Odrednice glavnih štetnih bubrežnih događaja kod preživjelih s ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom

CILJEVI: Većina pacijenata sa ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom razvije akutnu ozljedu bubrega, a 40-60 posto zahtijeva zamjensku terapiju bubrega. Ova studija je imala za cilj da ispita determinante velikih neželjenih događaja na bubrezima kod preživjelih od ekstrakorporalne membranske oksigenacije. DIZAJN: Retrospektivna kohortna studija. POSTAVLJANJE: Jevrejska bolnica Barnes, St. Louis, MO. PACIJENTI: Pacijenti koji su primljeni u jevrejsku bolnicu Barnes između 2{24}}8 i 2017. i zahtijevaju ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju. Pacijenti stari 18 godina i stariji koji su preživjeli do otpusta iz bolnice su uzeti u obzir za studiju. INTERVENCIJE: Nema. MJERE I GLAVNI REZULTATI: Uključeni su pacijenti koji su primljeni u jedan centar između 2008. i 2017. godine, bili su na ekstrakorporalnoj membranskoj oksigenaciji duže od 24 sata i preživjeli otpust iz bolnice. Glavni štetni događaj na bubregu definiran je ili kao udvostručenje kreatinina u serumu, incident u završnoj fazi bubrežne bolesti ili smrt. Akutna ozljeda bubrega definirana je kao bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda, faze 2-3. Potpuni oporavak od akutne ozljede bubrega definiran je kao povratak na 50 posto početne vrijednosti serumskog kreatinina i djelomični oporavak kao poboljšanje u fazi akutne ozljede bubrega bez povratka na 50 posto početne vrijednosti serumskog kreatinina. Grafičke analize preživljavanja i Cox-ovi regresijski modeli su postavljeni da ispitaju povezanost statusa akutne povrede bubrega, oporavka od akutne povrede bubrega i drugih faktora sa velikim štetnim bubrežnim događajima. Među 188 pacijenata sa ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom koji su preživjeli do otpusta iz bolnice, 63 posto je imalo akutnu ozljedu bubrega, a 41 posto zahtijevalo je zamjensku terapiju bubrega. Prosječno vrijeme praćenja bilo je 3,4 godine. Kaplan-Meierove krivulje preživljavanja pokazale su da pacijenti bez/djelimično oporavljenog od akutne ozljede bubrega imaju veću stopu velikih nuspojava bubrega u usporedbi s onima bez akutne ozljede bubrega. Multivarijantna analiza je pokazala da akutna ozljeda bubrega (prilagođeni omjer opasnosti =1.79 [95 posto CI=1.00–3.21]), nema/djelimičan oporavak od akutne ozljede bubrega (prilagođeni omjer opasnosti {{27} },94 [95 posto CI=1}.46–5,92]), i početak nadomjesne bubrežne terapije na dan ili nakon ekstrakorporalne membranske oksigenacije (prilagođeni omjer opasnosti=5.4 [95 posto CI {{ 37}}.14–25.6]) bile su značajne determinante velikog neželjenog događaja na bubrezima nakon prilagođavanja za potencijalne zbunjujuće faktore. ZAKLJUČCI: Akutna ozljeda bubrega, status oporavka od akutne ozljede bubrega i vrijeme početka bubrežne nadomjesne terapije su determinante velikih nuspojava bubrega kod pacijenata koji su primili ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju. KLJUČNE REČI: akutna povreda bubrega; terminalna bolest bubrega; ekstrakorporalna membranska oksigenacija; veliki neželjeni bubrežni događaj; bubrežna nadomjesna terapija; serumski kreatinin

Kliknite na fitokemikalije i cistanche za bubrege

Upotreba ekstrakorporalne membranske oksigenacije (ECMO) za odrasle sa teškim srčanim ili respiratornim zatajenjem eksponencijalno se povećala tokom posljednje decenije (1). Iako potencijalno spašava život, ECMO nosi visok rizik od smrtnosti (2) i povezan je s krvarenjem, tromboembolijskim događajima i oštećenjem krajnjeg organa, uključujući ozljedu bubrega (3). Akutna ozljeda bubrega (AKI) je prije norma nego izuzetak kod pacijenata kojima je potrebna ECMO podrška: 80 posto razvije AKI (4), a 40-60 posto zahtijeva terapiju zamjene bubrega (RRT) (5). Pacijenti s teškim osnovnim bolestima kao što su sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) i kardiogeni šok su pod visokim rizikom za sepsu i često su izloženi nefrotoksičnim agensima, što ih sve predisponira za razvoj AKI. ECMO može doprinijeti ozljedi bubrega zbog nepulsirajućeg protoka i produženog kontakta krvi sa ekstrakorporalnim krugom koji dovodi do intravaskularne hemolize i sistemske upale (4). Veza između AKI i kratkoročnih ishoda je dobro uspostavljena. ECMO pacijenti koji zahtijevaju RRT imaju 3.7-puta povećanje bolničkog mortaliteta (5) i duži boravak u bolnici (6). S druge strane, utjecaj AKI i RRT na dugoročne renalne i kardiovaskularne ishode je manje shvaćen. Utvrđivanje koja podskupina pacijenata ima veći rizik od razvoja dugotrajnih nuspojava bubrega je od suštinskog značaja. Prvo, može pomoći u odabiru pacijenata za ECMO. Drugo, može pomoći u savjetovanju koji pacijenti će imati najviše koristi od specijalizirane njege bubrega nakon hospitalizacije. Stoga je cilj ove studije bio ispitati dugoročne renalne ishode u ECMO kohorti i odrediti faktore povezane s velikim štetnim bubrežnim događajima (MAKEs) kod pacijenata koji su preživjeli hospitalizaciju.

MATERIJALI I METODE

Dizajn studije i izvori podataka

Ova retrospektivna kohortna studija koristila je evidenciju pacijenata iz jevrejske bolnice Barnes koji su primljeni između 2008. i 2017. i kojima je potreban ECMO (dijagram toka 1). Međunarodna klasifikacija bolesti, 9. izdanje i Međunarodna klasifikacija bolesti, 10. izdanje (ICD-10) kodovi su korišteni za identifikaciju svih pacijenata kojima je potreban ECMO tokom tog perioda. Uključeni su pacijenti stariji od 18 godina koji su preživjeli otpust iz bolnice, dok su isključeni oni sa ECMO trajanjem kraćim od 24 sata, anamnezom krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) ili bolničke smrti. Osnovni demografski podaci i komorbiditeti, kao i detalji o ECMO (indikacija, tip, vrijeme, trajanje) i AKI (početak, ozbiljnost, potreba za RRT—uključujući vrijeme, vrstu i trajanje), prikupljeni su kroz detaljan pregled elektronskih zdravstvenih kartona (od AB, FAT). Studija je odobrena, a institucionalni odbor za reviziju (IRB) Washingtonskog univerziteta u St. Louisu i jevrejskoj bolnici Barnes odustao je od potrebe za individualnim informiranim pristankom (IRB ID broj 201903180).

Definicije izloženosti i kovarijable

AKI, primarna varijabla izloženosti, određena je korištenjem kriterija serumskog kreatinina (Scr) i izlučenog urina (9). AKI bubrežna bolest: stadijumi 2 i 3 za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) su smatrani da predstavljaju AKI u skladu sa mnogim savremenim epidemiološkim studijama AKI (10–12), dok AKI KDIGO stadijum 1 i nijedan AKI obuhvata one bez AKI. Status oporavka od AKI-ja određen je pri otpustu iz bolnice ili nakon 90 dana, što god je bilo prije. Potpuni oporavak AKI definiran je kao povratak na 50 posto osnovnog Scr, a djelimični oporavak kao poboljšanje stadijuma AKI bez povratka na 50 posto od početnog Scr. Osnovni Scr je definiran kao najniži Scr dostupan do 12 mjeseci prije hospitalizacije indeksa. Ako prethodni Scr nije bio dostupan, koristili smo najniži između bolničkog Scr tokom ECMO prijema i Scr koji odgovara procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR) od 75 mL/min/1,73 m2 koja je nazad izračunata pomoću jednačine Modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti. Prethodno postojeća CKD je definisana kao trajni eGFR manji od 60mL/min/1,73 m2 prisutan najmanje 3 mjeseca prije ECMO prijema. Incident ESRD je definiran kao zahtjev za hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili transplantacijom bubrega 3 mjeseca nakon početka RRT-a. ECMO indikacije i tipovi su određeni pregledom grafikona, a definicije su zasnovane na registru Organizacije za vantjelesno održavanje života (1) i ICD-10 kodovima. Definicije komorbidnih stanja (Tabela 1) zasnovane su na definicijama korištenim za razvoj Charlsonovog komorbidnog indeksa (13). Takođe, pregledom grafikona dobili smo podatke o pušačkom statusu i hipertenziji na osnovu anamneze pacijenta

AKI, primarna varijabla izloženosti, određena je korištenjem kriterija serumskog kreatinina (Scr) i izlučenog urina (9). AKI bubrežna bolest: stadijumi 2 i 3 za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) su smatrani da predstavljaju AKI u skladu sa mnogim savremenim epidemiološkim studijama AKI (10–12), dok AKI KDIGO stadijum 1 i nijedan AKI obuhvata one bez AKI. Status oporavka od AKI-ja određen je pri otpustu iz bolnice ili nakon 90 dana, što god je bilo prije. Potpuni oporavak AKI definiran je kao povratak na 50 posto osnovnog Scr, a djelimični oporavak kao poboljšanje stadijuma AKI bez povratka na 50 posto od početnog Scr. Osnovni Scr je definiran kao najniži Scr dostupan do 12 mjeseci prije hospitalizacije indeksa. Ako prethodni Scr nije bio dostupan, koristili smo najniži između bolničkog Scr tokom ECMO prijema i Scr koji odgovara procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR) od 75 mL/min/1,73 m2 koja je nazad izračunata pomoću jednačine Modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti. Prethodno postojeća CKD je definisana kao trajni eGFR manji od 60mL/min/1,73 m2 prisutan najmanje 3 mjeseca prije ECMO prijema. Incident ESRD je definiran kao zahtjev za hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili transplantacijom bubrega 3 mjeseca nakon početka RRT-a. ECMO indikacije i tipovi su određeni pregledom grafikona, a definicije su zasnovane na registru Organizacije za vantjelesno održavanje života (1) i ICD-10 kodovima. Definicije komorbidnih stanja (Tabela 1) zasnovane su na definicijama korištenim za razvoj Charlsonovog komorbidnog indeksa (13). Takođe, pregledom grafikona dobili smo podatke o pušačkom statusu i hipertenziji na osnovu anamneze pacijenta.

Ishodi

Naš primarni ishod bio je razvoj MAKE-a, definiranih kao trajno udvostručenje Scr, incidentni ESRD ili smrt iz bilo kojeg uzroka. Podaci o dugotrajnom preživljavanju, Scr nakon otpuštanja i incidentnoj ESRD prikupljeni su iz karata pacijenata, ako su dostupni.

Konstatovano je trajno udvostručenje Scr na osnovu pražnjenja Scr. Pacijenti koji su bili izgubljeni zbog praćenja prije 1. januara 2019. godine, povezani su sa američkim sistemom podataka o bubrezima (USRDS) (7) i Nacionalnim indeksom smrti (NDI) (8) kako bi se utvrdilo ESRD incidenta i status smrtnosti, respektivno. Povezivanje podataka izvršeno je korištenjem brojeva socijalnog osiguranja, imena i prezimena, spola i datuma rođenja. Za pacijente bez dodatnih laboratorija u tabeli nakon otpuštanja sa ECMO prijema, zadnji datum praćenja je interpoliran tako da bude 31. decembra 2018., datum posljednjih dostupnih podataka iz USRDS-a i NDI-a u vrijeme završetka studije.

Statistički

Analiza Deskriptivna statistika izražena kao broj slučajeva i procenti prema AKI statusu izračunati su pomoću hi-kvadrat testa. Izvršena je analiza preživljavanja kako bi se uporedio rizik od MAKE između AKI i ne-AKI grupa i između neoporavljenih naspram oporavljenih AKI podgrupa. Proporcionalna regresija rizika po Coxu korištena je za procjenu neprilagođenih i prilagođenih omjera opasnosti (HR) i njihovih 95 posto CI za povezanost između statusa AKI, oporavka AKI i MAKE tokom ECMO u odvojenim modelima. Kovarijate modela odabrane su na osnovu biološke vjerodostojnosti i prethodno objavljenih modela u literaturi. Budući da vrijeme između RRT-a i ECMO-a ovisi o statusu AKI-ja, prilagođeni model, uključujući vrijeme između RRT-a i ECMO-a, bio je ograničen na AKI grupu. Stratifikacija prema oporavku AKI nije bila moguća, s obzirom na malu veličinu uzorka podgrupa. Statistička značajnost određena je p-vrijednošću manjom od 0.05. Testirane su interakcije s godinama, spolom, rasom i drugim stanjima. Dijelovi trupaca i Schoenfeldovi ostaci testirali su proporcionalnu pretpostavku opasnosti; nije bilo kršenja proporcionalnosti pretpostavke opasnosti. Analiza podataka je izvršena pomoću STATA verzije 13.0 (StataCorp LP, Station, TX).

REZULTATI

Među 578 pacijenata kojima je bio potreban ECMO između 2{{40}}08. i 2017. godine, 188 pacijenata je ispunilo kriterije podobnosti i uključeno je u analizu (slika 1). Osnovne karakteristike našeg uzorka prema statusu AKI prikazane su u tabelama 1 i 2. Sto devetnaest od 188 (63 posto) imalo je AKI, a 78 od 188 (41 posto) zahtijevalo je RRT. Među pacijentima s AKI, 75 od 119 (63 posto) imalo je potpuni oporavak od AKI, 16 od 119 (13 posto) imalo je djelimični oporavak, a 28 od 119 (24 posto) nije imalo oporavak od AKI. Prosječna starost ispitivane populacije bila je 46, 40 posto su bile žene, a 73 posto su bili bijelci. Sedamdeset posto pacijenata je bilo na ECMO zbog primarne srčane indikacije. Prosječno trajanje ECMO podrške bilo je 11 dana. Među 78 pacijenata kojima je bila potrebna RRT, 11 od 78 (14 posto) započelo je RRT dan ili više prije početka ECMO, 16 od 78 (21 posto) započelo je RRT istog dana od početka ECMO, a 51 od 78 (65 posto) započeli ECMO dan ili više nakon početka ECMO. Pacijenti sa AKI su imali značajno veću vjerovatnoću da će biti na ECMO zbog srčanih nego respiratornih indikacija. Imali su duži boravak (LOS) u poređenju sa pacijentima bez AKI. Prosječno vrijeme praćenja bilo je 3,4 godine. Kaplan-Meierove dijagrame preživljavanja su pokazale da je stopa MAKE bila značajno viša kod pacijenata sa AKI u poređenju sa onima bez AKI (p log rang < 0,001).="" pacijenti="" bez/djelimičnog="" oporavka="" od="" aki="" takođe="" su="" imali="" višu="" stopu="" make="" u="" poređenju="" sa="" onima="" sa="" potpunim="" oporavkom="" ili="" bez="" aki="" (p="" log="" rang="">< 0,001)="" (slika="">

Neprilagođena Coxova regresiona analiza je pokazala da su dob, Charlsonov indeks komorbiditeta, početni eGFR, status AKI, status oporavka AKI, vrijeme početka RRT-a i ECMO tip bili povezani sa MAKE (tabela 3). Multivarijantna analiza je pokazala da su pacijenti sa AKI imali 1.79-put veći MAKE rizik od onih bez AKI dok su bili na ECMO (95 posto CI za prilagođeni HR [aHR]=1.00–3,21 ). Pacijenti bez/djelimičnog oporavka od AKI-ja imali su 294-put veći rizik od MAKE u poređenju sa onima bez AKI (95 posto CI za aHR=1.46–5.92). Započinjanje RRT-a istog dana ili nakon ECMO-a donijelo je 5.4-putostruko povećanje rizika od MAKE u poređenju sa započinjanjem RRT-a prije ECMO-a (95 posto CI za aHR=1.14–25.6) (Tabela 3) . Dugotrajna smrtnost bila je 33 od 119 (28 posto) u grupi koja je imala AKI i 12 od 69 (17 posto) u grupi bez AKI. Incident ESRD je bio 15 od 119 (13 posto) u grupi sa AKI i tri od 69 (4 posto) u grupi bez AKI. Udvostručenje Scr je bilo 20 od 119 (17 procenata) u grupi sa AKI i pet od 69 (7 procenata) u grupi bez AKI.

DISKUSIJA

Ova studija 188 uzastopnih pacijenata koji su preživjeli svoju ECMO hospitalizaciju u ECMO referentnom centru pokazuje da AKI daje povećan rizik od dugoročnog MAKE. Tokom srednjeg vremena praćenja od 3,4 godine, pacijenti sa AKI su imali 79 posto povećanje rizika od MAKE u poređenju sa onima bez AKI. Pacijenti bez ili djelimičnog oporavka od AKI na otpustu iz bolnice takođe su imali značajno povećanje rizika od MAKE u poređenju sa onima bez AKI ili sa potpunim oporavkom od AKI. Vrijeme početka RRT-a bilo je još jedna značajna odrednica MAKE. Pacijenti koji su započeli RRT istog dana ili nakon indeksnog ECMO dana inicijacije imali su 5.4-putostruko povećanje rizika od MAKE od onih koji su započeli RRT dan ili više prije početka ECMO. Nalazi naše studije da su AKI i AKI neoporavak povezani sa dugotrajnim MAKE su istovremeni sa dve nedavne studije koje su ispitivale dugoročne renalne ishode nakon ECMO. Chen i saradnici (14) su otkrili da AKI (D-AKI) koji zahtijeva dijalizu kod odraslih ECMO pacijenata daje 2,08 (95 posto CI [1,76–2,45]) povećanje rizika od MAKE nego bez D-AKI. Takođe su otkrili da je neoporavak D-AKI povezan sa većom dugotrajnom smrtnošću u poređenju sa oporavkom od D-AKI ili bez AKI.

Nalazi iz te studije zasnovani su na bazi podataka istraživanja nacionalnog zdravstvenog osiguranja na Tajvanu, koja im nije omogućila da shvate faze AKI koje ne zahtijevaju dijalizu i ograničila njihovu procjenu oporavka bubrega. Osim toga, baza podataka nije uključivala informacije o tome kada je RRT započet tokom indeksne hospitalizacije. Uprkos ovim velikim razlikama u dizajnu studije, rezultati tajvanske studije izgledaju u skladu s našim nalazima. U jednoj studiji iz Francuske, Vinclair i saradnici (15) ispitivali su faktore povezane sa MAKE u grupi pacijenata kojima je bio potreban venoarterijski ECMO (VA-ECMO). Zanimljivo je da je ova studija otkrila da su osnovni eGFR, KDIGO AKI stadijum pri ECMO kanulaciji i broj RBC paketa primljenih tokom ECMO bili povezani sa MAKE nakon 1 godine. Gotovo 40 posto ECMO preživjelih imalo je pad eGFR-a za 30 posto ili više nakon godinu dana. Nažalost, ova studija nije prijavila MAKE ishode duže od 1 godine.

Naš nalaz da su pacijenti koji su započeli RRT dan ili više prije početka ECMO imali manji MAKE rizik je novo otkriće i zahtijeva dalje istraživanje. Moguće je da je AKI kod kojeg je RRT započet prije ECMO-a u suštini uzrokovan bolešću koja je dovela do ECMO-a, odnosno kardiogeni šok ili ARDS. U ovim slučajevima, prednosti ECMO-a, kroz poboljšanje perfuzije bubrega i isporuke kisika tkivu, mogu nadmašiti sve potencijalno štetne efekte hemolize i upale uzrokovane ekstrakorporalnim krugom na bubrezima i stoga dovesti do povoljnih dugoročnih bubrežnih ishoda. S druge strane, pacijenti sa AKI sa inicijacijom RRT nakon ECMO mogu predstavljati drugačiji fenotip populacije, u kojoj intravaskularna hemoliza sekundarna u odnosu na ekstrakorporalni krug igra centralniju ulogu u patofiziologiji AKI. Nalazi iz francuske studije o povezanosti između MAKE nakon 1 godine i broja RBC paketa primljenih dok ste bili na ECMO usklađeni su s ovom teorijom (15). Druga mogućnost je da je rano započinjanje RRT kod pacijenata sa teškom srčanom ili respiratornom insuficijencijom kojima je potrebna ECMO povezana sa povoljnim dugoročnim bubrežnim ishodima.

Iako dokazi iz nedavnih velikih randomiziranih kontroliranih studija ne idu u prilog „profilaktičkom” ili ranom započinjanju RRT (12, 16), može se tvrditi da su epidemiologija i patofiziologija AKI kod ECMO pacijenata drugačije nego kod drugih kritično bolesnih pacijenata, kao što je AKI. kod pacijenata sa septičkim šokom ili nakon velikih operacija (17). Vrijedi napomenuti da su pacijenti koji su razvili AKI na ECMO imali značajno duži bolnički LOS u poređenju sa pacijentima bez AKI (56 vs 44 d;p=0.01) kao što je prikazano u Tabeli 2. Ovo je u skladu sa prethodnim studijama koje povezuju AKI sa povećanom bolničkom smrtnošću i LOS (18). Pacijenti na VA-ECMO su imali trend ka višim stopama AKI (80 posto u VA-ECMO/centralnom ECMO u odnosu na 70 posto u venonskoj ECMO [VV-ECMO] grupi) (tabela 2), iako je tip ECMO (venoarterijski /centralni vs venovenous) nije značajno povezan sa dugotrajnim MAKE u multivarijantnoj analizi (aHR 2,02 [0,91–4,47] (Tabela 3). Treba spomenuti nekoliko ograničenja ove studije. Prvo, veliki broj pacijenata isključeni iz našeg početnog uzorka pristrasnost odabira rizika.

Postoje i neizmjerene kovarijacije koje bi mogle zbuniti uočene asocijacije, uključujući istovremene lijekove. Naš uzorak je bio relativno mali da bi se otkrila stvarna povezanost između različitih bubrežnih stanja i štetnih ishoda, što je vidljivo iz nevažnosti nekih asocijacija i širokih CI. Na kraju, podaci se zasnivaju na iskustvu jednog centra, što onemogućava generalizaciju naših nalaza. Prednosti studije uključuju to što je to jedna od prvih studija koja se bavi dugoročnim bubrežnim ishodima u ECMO populaciji. Ima duže vrijeme praćenja (3,4 godine) u poređenju sa gore navedenim u tajvanskim (2,4 godine) i francuskim (1 godina) studijama i, za razliku od ove dvije studije, nije isključio pacijente sa čistom respiratornom insuficijencijom koja zahtijeva VV- ECMO. Važne informacije kao što su stadijum AKI i vrijeme početka RRT-a i oporavka AKI-a su tačno zabilježene. Podaci su povezani sa skupom podataka američkog Renal Data System i NDI. Prema tome, status smrti i potreba za dugotrajnom dijalizom u ovoj kohorti bili su precizno uhvaćeni. Pored toga, glavna izloženost i kovarijate su objektivno izmjerene korištenjem ICD-10 kodova. Na kraju, koristili smo modele opasnosti specifičnih za uzroke koji omogućavaju vrijeme za analizu događaja, koja uzima u obzir višestruke ishode, uključujući smrt.

Aniesh Bobba, MD1 Christy Costanian, PhD2 Sola A. Bahous, MD, PhD2 Fadi A. Tohme, MD

za više informacija:Ali.ma@wecistanche.com