Dezorganizacija jezika i sistema radnog pamćenja u epilepsiji frontalnog i temporalnog režnja, 1. dio

Kognitivno oštećenje je čest komorbiditet epilepsije i negativno utiče na osobe sa epilepsijom frontalnog režnja (FLE) i temporalnog režnja (TLE). Dok su njegovi neuronski supstrati opsežno istraženi u TLE, funkcionalne studije oslikavanja u FLE su rijetke. U ovoj studiji smo profilisali neuronske procese koji su u osnovi kognitivnog oštećenja kod FLE i direktno uporedili FLE i TLE kako bismo ustanovili zajedništva i razlike. Istraživali smo 172 odrasla učesnika (56 sa FLE, 64 sa TLE i 52 kontrole) koristeći neuropsihološke testove i četiri funkcionalna MRI zadatka koji ispituju ekspresivni jezik (verbalna tečnost, generisanje glagola) i radnu memoriju (verbalnu i vizuelno-prostornu).

Epilepsija je neurološki poremećaj koji utiče na fizičke i kognitivne funkcije osobe. Mnogi ljudi misle da epilepsija utiče na pamćenje, ali to nije sasvim tačno. Iako ljudi s epilepsijom mogu imati neke probleme s kratkoročnim pamćenjem, dugoročno pamćenje većine pacijenata nije značajno pogođeno. Postoje čak i neke studije koje sugeriraju da epilepsija može poboljšati pamćenje u nekim slučajevima.

Osobe s epilepsijom mogu povratiti svoje pamćenje i kognitivne funkcije nakon liječenja. Liječenje epilepsije često uključuje lijekove i operaciju, što može pomoći u kontroli simptoma i smanjiti utjecaj na pamćenje i druge kognitivne funkcije pacijenta. Nakon liječenja, mnogi pacijenti otkrivaju da im se pamćenje i druge kognitivne sposobnosti poboljšavaju, što im olakšava donošenje dobrih odluka u životu.

Osim toga, neka istraživanja sugeriraju da epilepsija može poboljšati pamćenje. Istraživanja su otkrila da u nekim slučajevima ljudi s epilepsijom doživljavaju čudesne efekte pamćenja poznate kao "paranormalno pamćenje". Ovi efekti mogu poboljšati pamćenje pacijenata, olakšavajući im pamćenje stvari i donošenje boljih odluka.

Dakle, epilepsija nije potpuno negativna bolest i ne mora nužno utjecati na pamćenje i kognitivne funkcije pacijenta. Zapravo, nakon tretmana, mnogi pacijenti mogu povratiti svoje pamćenje i kognitivne sposobnosti, au nekim slučajevima i poboljšati pamćenje. Ako vi ili vaša voljena osoba imate epilepsiju, pobrinite se da dobijete hitnu medicinsku pomoć kako biste ublažili simptome i poboljšali kvalitetu svog života. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal s mnogim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost mljevenog mesa proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući kiselinu, polisaharide, flavonoide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Grupe pacijenata bile su uporedive po trajanju bolesti i opterećenju lijekovima protiv napadaja. Osmislili smo višeskalni pristup za mapiranje aktivacije i deaktivacije mozga tokom kognicije i reorganizacije praćenja u FLE i TLE. Analize zasnovane na vokselu dopunjene su profilisanjem efekata zadataka kroz utvrđene motive funkcionalne organizacije mozga: (i) kanonski funkcionalni sistemi u stanju mirovanja; i (ii) glavni gradijent funkcionalne povezanosti, koji kodira kontinuirani prijelaz regionalnih profila povezanosti, učvršćujući senzorna i transmodalna područja mozga nižeg nivoa na suprotnim krajevima spektra. Pokazali smo da je kognitivno oštećenje kod FLE povezano sa smanjenom aktivacijom preko sistema pažnje i izvršnih sistema, kao i smanjenom deaktivacijom sistema zadanog režima, što ukazuje na veliku dezorganizaciju zapošljavanja vezanog za zadatke.
Slikovni potpisi disfunkcije u FLE su uglavnom slični onima u TLE, ali neki obrasci su specifični za sindrom: izmijenjena deaktivacija zadanog načina je izraženija u FLE, dok je oštećeno regrutovanje stražnjih jezičkih područja tokom zadatka sa semantičkim zahtjevima izraženije. u TLE. Funkcionalne abnormalnosti kod FLE i TLE izgledaju sveukupno modulirane opterećenjem bolesti. Sve u svemu, naša studija razjašnjava neuronske procese koji leže u osnovi poremećaja jezika i radne memorije kod FLE-a, identificira zajedničke promjene i promjene specifične za sindrom u dvije najčešće fokalne epilepsije i baca svjetlo na ponašanje sistema koje bi moglo biti podložno budućim strategijama sanacije.
1 Odsjek za bioinženjering, Univerzitet Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, SAD

2 Odjel za kliničku i eksperimentalnu epilepsiju, UCL Queen Square Institute of Neurology, London WC1N 3BG, UK

3 MRI jedinica, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, UK

4 Laboratorija za multimodalnu sliku i analizu konektoma, McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, Montreal, Quebec H3A 2B4, Kanada

5 Odsjek za neurologiju, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 München, Njemačka

6 Jedinica za epilepsiju, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barselona, ​​Španija

7 Katedra za psihijatriju i psihoterapiju, Centralni institut za mentalno zdravlje, Medicinski fakultet Manhajm, Univerzitet u Hajdelbergu, Manhajm, Nemačka

8 Odsjek za neurologiju, Medicinski univerzitet u Beču, Beč, Austrija

9 Center for Medical Image Computing, University College London, London, UK

10 Neuroradiološka akademska jedinica, UCL Queen Square Institute of Neurology, University College London, London, UK

11 Odsjek za medicinu, Odsjek za neurologiju, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada

12 Odsjek za fiziku i astronomiju, Univerzitet Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, SAD

13 Odsjek za elektrotehniku ​​i sistemsko inženjerstvo, Univerzitet Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, SAD

14 Odsjek za neurologiju, Univerzitet Pensilvanije, Filadelfija, PA 19104, SAD 15 Odsjek za psihijatriju, Univerzitet Pensilvanije, Filadelfija, PA 19104, SAD 16 Institut Santa Fe, Santa Fe, NM 87501, SAD

Uvod

Epilepsija frontalnog režnja (FLE), drugi najčešći sindrom fokalne epilepsije nakon epilepsije temporalnog režnja (TLE), često je rezistentna na lijekove i negativna na MRI.1–3 Kognitivno oštećenje je uobičajeno i kod FLE i kod TLE i negativno utječe na kvalitetu života i psihosocijalno funkcionisanje.4 Oštećenje epizodnog pamćenja i semantičkog znanja su uobičajeni kod TLE, iako diseksekutivne osobine često koegzistiraju.5,6 Nasuprot tome, FLE ima manje utvrđen kognitivni potpis, sa višestrukim kognitivnim domenima koji su pogođeni, uključujući spretnost, pažnju, radnu memoriju , verbalnu tečnost, izvršne funkcije i epizodno pamćenje.7–11 Da li se kognitivni profili u FLE i TLE mogu razlikovati ostaje kontroverzno, a nekoliko istraživanja je zaključilo da se ovi sindromi ne mogu diskriminirati na osnovu kognitivnih mjera.8,12,13 Međutim, sugerira da je epizodno oštećenje pamćenja dublje u TLE, dok izvršne funkcije mogu biti više pogođene kod FLE.7,14-16
Funkcionalna magnetna rezonanca zasnovana na zadatku (fMRI) ispituje neuralne korelate kognitivnog oštećenja kod epilepsije. Kod TLE, izmijenjena parijetalna i meziotemporalna aktivacija i povezanost leže u osnovi oštećenja radne memorije,17,18 dok jezične fMRI studije ukazuju na izmijenjene frontotemporalne funkcionalne profile, sa složenom intra- i interhemisferičnom reorganizacijom.19–25 Nasuprot tome, nekoliko studija je istraživalo FLE.26 Djeca sa FLE je imao smanjenu fronto-tempo-parijetalnu povezanost tokom fMRI radne memorije, ali nije bilo značajnih promjena u regionalnoj aktivaciji.27 Kod odraslih osoba s FLE, ranije smo prijavili pojačanu frontotemporalnu aktivaciju tokom epizodnog kodiranja memorije i smanjenu meziotemporalnu aktivaciju kod onih sa lošijom memorijom.28

Abnormalna motorička i parijetalna aktivnost mogu biti u osnovi poremećene spretnosti.29 Sveukupno, nedostaje sveobuhvatan pregled neuronskih supstrata kognitivnog oštećenja kod FLE.

Ovdje smo imali za cilj okarakterizirati funkcionalnu neuroanatomiju ekspresivnog jezika i radne memorije, kognitivne funkcije koje se oslanjaju na obradu frontalnog režnja,30,31 kod osoba s FLE rezistentnim na lijekove koje su podvrgnute neuropsihološkim testovima i četiri fMRI zadatka. Uporedili smo ljude sa FLE sa (i) zdravom kontrolnom grupom i (ii) 'kontrolnom grupom pacijenata' pojedinaca sa TLE, uporedivim po trajanju epilepsije i opterećenju lekovima protiv napadaja (ASM), što nam je omogućilo da ustanovimo zajedničku i sindrom- specifične osobine.

Osmislili smo višeskalni okvir funkcionalnog mapiranja kako bismo istražili krajolik aktivacije i deaktivacije mozga tokom kognicije 32-34 i uhvatili reorganizaciju povezane s bolešću. Pod zbirnim pogledom na rekonfiguraciju moždane aktivnosti povezane sa zadatkom, dopunili smo tradicionalne fMRI mape zasnovane na vokselu, koje razjašnjavaju potpise vezane za zadatak na regionalnom nivou, profilirajući efekte zadataka kroz dva motiva organizacije mozga: (i) uspostavljeno mirovanje -državni funkcionalni sistemi35; i (ii) glavni gradijent funkcionalne povezanosti.36,37

Gradijent, posebno, opisuje kontinuiranu tranziciju neuronske funkcije koja sidri unimodalne senzorne oblasti i transmodalne regije visokog reda na dva suprotna kraja spektra, obezbjeđujući osu subregionalne kortikalne organizacije i rekapitulirajući uspostavljene modele kortikalne hijerarhije.38

Dakle, gradijent nudi kompaktan, ali formalan okvir za karakterizaciju organizacionih aspekata kognitivne aktivnosti, koji nam omogućava da (i) opišemo potpise zadatka-fMRI u kontekstu globalne ravnoteže senzomotornog i višeg reda, perceptivno odvojene obrade, kao primjer rada sa zdravim odraslim osobama39–41 i osobama sa TLE koje obavljaju zadatak razdvajanja uzoraka42; i (ii) izvode globalne metrike koje kvantifikuju grupne razlike u reorganizaciji sistema na nivou zadataka. Prenošenjem regionalnih, sistemskih i globalnih gledišta o neuronskim potpisima kognitivnog oštećenja kod epilepsije, naš pristup se zajedno pokazuje osjetljivim i na lokalizirane abnormalnosti i na abnormalnosti višeg reda.

Očekivali smo ekspresivan jezik i oštećenje radne memorije u FLE. Pretpostavili smo da bi takvo oštećenje bilo potkrijepljeno (i) smanjenom aktivacijom područja angažovanih tokom izvršavanja zadatka, tj. 'zadatak pozitivnih' regiona; (ii) smanjeno deaktiviranje oblasti zadanog režima (DMN), tj. regiona sa negativnim zadatkom; i (iii) globalna dezorganizacija regrutacije kognitivnog sistema, kao što je kvantifikovano kroz analizu gradijenta. Takođe smo pretpostavili da, na osnovu blizine epileptičkog fokusa, (i) abnormalnosti frontalne i radne memorije na nivou sistema mogu biti izraženije kod FLE nego TLE; (ii) aktivacija frontalnih područja vezana za jezik bila bi manja u FLE; i (iii) angažovanje temporalnih jezičkih oblasti bi bilo manje u TLE.

Takođe smo imali za cilj da potvrdimo neurobihejvioralnu validnost naših zadataka fMRI korelacijom obrazaca snimanja sa neuropsihološkim i merama performansi zadataka. Konačno, istražili smo povezanost između promjena kognitivne mreže i kliničkih karakteristika, ispitali potencijalne efekte lezija frontalnog režnja i ponovili naše glavne FLE nalaze u homogenijoj podgrupi pacijenata s frontalnom kortikalnom displazijom.

materijali i metode

Ova studija je istraživala 172 učesnika regrutovanih od 2007. do 2013.: 120 pacijenata rezistentnih na lijekove koji su bili na operaciji, 56 s FLE (29 žena, 30/26 lijevo/desno FLE), 64 s TLE (44 žene, 34/30 lijevo -/desnostrana TLE) i 52 zdrave kontrolne grupe (30 žena) bez neuroloških ili psihijatrijskih dijagnoza i bez porodične istorije epilepsije. Demografski i klinički detalji dati su u Tabeli 1.

Dijagnozu FLE su postavili stručni epileptolozi na osnovu anamneze, semiologije napadaja, video-EEG telemetrije i 3 T strukturne MRI; PET, iktalna jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) i podaci magnetoencefalografije bili su dostupni za podgrupu pacijenata. Kod 29 pacijenata, magnetna rezonanca nije bila lezija (lijevo/desno: 17/12). Nalazi kod ostatka pacijenata uključivali su područja sumnje na fokalnu kortikalnu displaziju (FCD, n=13; lijevo/desno: 6/7; patološki potvrđeno kod 8 od 8 pacijenata koji su naknadno operirani); disembrioplastični neuroepitelni tumor (DNET, n=6; lijevo/desno: 3/3); glijalni tumor niskog stepena (n=3, u redu); moguća periventrikularna nodularna heterotopija (n=1, lijevo); ili nedvosmislene abnormalnosti signala, u skladu sa kliničkim i EEG nalazima [n=4, lijevo/desno: 3/1; jedna posttraumatska, jedna intrauterine (vaskularne) etiologije i dva područja kortikalne povrede nejasne etiologije]. Mapa učestalosti lezija43 prikazana je na slici 1.

Kod osoba sa TLE, interiktalni i iktalni video-EEG skalpa potvrdio je i lateralizirani napad na temporalni režanj. Svi su imali ipsilateralnu sklerozu hipokampusa na 3 T MRI, što je utvrđeno kvalitativnom neuroradiološkom dijagnozom i/ili kvantitativnim procjenama volumena hipokampusa44 i vremena relaksacije T2,45 s patološkom potvrdom kod onih koji su naknadno podvrgnuti operaciji. Hipokampalna skleroza je koegzistirala sa ipsilateralnim DNET-om kod tri pacijenta (lijevo/desno: 2/1) i mogućim FCD-om kod jednog pacijenta (desno).

Od svih učesnika dobijen je pismeni informirani pristanak u skladu sa standardima Helsinške deklaracije. Regrutaciju učesnika odobrili su Univerzitetski koledž London Queen Square Institute of Neurology i Univerzitetski koledž London Hospitals Research Ethics Committee. Kriterijumi za isključenje bili su nepoznavanje pisanog i govornog engleskog jezika, kontraindikacije za magnetnu rezonancu, trudnoća i nemogućnost davanja informiranog pristanka. Osobe koje su doživjele fokalne do bilateralne toničko-kloničke napade (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Grupe su bile uporedive po rukovanju i (binarnom) polu, ali ne i po godinama, što je korišteno kao kovarijanta u svim grupnim analizama. Grupe pacijenata nisu se razlikovale po godinama nastanka napadaja i trajanju epilepsije, broju ASM-a i upotrebi levetiracetama ili topiramata/zonisamida, koji povoljnije ili nepovoljnije utiču na aktivnost kognitivnog sistema od drugih uobičajenih ASM-a, respektivno.46,47 Pacijenti sa FLE su imali više česte zaplene, kraće vreme od poslednjeg zaplena i češća istorija FBTCS u godini pre istrage od onih sa TLE (Tabela 1). Kako je FLE heterogen u smislu etiologije i nalaza MR, posebno smo analizirali podgrupu sa homogenijom etiologijom (FCD; n=13), direktno upoređivali FLE pacijente sa i bez lezija i ispitali utjecaj kliničkih varijabli na snimanje nalazi. Štaviše, odvojeno smo istraživali levu i desnu FLE podgrupu.

Neuropsihološki podaci

Učesnici su prošli standardizirane neuropsihološke testove,48 koji su davali mjere općeg intelektualnog nivoa (IQ, Nacionalni test čitanja odraslih49), radne memorije [opseg cifara i Wechslerove skale inteligencije odraslih (WAIS-III)50 rezultata], tečnosti slova i kategorije51 (zbir generiranih riječi za slovo 'S', zbir stavki generiranih za kategoriju 'Životinje' u 1 min), imenovanje (McKenna Graded Naming Test52), psihomotornu brzinu i izvršnu funkciju (mentalna fleksibilnost; Test pravljenja traga A i B-A53) i verbalne i vizualno-prostorno učenje i prisjećanje (List and Design Learning, A1–A5 i A6, Adult Memory and Information Processing Battery54). Mere verbalnog rasuđivanja i razumevanja (rečnik i sličnosti, rezultati na skali WAIS III50) bili su dostupni za grupe pacijenata. Brisanje u paru je korišteno za podatke koji nedostaju.

Zadaci prikupljanja slikovnih podataka i fMRI

Podaci o snimanju su prikupljeni na istom GE SignaHDx 3T MRI skeneru u Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, UK. Za sve zadatke koristili smo 50-slice gradijent eho-planarnu sekvencu sa aksijalnom orijentacijom, matrica 64×64, veličina voksela u ravni 3,75×3,75 mm, debljina preseka 2,4 mm, 0.1 mm međuslojni jaz, vrijeme eha/vrijeme ponavljanja: 25/2500 ms.55 Jedna vizualno-prostorna i jedna verbalna fMRI paradigma procjenjuje radnu memoriju. Tokom vizualnoprostornog zadatka (Dot Back), tačke su se pojavile na četiri moguće lokacije na ekranu. Učesnicima je naloženo da pomjere džojstik na poziciju trenutno prikazane tačke (0 Nazad) ili na poziciju prikazane tačke jednu (1 Nazad) ili dvije prezentacije ranije (2 Natrag).55 Bilo je pet 30- blokovi za svaki uslov u pseudo-slučajnom redoslijedu, pomiješani sa 15 s fiksacije ukrštene kose.

Tokom zadatka verbalne radne memorije, pojedinačne konkretne imenice su se prikazivale svake 3 s unutar blokova od 30 s. Učesnici su odgovarali na prikaz date kontrolne riječi (aktivni kontrolni uvjet) ili ponavljanje riječi prikazane dvije ranije prezentacije (2 Pozadinska radna memorija). Bilo je pet blokova po 30 s po stanju, pomiješanih sa 15 s fiksacije ukrštene kose. Dva prikrivena (tiha)56 zadatka ispitala su ekspresivni jezik, nakon čega je uslijedilo kognitivno testiranje izvan skenera u istoj sesiji. Tokom verbalne fluentnosti fMRI, učesnici su generisali reči koje počinju vizuelno predstavljenim slovom (A/D/E/S/W, jedno slovo po bloku, pet blokova od 30 s), naizmjenično sa 30 s blokovima fiksiranja ukrštene kose.57 Tokom u zadatku generiranja glagola, subjekti su generirali glagole povezane s vizualno prikazanom imenicom ('Generiraj') ili ponavljali vizualno prikazanu imenicu ('Ponavljati'). Bilo je četiri 30- bloka po stanju i četiri bloka za fiksiranje ukrštenih dlaka.58

Statistička analiza kliničkih i neuropsiholoških podataka

Podaci su analizirani korištenjem R 3.6.1 i SPSS 27. Za demografiju smo koristili Fisherov egzaktni test, jednosmjernu ANOVA-u i Kruskal-Wallisov test za kategorijske, kontinuirane parametarske i neparametarske varijable, respektivno. Neuropsihološki podaci su upoređeni putem ANCOVA, u zavisnosti od starosti i pola. Poređenja sa objavljenim normama postignuta su jednim uzorkom t-testa. Mjere performansi zadataka radne memorije nisu normalno raspoređene i upoređivane su putem Kruskal-Wallis testova. U svim kognitivnim domenima, korigovali smo višestruka poređenja putem procedure stope lažnog otkrivanja (FDR).59 Post hoc testovi su korigovani Bonferonijem.

Funkcionalni MRI podaci: prethodna obrada i statistika zasnovana na vokselu

Podaci funkcionalnog snimanja analizirani su sa SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Slike su ponovo poravnate, normalizirane na eho-planarni šablon za skener i akviziciju specifičan u prostoru Montrealskog neurološkog instituta (MNI), ponovo uzorkovane na izotropne voksele 3 × 3 × 3 mm i izglađene Gausovim jezgrom od 8 × 8 × 8 mm puna širina na pola-maksimumu.60 Efekti specifični za stanje na nivou pojedinca izvedeni su putem općih linearnih modela. Uslovi zadatka su modelirani kao 30- blokovi i konvolvirani sa kanonskom funkcijom hemodinamičkog odgovora. Za verbalnu fluentnost fMRI, kreirali smo aktivacijske kontraste povezane s generiranjem riječi. Za generiranje glagola fMRI, oduzeli smo ponavljanje riječi od generiranja riječi. Za verbalnu radnu memoriju fMRI, oduzeli smo verbalni nadzor od stanja radne memorije 2 Back. Za fMRI vizualno-prostorne radne memorije, usporedili smo stanje s niskim zahtjevom radne memorije u odnosu na stanje aktivne kontrole (1–0 Natrag) i direktno uporedili aktivaciju za visoku i nisku potražnju radne memorije (2–1 Nazad). Procjene kontrasta (težine) po vokselu su izračunate sa šest parametara kretanja kao regresora konfuzije. Skeniranje sa srednjim pomakom okvira > 0,5 mm odbačeno je iz dalje analize.61 Dalje provjere kvaliteta su detaljno opisane u Dodatnom materijalu.

Grupne analize su sprovedene neparametarskim testovima permutacije koristeći SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/) da bi se postigla metodološka homogenost na analitičkim skalama. Permutacijski t-testovi jednog uzorka procijenili su efekte svakog uslova zadatka po grupi. Nakon eksploratornih F-testova baziranih na permutaciji, grupne razlike su procijenjene pomoću t-testova permutacije dva uzorka, svi sa 10,000 permutacija i dobi i spola kao kovarijata. Poređenja FLE i TLE uključila su stranu epilepsije kao dodatnu kovarijatu (slika 1). Statistički značaj je postavljen na dvostrani P<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Funkcionalni MRI podaci: kanonski sistemi i glavni gradijent

Kvantifikovali smo efekte zadatka u sedam funkcionalnih sistema u stanju mirovanja35 (slika 2): vizuelni, somatomotorni, dorzalna pažnja, salience (ili ventralna pažnja), (para)limbička, frontoparijetalna kontrola i DMN. Za svaki kontrast zadatka, izdvojili smo težine iz svih parcela Schaeferovog atlasa mozga64 (200 ROI skala, MNI prostor) koristeći FSL-6.0.2, prosječne težine za ROI koji pripadaju datom sistemu i prilagodio ih prema dobi i spolu putem višestruke regresije. Profilirali smo efekte zadataka duž glavnog gradijenta funkcionalne povezanosti u površinskom prostoru (dodatni materijal).

Gradijent je izračunat iz fMRI podataka u stanju mirovanja 100 učesnika projekta Human Connectome (HCP) putem nelinearne redukcije dimenzionalnosti površinski registrovanih funkcionalnih metrika povezivanja.66,67 HCP akvizicija i prethodna obrada detaljno su opisani na drugom mjestu.68 Gradijent je diskretiziran u 20 kanti jednake veličine, kao što je ranije objavljeno 39,65; Kortikalne lokacije su dodijeljene svakom spremniku, sa senzornim/motornim regijama dodijeljenim 1. bin i transmodalnim regijama dodijeljenim 20. bin. Za svakog učesnika i kontrast zadatka, izveli smo prosječne težine po kanti putem pristupa kliznog prozora69 i prilagodili ih starosti i spolu putem višestruke regresije.

U kontrolama, permutacijski t-testovi jednog uzorka procjenjivali su efekte zadatka po sistemu ili gradijentu. Izračunali smo rezultate devijacije (Z) da bismo odredili atipični učinak kod pacijenata [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], gdje μCTR i σCTR odgovaraju srednjoj i standardnoj devijaciji nivoa sistema ili bin- mudra težina u kontrolama za dati kontrast zadatka.70,71 Za svaki sistem ili gradijent bin, odstupanja Z-skora od nule kod pacijenata su procijenjena pomoću dvostranih, permutacijskih baziranih na t-testovima jednog uzorka. FLE i TLE su upoređeni preko permutacijskih baziranih dvostranih dva uzorka t-testova. Također smo procijenili globalne razlike između krivulja efekata zadatka stratificiranog gradijentom (površina između krivulja, AbC), koristeći neparametarski permutacijski test zasnovan na tehnikama analize funkcionalnih podataka (FDA)72 (Dopunski materijal). Koristili smo 10000 permutacija za sve testove i prijavili Cohenove d efekte. P-vrijednosti su FDR-prilagođene za nekoliko sistema ili gradijent binova; poređenja koja dosežu neispravljeni P<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Korelacija fMRI podataka sa kognitivnim i kliničkim varijablama

Na svim skalama, procijenili smo korelacije efekata zadataka sa kognitivnim performansama kod svih učesnika21,42 koristeći analize zasnovane na permutaciji koje su uključivale 10,000 permutacija. Regresije zasnovane na vokselu su sprovedene sa SnPM13; dob, pol i grupa su bile smetnje. Asocijacije između kognitivnih rezultata i fMRI metrike su istražene u okviru jezika, radne memorije i ROI negativnih zadataka (slika 1). Efekti su prijavljeni na dvostranom, vokselnom PFWE<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Dostupnost podataka

Podaci za reprodukciju nalaza glavne grupe dostupni su na NeuroVaultu (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Ostali podaci nisu javno dostupni jer sadrže informacije koje bi mogle ugroziti privatnost učesnika istraživanja. Primjer koda je dostupan na: https://github.com/lcaciagl/ Jezik_WM_FLE_vs_TLE.

Rezultati

Neuropsihološki podaci i učinak fMRI zadataka

Pacijenti sa FLE razlikovali su se od kontrolnih i/ili objavljenih normi za većinu kognitivnih mjera (sve PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80% medijana tačnosti u obe grupe pacijenata). Što se tiče vizuelne radne memorije, performanse u FLE su bile lošije od kontrola, sa izraženijim razlikama za veću poteškoću zadatka; nije bilo razlike između FLE i TLE. Dodatna tabela 1 pruža detalje o rezultatima fMRI zadatka i povezanim statistikama.

Kognitivni fMRI: sinopsis

Tokom jezičkih zadataka, otkrili smo smanjenu frontalnu aktivaciju i smanjenu deaktivaciju DMN čvorova u FLE u odnosu na kontrole. Tokom radne memorije, FLE je pokazao smanjenu frontoparijetalnu aktivaciju, smanjenu deaktivaciju DMN-a i globalnu dezorganizaciju zapošljavanja vezanog za zadatak. Za vizualnu radnu memoriju, uočili smo kombinaciju (i) povećane frontoparijetalne aktivacije i manje deaktivacije DMN-a od kontrola za zahtjeve niskog nivoa zadatka, praćeno (ii) smanjenom frontoparijetalnom aktivacijom za veće zahtjeve zadatka. Obrasci disfunkcije u FLE i TLE su se uveliko preklapali; izmijenjena DMN deaktivacija, međutim, bila je očiglednija kod FLE, dok je smanjena aktivacija stražnjih jezičkih područja bila izraženija kod TLE.

Sljedeći odjeljci detaljno opisuju ove nalaze. Za analize zasnovane na vokselima, brojke pokazuju regionalno neograničene mape cijelog mozga i obrise ispravljene, kao i nekorigirane nalaze za potpunost, pomoću referentnih dokaza.75 Kao što je gore navedeno, statistički testovi zasnovani na vokselu fokusirani su na efekte u unaprijed određenim kortikalnim regijama, a mi raspravljati samo o nalazima koji su preživjeli FWE korekciju voksela za višestruka poređenja. Statistički detalji su dati u dodatnim tabelama 2–17.

Verbalna tečnost fMRI

U kontrolama, zadatak verbalne fluentnosti aktivirao je fronto-tempoparietalni korteks, hipokampus i subkortikalne regije (slika 2); deaktivacija je obuhvatila DMN područja, uključujući medijalni prefrontalni, medijalni parijetalni i kutni korteks. Analiza sistema dala je zbirnu perspektivu na ove nalaze, pokazujući aktivaciju frontoparijetalne kontrole i sistema salience (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020), te tendencije deaktivacije cijelog DMN-a (= −0.06, Punc=0.038). Profiliranje zasnovano na gradijentu sortira kortikalne regije prema senzorno-transmodalnoj hijerarhiji, pokazujući: (i) pozitivne efekte na kraju unimodalnog gradijenta, odražavajući aktivaciju vizuelnih/primarnih senzornih područja; (ii) pozitivni efekti duž srednjih i desnih segmenata, koji ukazuju na pažnju (perceptualno spregnutu) i izvršnu obradu visokog reda; i (iii) negativan otklon na vrhu transmodalnog gradijenta, hvatajući deaktivaciju zadanog moda (svi PFDR<0.05).

Na nivou voksela (slika 3A), pacijenti sa FLE su imali smanjenu aktivaciju lijevog srednjeg i donjeg frontalnog girusa, srednje-prednjeg i srednje-zadnjeg temporalnog područja (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Glagolska generacija fMRI

U kontrolama, zadatak generisanja glagola aktivirao je fronto-tempoparietalne korteksa i subkortikalne oblasti (slika 2D); za razliku od verbalne fluentnosti, levi posteriorni temporalni korteks i ugaoni girus pripadali su karti aktivacije zadatka. Aktivacija je uključivala frontoparijetalnu kontrolu, DMN, izbočenje i sisteme dorzalne pažnje (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

Na nivou voksela (slika 3D), FLE je pokazao smanjenu levu donju frontalnu aktivaciju i smanjenu desnu kutnu deaktivaciju u poređenju sa kontrolama (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Verbalna radna memorija fMRI

U kontrolama, zadatak verbalne radne memorije izazvao je bilateralnu frontoparijetalnu aktivaciju (slika 4A), mapiranje dorzalne pažnje i kontrolnih sistema (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

Na nivou voksela (slika 5A), došlo je do smanjene frontoparijetalne aktivacije i smanjene deaktivacije DMN područja u FLE u odnosu na kontrolne grupe (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Vizuelna radna memorija fMRI

U kontrolama, kontrast 1–0 leđa (slika 4D) izazvao je bilateralnu frontoparijetalnu aktivaciju i deaktivaciju srednjih DMN područja. Kontrastni visoki i niski zahtjevi za radnom memorijom (2–1 leđa) pokazali su povećanu frontoparijetalnu regrutaciju (slika 4G). Analiza sistema (slike 4E i H) identifikovala je dorzalnu pažnju i aktivaciju frontoparijetalnog sistema kontrole (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Za poređenja kontrasta 1–0 po vokselima (slika 5D), došlo je do povećane parijetalne i dorsolateralne frontalne aktivacije, kao i smanjene deaktivacije prednjih DMN područja u FLE u poređenju sa kontrolama (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Za analize kontrasta 2–1 po vokselu (slika 5G), i FLE i TLE (dopunska slika 1) su pokazale manje frontoparijetalne aktivacije od kontrolne grupe (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Korelacija fMRI mjera sa kognitivnim performansama

Za jezičke fMRI zadatke, veća inferiorna frontalna aktivacija bila je povezana sa većom verbalnom tečnošću i rezultatima imenovanja izvan skenera; imenovanje je takođe u pozitivnoj korelaciji sa lateralnom temporalnom aktivacijom, posebno tokom generisanja glagola fMRI (slika 6A). Suprotno tome, manja deaktivacija bilateralnog prekuneusa tokom verbalne fluentnosti fMRI i desnih stražnjih temporalnih područja tokom fMRI generisanja glagola povezana je sa manjom fluentnošću izvan skenera i performansama imenovanja, respektivno (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Za verbalnu radnu memoriju fMRI, rezultati raspona cifara van skenera pozitivno koreliraju sa (i) bilateralnom frontoparijetalnom aktivacijom tokom verbalne radne memorije (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Za 2-1 FMRI za radnu memoriju zadnjeg vida, rezultati performansi vizuelnog 2 zadatka za leđa (na skeneru) imaju pozitivnu korelaciju sa (i) bilateralnom frontoparijetalnom aktivacijom na nivou voksela (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Slika 6 Korelacije mjera funkcionalne slike sa kognitivnim performansama. Renderi mozga i sekcije na lijevoj strani prikazuju statističke mape neparametarskih višestrukih regresija koje ispituju asocijacije između fMRI jezika (generacija glagola) i rezultata imenovanja (A), te između fMRI radne memorije (verbalni zadatak) i rezultata raspona znamenki (D). Ljestvice hladnih/toplih boja odnose se na negativne/pozitivne asocijacije, respektivno. Mape su prikazane na P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com