek ne mogu zadovoljiti potrebe liječenja. Prema rezultatima studije TESTING, rizik od zatajenja bubrega u budućnosti se povećava za 7,8 posto svake godine kod pacijenata čija proteinurija nije dobro kontrolirana nakon suportivne terapije, odnosno skoro 80 posto pacijenata će razviti zatajenje bubrega u roku od 10 godina. . Nakon kombinovane hormonske terapije, kurativni efekat je očigledan, ali se neželjene reakcije povećavaju. Iako hormonska terapija smanjuje rizik od zatajenja bubrega za 40 posto, rizik od rezidualnog zatajenja bubrega i dalje raste za 4,9 posto godišnje, odnosno 50 posto pacijenata i dalje razvije ESKD unutar 10 godina. Stoga su nam hitno potrebni efikasniji lijekovi na tržištu kako bismo smanjili preostali rizik od 4,9 posto godišnje od zatajenja bubrega na ispod 1 posto ili manje godišnje.

Q4 Na osnovu prosvetljenja koje je donelo istraživanje profesora Džonatana i trenutne kliničke dijagnoze i statusa lečenja, koji pravci istraživanja i razvoja lekova se po vašem mišljenju mogu očekivati ​​u budućnosti?

Profesor Lu Jicheng:

Tradicionalno liječenje IgAN-om se uglavnom zasniva na nespecifičnim tretmanima, kao što su antihipertenzivi, RASi, hormoni, itd. Sada se zasniva na patogenezi IgAN-a, a razvoj novih lijekova uglavnom uključuje tri kategorije.

Prva klasa lijekova igra terapeutsku ulogu inhibirajući proizvodnju uzvodnog IgA, uglavnom uključujući monoklonska antitijela koja ciljaju ligand koji indukuje proliferaciju (APRIL), ciljajući faktor aktiviranja B stanica (BAFF)/APRIL dvostruke inhibitore i crijevne imunosupresive.

Druga klasa droga mete se nadopunjuju. Nakon što se imuni kompleks formira i deponuje u bubregu, on će aktivirati komplement i uzrokovati oštećenje bubrega. Stoga se aktivno istražuje niz lijekova koji ciljaju komplement, uglavnom uključujući inhibitor faktora B LNP023, antisens nukleotide i lijekove koji ciljaju na inhibitore serinske proteaze -2 (MASP-2) povezane s lektinom koji vežu manan.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 posto.

Imamo razloga da predvidimo da se u budućnosti očekuje da će kombinovana upotreba gornje tri vrste lijekova značajno smanjiti rizik od rezidualnog zatajenja bubrega kod pacijenata sa IgAN-om.

Pogledajte nadu iz ERA 2023 napretka lijeka IgAN

Iako je status quo kontrole IgAN nefropatije još uvijek mršav, zora nade blista. Na 60. Kongresu ERA održanom 2023., nastavlja se pojavljivati ​​istraživanja o novim lijekovima koji ciljaju različite ciljeve za poboljšanje liječenja IgAN-om.

Koristi se na izvoru "četvorostrukog pogotka" za ciljanje proizvodnje uzvodnog Gd-IgA i privukao je veliku pažnju kao terapeutski lijek. Objavljeno je Zigakibart (BION-1301), novo humanizirano monoklonsko antitijelo (mAb) koje se veže i blokira APRIL [4] Rezultati privremene analize najnovije kliničke studije faze I/II pokazali su da kod svih pacijenata u kombinaciji analiza kohorti 1 i 2, tretman BION-1301 bi mogao smanjiti proteinuriju u prosjeku za 20 posto u 12 sedmici, 39 posto u 24 sedmici i 67 posto u 52 sedmici. U isto vrijeme, studija je također pokazala da produženo liječenje BION-1301 može donijeti trajne kliničke koristi pacijentima: u 76 sedmica liječenja, prosječna proteinurija kod 7 pacijenata se smanjila za 67 procenata; nakon 100 sedmica liječenja, prosječna proteinurija kod 5 pacijenata smanjila se za 72 posto.

Lijek VIS649, koji je također anti-APRIL monoklonsko antitijelo, također je pokazao dobru efikasnost u smanjenju proteinurije. Privremeni rezultati analize njegove faze II studije pokazali su da je u poređenju sa placebo grupom, tretman VIS649 tokom 36 sedmica značajno smanjio proteinuriju za 43 posto [5].

Osim toga, rezultati kliničke studije faze 2b (ORIGIN) faktora aktivacije B stanica (BAFF)/APRIL dual inhibitor Atacicept u liječenju IgAN pacijenata pokazali su da su nakon 36 sedmica liječenja Ataciceptom promjene u proteinuriji procijenjene UPCR-om smanjene su u prosjeku za 35 posto u odnosu na početnu vrijednost [6].

2-godišnji rezultati praćenja faze III NeflgArd studije kapsula sa odloženim oslobađanjem budezonida za crijevni imunitet (Nefecon) pokazali su da je u poređenju s placebo grupom, grupa koja je primala Nefecon 16 mg imala značajno niži UPCR od početne vrijednosti (30,7 postotak naspram 1 posto )[7], i značajno niži pad eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost (-6.11 vs -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, koji cilja i blokira receptore endotelina tipa A (ETA), je istraživački lijek koji je privukao veliku pažnju u ovoj oblasti. Na ovoj ERA konferenciji najavljen je dizajn ASSIST studije koja istražuje kombinovanu terapiju Atrasentana i SGLT2i [8], za koju se očekuje da će dodatno obogatiti neimunoterapijsku strategiju za IgAN. Atrasentan je obećavajući novi lijek za IgAN. Rezultati njegove faze II kliničke studije (AFINITY) pokazuju da Atrasentan može kontinuirano i značajno smanjiti proteinuriju, uz prosječno smanjenje proteinurije za 54,7 posto nakon 24 sedmice liječenja, te je siguran i dobro se podnosi[9].

Kohortna studija profesora Jonathana Barratta dala nam je mnogo za razmišljanje. Ova studija pokazuje da se tradicionalno smatraju "niskorizični" pacijenti sa proteinurijom<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

U ovom trenutku, niz novih lijekova s ​​različitim mehanizmima daje nam nadu. Ovi lijekovi uključuju ciljana APRIL monoklonska antitijela, BAFF/APRIL dvostruke inhibitore i crijevne imunosupresive koji inhibiraju uzvodnu proizvodnju IgA; ciljanje inhibitora faktora B komplementa i MASP{1}} inhibitora; novi nespecifični lijekovi koji se mogu koristiti za dugotrajno liječenje-blokatori endotelinskih receptora Atrasentan, Sparsentan i SGLT2i itd. Ovi lijekovi su u istraživanju pokazali dobru efikasnost u smanjenju proteinurije. Vjeruje se da će razvojem više kliničkih studija sve više novih lijekova ući u kliničku primjenu, što će sigurno "razbiti" trenutnu dilemu liječenja IgAN-a i poboljšati dugoročnu prognozu pacijenata sa IgAN-om.

referenca:

[1] Le W, et al. Transplantacija Nephrol Dial. 2012 Apr;27(4):1479-1485.

[2] 2021. Upute za kliničku praksu Globalne organizacije za poboljšanje ishoda bubrega (KDIGO) za IgA nefropatiju.

[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 13. apr.

[4] Nakon "braka" sa Novartisom, Chinook je donio dva ključna sredstva kako bi "eksplodirao polje" godišnjeg sastanka ERA-e. Medicinska Rubikova kocka, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty, et al. Odgovori na vakcinu protiv Covid-a tokom liječenja IgA nefropatije (IgAN): privremena analiza Sibeprenlimabom. Predstavljen na ERA2023.

[6] Richard Lafayette, et al. 36-Sedmična efikasnost i sigurnost Atacicepta 150 mg u ORIGIN randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji faze 2b u IgAN-u i perzistentnoj proteinuriji. Predstavljen na ERA2023.

[7] Richard Lafayette, et al. Dugoročna korist za bubrege tokom 2 godine sa Nefecon-om potvrđena: NefIgArd faza III puni rezultati ispitivanja. Predstavljen na ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. ASSIST dizajn studije: randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, unakrsna studija atrasentana kod pacijenata sa IgA nefropatijom (IgAN) na SGLT2i. Predstavljen na ERA2023.

[9]2022ASNKW.SAŽETAK:TH-PO497.

[10] WCN'23 mesto održavanja ekspresno 丨 3 važna rezultata istraživanja su ažurirana, a klinička inspiracija se nastavlja. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html