Liječenje dijabetičke nefropatije: zasnovano na žarišnim tačkama osnovne tačke i probijanju fokusa na cilj

Hronične bolesti postale su javnozdravstveni problem koji ugrožava zdravlje kineskih stanovnika. Hronična bolest bubrega (CKD) postala je jedna od najvažnijih kroničnih bolesti u Kini zbog visokog morbiditeta, visoke smrtnosti i visokih medicinskih troškova. Dijabetička bolest bubrega (DKD) je jedna od najčešćih mikrovaskularnih komplikacija dijabetesa i postala je vodeći uzrok HBB-a u Kini.

Click to cistanche tubulosa blagotvorno djeluje kod bolesti bubrega

Ono što je još ozbiljnije je da je prevalencija dijabetesa u Kini 10,9 posto, prevalencija preddijabetesa 35,7 posto, a broj oboljelih je 388 miliona. Stoga je hitno potrebno ojačati prevenciju i kontrolu DKD-a. "Mišljenja Državnog vijeća o implementaciji akcije zdrave Kine" također smatraju prevenciju i liječenje dijabetesa i njegovih komplikacija kao jednu od četiri glavne kronične bolesti na koje se zemlja fokusira na prevenciju i kontrolu.

Međutim, zbog složene patogeneze DKD i nedostatka specifičnih ciljeva intervencije, učinak liječenja nije idealan, a incidencija DKD u završnoj fazi još uvijek raste [1]. Ovo od nas zahtijeva da posvetimo više pažnje strategiji liječenja DKD i razumijemo napredak i budući smjer liječenja DKD.

U kliničkom liječenju DKD-a, potrebno je ne samo bazirati se na tradicionalnim klasičnim osnovnim lijekovima [blokatori renin-angiotenzinskog sistema (RAS)], već i promovirati nove strategije žarišta [inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2)], ali i nastaviti istraživati ​​nove ciljeve intervencije; istovremeno otvoriti usko grlo u liječenju DKD od biološke terapije, kako bi se odgodio napredak DKD i poboljšala prognoza pacijenata.

1. Klasična osnova: RAS blokatori

RAS blokatori su tradicionalni osnovni i klasični lijekovi u liječenju DKD. Liječenje DKD-a može igrati ulogu "ubijanja tri muve jednim udarcem": kontrolisanje krvnog pritiska, smanjenje proteina u urinu i odlaganje napredovanja bolesti bubrega. Nekoliko velikih kliničkih studija je također potvrdilo efikasnost RAS blokatora u DKD.

IDNT studija (irbesartan DKD ispitivanje) uključivala je 1.715 pacijenata sa DKD tipa 2 i hipertenzijom. Studija je pokazala da je rizik od udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu u grupi koja je primala irbesartan bio 33 posto niži od onog u placebo grupi i 37 posto manji od onog u grupi koja je primala amlodipin. posto, rizik od progresije do krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) smanjen je za 23 posto u poređenju sa dvije grupe.

RENAAL studija (antagonist angiotenzina Ⅱ losartan smanjuje NIDDM studija krajnje tačke) je također pokazala slične rezultate. Ova studija je obuhvatila 1.513 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i bolesti bubrega u 29 zemalja. U poređenju sa placebo grupom, rizik od udvostručenja nivoa kreatinina u krvi u grupi koja je primala losartan smanjen je za 25 procenata, rizik od razvoja ESRD je smanjen za 28 procenata, a nivo proteinurije smanjen je za 35 procenata.

Stoga smjernice Američkog udruženja za dijabetes (ADA) iz 2020. preporučuju inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin (inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin, ACEI) ili blokatore receptora angiotenzina (blokatori angiotenzin-receptora, ARB) za liječenje dijabetesa albuminom u urinu. Pacijenti s povišenim izlučivanjem ( Veća ili jednaka 30 mg/g), posebno se preporučuje za brzinu izlučivanja albumina u urinu veću ili jednaku 300 mg/g i/ili procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Međutim, za jednostavne dijabetičare, upotreba RAS blokatora za sprječavanje pojave proteinurije nije podržana od strane medicine zasnovane na dokazima. Studija koja je uključivala 285 pacijenata sa dijabetesom tipa 1 s normalnim krvnim tlakom i proteinurijom pokazala je da losartan ili enalapril ne smanjuju incidencu albuminurije kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 [2]. Rezultati ROADMAP ispitivanja (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) pokazali su da iako olmesartan može odgoditi nastanak mikroalbuminurije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, incidencija fatalnih kardiovaskularnih događaja je relativno visoka, a njegova sigurnost zabrinjava [3]. Stoga, za dijabetičare s normalnim krvnim tlakom, normalan omjer albumina i kreatinina u urinu (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

S obzirom da ACEI i ARB imaju definitivno zaštitno djelovanje na bubrege, mogu li ACEI i ARB u kombinaciji u obliku dvokanalne blokade imati bolje efekte na smanjenje proteinurije i renalprotektivne efekte? Nekoliko randomiziranih kontroliranih studija (RCT) kao što su ONTARGET (globalno ispitivanje učinkovitosti telmisartana samog i u kombinaciji s ramiprilom) i VA NEPHRON-D (Studija o dijabetičkoj nefropatiji za pitanja veterana) pokazalo je da ARB u kombinaciji s terapijom ACEI ne povećava koristi pacijenata sa DKD, ali značajno povećava rizik od hiperkalijemije i akutne povrede bubrega. Stoga se ne preporučuje kombinovana upotreba ACEI i ARB u liječenju DKD.

2. Vruće tačke u nastajanju: SGLT2 inhibitori

SGLT2 inhibitori predstavljeni kanagliflozinom, dapagliflozinom, empagliflozinom itd. mogu inhibirati reapsorpciju glukoze i Na plus. Smanjite proteinuriju i renoprotekciju. Studija koja je uključivala 12 900 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i bubrežnom bolešću u 34 zemlje pokazala je da je UACR grupe kanagliflozina smanjen u prosjeku za 31 posto u poređenju sa placebo grupom, a relativni rizik od ESRD-a, udvostručavanja nivo kreatinina u serumu ili smrt je smanjena za 34 posto [4].

Studija DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) potvrdila je da Dapagliflozin može smanjiti novonastalu DKD, spriječiti, preokrenuti i odgoditi progresiju bubrežne bolesti i smanjiti teške krajnje događaje bubrega za 47 posto, uključujući kontinuirani pad eGFR Veći ili jednak 40 posto [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), to je Za smanjenje rizika od napredovanja CKD i/ili kardiovaskularnih događaja, preporučuju se SGLT2 inhibitori.

Autor vjeruje da su SGLT2 inhibitori, kao lijek u nastajanju, unijeli nadu i zoru u liječenje DKD. Efekat bubrežne zaštite je tačan i efikasan, i vredan kliničke promocije i primene. Međutim, potencijalni rizici i nuspojave inhibitora SGLT2 ne mogu se zanemariti. S jedne strane, ova klasa lijekova sužava aferentnu arteriolu, smanjuje bubrežnu perfuziju i ima rizik od smanjenja brzine glomerularne filtracije, što postavlja odgovarajuće zahtjeve za osnovnu bubrežnu funkciju; s druge strane, inhibitori SGLT2 mogu povećati urinarni sistem i Rizik od infekcije reproduktivnog sistema, posebno kod pacijenata sa DKD, nezadovoljavajuća kontrola šećera u krvi će pogoršati infekciju; osim toga, ketoza je također problem koji se ne može zanemariti. Stoga, u kliničkoj promociji SGLT2 inhibitora, treba uzeti u obzir prednosti dok nedostatke treba izbjegavati i izvršiti pravovremena prilagođavanja.

3. Cilj istraživanja: precizna obrada

Bilo da se radi o tradicionalnim blokatorima RAS-a, ili inhibitorima SGLT2, kao i o agonistima receptora peptida 1 (GLP-1) nalik glukagonu, inhibitorima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), ovi lijekovi su efikasni u DKD. Terapijski učinak lijeka može proizaći iz smanjenja unutrašnjeg pritiska glomerula, poboljšanja visoke filtracije, ili od efekta zaštite bubrega od hipoglikemije i osim hipoglikemije, a ne od specifičnog preciznog cilja. Stoga je sve više pažnje privlačilo kako istražiti nove ciljeve intervencije za DKD.

Studija je istraživala učinak selektivnog antagonista endotelinskih receptora atrasentana na proteinuriju i prognozu bubrega kod dijabetes melitusa tipa 2. Vrijeme praćenja bilo je 2,2 (1,4, 2,9) godine, a krajnji događaj je definiran kao udvostručenje serumskog kreatinina (kontinuirano više od ili jednako 30 dana), ili ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

S druge strane, zadržavanje vode i natrija uzrokovano atrasentanom povećava rizik od zatajenja srca i ponovne hospitalizacije, što njegovu kliničku primjenu čini nezadovoljavajućom.

Osim toga, druge studije su otkrile da inhibitori kinaze 1 regulirane signalom apoptoze (ASK-1) i proteina vaskularne adhezije 1 (VAP-1) mogu smanjiti albuminuriju kod DKD. Naša istraživačka grupa je provela više od 30 godina istraživanja o DKD, posebno o dubinskom i sistematskom istraživanju ciljeva intervencije DKD u posljednjih 10 godina, i potvrdila da inhibicija glikogen sintaze kinaze 3 (GSK-3) može ublažiti DKD podocite Utvrđeno je da primjena agonista receptora vitamina D može zaštititi podocite i smanjiti proteinuriju [9, 10].

Na osnovu toga, naša istraživačka grupa provodi klinička opservacijska istraživanja inhibitora GSK-3 i agonista receptora vitamina D u liječenju DKD-a, kako bi otkrila novu primjenu tradicionalnih lijekova i ostvarila novu upotrebu starih lijekova; takođe radi na sintezi inhibitora. Očekuje se da će malo molekularno jedinjenje GSK-3 pružiti precizne terapeutske ciljeve i terapeutske lijekove za liječenje DKD.

4. Fokus budućnosti: biološka terapija

U stanju visokog glukoze kod dijabetesa, parakrina funkcija endotelnih progenitornih stanica (EPC) je poremećena, što rezultira smanjenom ekspresijom angiogenih faktora u EPC, smanjenom proliferacijskom i migracijskom sposobnošću, te povećanjem proinflamatornog i profibrotičnog faktora rasta koji transformira faktor rasta. sekrecija 1 (TGF- 1). Osim toga, dijabetes smanjuje stvaranje EPC-a u koštanoj srži, što rezultira smanjenjem cirkulirajućih EPC-a. Disfunkcionalni EPC i smanjeni nivoi EPC u cirkulaciji povezani su sa napredovanjem DKD.

Zaštita broja i funkcije EPC-a može postati nova meta za liječenje DKD-a. U modelu akutnog glomerulonefritisa (AGN), injekcija EPC-a izvedenih iz koštane srži može poboljšati ozljedu endotela glomerula i mezangijalnu aktivaciju, sugerirajući da EPC mogu popraviti ozljedu glomerularnog endotela. Osim toga, studije su otkrile da primjena mobilizatora EPC za promoviranje mobilizacije EPC u koštanoj srži ima potencijal da popravi oštećenje glomerularnog endotela.

Statini, kao što je atorvastatin, promovišu mobilizaciju EPC u koštanoj srži i povećavaju cirkulaciju EPC u krvi u dijabetičkom stanju nezavisno od efekata na snižavanje holesterola; rekombinantni humani eritropoetin (rhEPO) ili njemu ekvivalentni lijekovi mogu učestvovati u procesu popravljanja kardiovaskularnog sistema i in vivo i in vitro. Subkutana injekcija darbepol alfa u trajanju od 4 sedmice može povećati broj podskupina EPC, poboljšati funkciju endotela i vaskularnu reaktivnost i povećati proliferaciju endotelnih ćelija [11, 12]; Antagonist hemokinskih receptora AMD3100 (Plerixafor) može promovirati zacjeljivanje rana kod dijabetičkih pacova mobilizacijom EPC-a [13].

Direktna ćelijska terapija ima nuspojave kao što su imunološko odbacivanje i rizik od tumora, što u određenoj mjeri ograničava popularizaciju i primjenu stanične terapije. Egzozomi dobiveni iz matičnih stanica ne samo da mogu ispoljiti ogroman terapeutski potencijal matičnih ćelija, već i nadoknaditi rizike uzrokovane ćelijskom terapijom, te pokazati snažne sposobnosti popravke i zaštite od ozljeda bubrega i drugih bolesti.

Egzozomi iz mezenhimalnih matičnih ćelija ljudske pupčane vrpce (hucMSC-Exo) mogu promovirati proliferaciju bubrežnih epitelnih stanica i učinkovito smanjiti bubrežni oksidativni stres i apoptozu izazvanu cisplatinom [14]. Egzozomalni miR-let7c-MSC izveden iz matičnih ćelija može efikasno inhibirati renalnu fibrozu i smanjiti oštećenje bubrega kod mišjih modela [15]. Osim toga, neki istraživači su otkrili da egzosomi izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži (BMSC) mogu promovirati proliferaciju bubrežnih tubularnih epitelnih stanica smanjenjem apoptoze i aktiviranjem fosfatidilinozitol 3-kinaze/protein kinaze B (PI3K/Akt) put, Igrati zaštitnu ulogu [16].

Istraživački tim je otkrio da BMSC egzosomalna miRNA poboljšava ozljedu DKD podocita regulacijom metilacije (još nije objavljeno). Stoga se očekuje da će egzosomi izvedeni iz matičnih ćelija postati nova metoda liječenja "bez ćelija" za liječenje DKD-a i da će imati široke izglede za primjenu.

Ukratko, incidencija dijabetesa u Kini raste, broj pacijenata sa DKD se povećava, udio DKD u završnoj fazi kod pacijenata na dijalizi raste, a ekonomski i društveni teret koji donosi DKD postaje sve teži. Prevencija i kontrola postali su glavni pravac i glavno bojno polje prevencije i liječenja CKD.

S jedne strane, treba odgovoriti na nacionalnu strategiju i ojačati DKD naučno obrazovanje i primarnu prevenciju; s druge strane, trebali bismo intenzivirati osnovna istraživanja kako bismo otkrili mehanizam DKD-a i fokusirati se na četiri tačke u liječenju DKD-a: uhvatiti osnovnu tačku, pritisnuti žarište i razbiti ciljnu tačku, Ciljati na fokus kako bi se poboljšala prognoza DKD pacijenata i smanjuju pojavu ESRD.

za više informacija:Ali.ma@wecistanche.com