Deoksiholna kiselina i rizici od kardiovaskularnih događaja, ESKD i smrtnost kod CKD: CRIC studija Ⅱ
Nov 03, 2023
REZULTATI Osnovne karakteristike
Među 3.147 učesnika sa nivoima DCA natašte tokom 1-godišnje naknadne posjete, koja je bila polazna posjeta za trenutne analize, prosječna starost je bila 59 ± 11 godina, 45,3% su bile žene, 4{{11} },6% su bili Afroamerikanci, a 48,0% je imalo dijabetes (Tabela S1). Procijenjeni prosjekbrzina glomerularne filtracijebio 42,5 ± 16.0 mL/min/1,73 m2. Nekoliko karakteristika učesnika variralo je po DCA kvartilu (Tabela 1).
Slika 1. Prilagođeni omjeri opasnosti za aterosklerotsku KVB, događaje srčane insuficijencije, ESKD i mortalitet prema nivoima DCA. Prilagođeni omjeri opasnosti sa 95% CI za (A) aterosklerotsku KVB, (B) događaje srčane insuficijencije, (C) ESKD i (D) mortalitet prema nivoima DCA. Kriva iznad referentne linije y-skale od 1.0 je statistički značajna. Modeli su prilagođeni za kovarijate u modelu 4, uključujući dob, spol, afroameričku rasu, hispanoameričku etničku pripadnost, eGFR, log urinarni protein, dijabetes, SBP, broj antihipertenzivnih lijekova, trenutno pušenje, povijest kardiovaskularnih bolesti, ukupni kolesterol, upotrebu statina , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfata, kalcijuma i albumina. DCA vrijednosti na x-osi su povratno transformirane po 1 SD log-transformiranih DCA vrijednosti. Dijagram tepiha na dnu slika prikazuje broj mjerenja. Skraćenice: CRP, C-reaktivni protein; KVB, kardiovaskularne bolesti; DCA, deoksiholna kiselina; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; ESKD, terminalna bolest bubrega; FGF23, faktor rasta fibroblasta 23; IL-6, interleukin 6; PTH, paratiroidni hormon; SBP, sistolni krvni pritisak; SD, standardna devijacija.
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA BUBREGE
Viši nivoi DCA bili su povezani sa starošću. manji procenat afroameričkih učesnika, niža upotreba statina i veća procijenjena stopa glomerularne filtracije. viši albumin, viši interleukin-6 i niži nivoi faktora rasta fibroblasta-23. Nije bilo značajne povezanosti kvartila DCA sa spolom, trenutnim pušenjem, indeksom tjelesne mase, sistoličkim krvnim tlakom, anamnezom KVB, ukupnim kolesterolom, brojem lijekova za krvni tlak, proteinima u urinu, kalcijem ili C-reaktivnim proteinom, fosfatom, paratiroidnim hormonom . Proteini i masti u ishrani takođe nisu bili značajno povezani sa nivoima DCA (Tabela S2) Nakon multivarijabilnog prilagođavanja Tobit regresijskog modela, 2 varijable koje su najjače povezane sa višim nivoima DCA bile su povećana starost i neupotreba statina (Tabela S4)
Asocijacije nivoa DCA natašte sa utvrđenim aterosklerotskim i srčanom insuficijencijom
Asocijacije DCA sa svim ishodima bile su nelinearne (slika 1). Tabela 2 pokazuje povezanost između DCA i aterosklerotičnih događaja i događaja zatajenja srca. U grupi sa nivoima DCA ispod medijane (68,45 ng/ml), bilo je (16,6%) aterosklerotskih događaja sa srednjim vremenom praćenja od 6,9 godina. Među pojedincima sa nivoima DCA iznad medijane, postojao je 251 (16.0%) aterosklerotski događaj sa srednjim vremenom praćenja od 6,7 godina. U obje grupe, nivoi DCA nisu bili povezani s aterosklerotskim događajima u neprilagođenoj analizi ili prilagođenim modelima (HR 0.88 i 95% CI,0.56-1.4{{25 }} za model 4 sa DCA ispod medijane; HR, 1 .52 i 95% CI, 0.74 3.12 za model 4 sa DCA iznad medijane; Slika 1A). U analizi srčane insuficijencije, bilo je 303 (19,3%) događaja kod onih sa vrijednostima DCA ispod medijane sa srednjim vremenom praćenja od 7,1 godina. Među pojedincima sa vrijednostima DCA iznad medijane, bilo je 272 (17,3%) događaja srčane insuficijencije sa srednjim vremenom praćenja od 7.0 godina. Slično, nije bilo povezanosti između vrijednosti DCA i događaja srčane insuficijencije u neprilagođenim i prilagođenim analizama (HR, 0.82 i 95% CI, 0.54-1.27 u modelu 4 sa DCA ispod medijana; HR, 1,22 i 95% CI, 0.63- 2.38 u modelu 4 sa DCA iznad medijane; Slika 1B).
Povezanost nivoa DCA natašte sa ESKD Tabela 2 pokazuje povezanost nivoa DCA natašte sa progresijom do ESKD. Među učesnicima sa osnovnim nivoima DCA ispod medijane, bilo je 456 (29.0%) događaja sa srednjim vremenom praćenja od 6,9 godina. U ovoj populaciji sa nivoima DCA ispod medijane, nivoi DCA bliži srednjoj vrijednosti bili su povezani sa manjim rizikom od progresije do ESKD (HR, 0.58 i 95% CI, {{10} }.41-0.81 u neprilagođenoj analizi; HR, 0.62 i 95% CI, {{20}}.44- 0.88 u modelu 1) . Međutim, ova povezanost više nije bila značajna nakon prilagođavanja faktora rizika za CKD i CVD (HR, 0,98 i 95% CI, 0.68-1.40 u modelu 4, Slika 1C).
Među pojedincima sa vrijednostima DCA iznad medijane, bilo je 373 (23,7%) događaja sa srednjim vremenom praćenja od 70 godina. U neprilagođenoj analizi i modelu 1, nije bilo značajne povezanosti između DCA i ESKD. Međutim, nakon prilagođavanja faktora rizika za KBB i KVB, povezanost je postala značajna. Prilagođavanja koštanih i mineralnih faktora u modelu 4 također su ojačala ovu povezanost (HR, 2,67 i 95% CI, 1.51-4.74 u modelu 4).
Povezanost nivoa DCA natašte sa smrtnošću od svih uzroka Tabela 2 pokazuje povezanost DCA sa smrtnošću od svih uzroka. Među pojedincima sa vrijednostima DCA ispod medijane, bilo je 408 (25,9%) ukupnih smrtnih slučajeva sa srednjim vremenom praćenja od 8,1 godina. Niske vrijednosti DCA nisu bile povezane sa smrtnošću od svih uzroka u neprilagođenoj analizi ili u bilo kojem od prilagođenih modela (HR, 1.00 i 95% CI, 0.70-1.43 u modelu 4, Slika 1D).
Među pojedincima sa vrijednostima DCA iznad medijane, bilo je 411 (26,1%) smrtnih slučajeva sa srednjim vremenom praćenja od 7,9 godina. Visoki nivoi DCA bili su značajno povezani sa mortalitetom od svih uzroka u neprilagođenoj analizi i svim dodatnim modelima, nezavisno od demografskih podataka, faktora rizika za bubrege, faktora rizika za KVB, inflamatornih markera i markera mineralnog metabolizma (HR, 2,13 i 95% CI , 1.25-3.64 u modelu 4). Također smo istražili starost uzorka DCA na kliničke ishode. Otkrili smo da prilagođavanje starosti uzorka DCA nije značajno uticalo na povezanost između DCA i aterosklerotskih događaja, događaja zatajenja srca, ESKD ili mortaliteta (model 5 u Tabeli S3). DISKUSIJA Naša studija je otkrila da je kod 3.147 učesnika sa stadijumima CKD 2-4, povezanost između nivoa DCA i srčane insuficijencije i aterosklerotskih događaja, progresije do ESKD i mortaliteta bila nelinearna. U multivarijabilno prilagođenim modelima, nivoi DCA iznad medijane su bili nezavisno povezani sa ESKD i mortalitetom od svih uzroka, dok oni ispod medijane nisu bili povezani sa kliničkim ishodima nakon prilagođavanja. Naša otkrića, koja će zahtijevati validaciju u budućim studijama, pružaju podršku za nove dokaze o kompleksnim efektima žučnih kiselina na ljudsko zdravlje.
Žučne kiseline prvenstveno pomažu u probavi, iako se sve više prepoznaje njihov brojni učinak u cijelom tijelu. Primarne žučne kiseline, kao što je holna kiselina, nastaju od prekursora holesterola u jetri i izlučuju se u crijeva kako bi pomogle u varenju lipida, gdje se dio metabolizira od strane crijevnih bakterija u sekundarne žučne kiseline, kao što je DCA. Većina žučnih kiselina se reapsorbuje u distalnom ileumu i vraća u jetru kao dio enterohepatičke cirkulacije. Međutim, u sistemskoj cirkulaciji ostaje nizak nivo. Smatra se da mnogi faktori mijenjaju nivo i sastav žučnih kiselina, uključujući ishranu, lijekove i crijevni mikrobiom.6,28,29 „zapadnjačka“ dijeta s visokim udjelom masti i upotreba alkohola mogu povećati nivoe DCA.30,31 CKD može takođe menjaju nivoe žučne kiseline. Prethodno istraživanje je pokazalo da oni sa CKD imaju povišene ukupne žučne kiseline u poređenju sa onima bez CKD i imaju povećan odnos DCA i holne kiseline.3,8,9 Otkrili smo da među pojedincima sa stadijumom CKD 2-4, povišeni nivoi DCA bili su najsnažnije povezani sa starošću i neupotrebom statina nakon multivarijabilne prilagodbe. Statini kompetitivno inhibiraju aktivnost 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA reduktaze, korak koji ograničava brzinu u sintezi holesterola, što rezultira smanjenom koncentracijom ćelijskog holesterola.32 Žučne kiseline se formiraju iz prekursora holesterola; stoga, smanjenje holesterola može smanjiti sintezu i količinu žučne kiseline. Uticaj starosti na nivoe DCA je nejasan, sa kontradiktornim izveštajima u literaturi.33,34 Za razliku od prethodnih studija, nismo pronašli nezavisnu vezu između funkcije bubrega i nivoa DCA.3,8,9 Potrebna su dodatna istraživanja da bi se ispitati nivoe DCA u cijelom spektru funkcije bubrega.
U našoj studiji, nivoi DCA su bili povezani sa kliničkim ishodima u nelinearnom ili dvofaznom obrascu. Ova raspodjela sugerira da umjerene koncentracije DCA mogu biti optimalne, dok ekstremnije razine mogu imati štetne efekte. Mnogi biološki molekuli pokazuju ovu dvofaznu krivulju doza-odgovor.35,36 Kod nekih supstanci je potreban minimalni prag za normalnu funkciju, a ipak visoki nivoi uzrokuju toksičnost, stvarajući srednji raspon idealnog funkcioniranja. Budući da DCA i druge žučne kiseline, pored svoje uloge u varenju, imaju svojstva slična hormonima sa sistemskim fiziološkim efektima, nagađamo da DCA može biti štetan na visokim razinama, ali neki nivo DCA iznad minimalnog praga može biti koristan. Buduće studije će morati testirati ovu hipotezu i dalje istražiti optimalni raspon nivoa DCA.
Prethodne studije koje su pokazale da je DCA povezan i s korisnim i sa štetnim ishodima u tijelu podržavaju našu tvrdnju o optimalnom graničnom nivou DCA. DCA ima svojstva deterdženta koja pomažu u varenju lipida iz ishrane i takođe mogu uticati na dvoslojeve lipida u ćelijama. Pokazalo se da DCA narušava gastrointestinalne mukozne barijere, što dovodi do ćelijskog oštećenja i upale.37 DCA također stvara reaktivne vrste kisika, uzrokujući oštećenje DNK i ćelijsku apoptozu, i stimulira proizvodnju proinflamatornih, prokalcifikacijskih i protumorigenih faktora.10,11,38 ,39 Osim toga, studije i na životinjama i na ljudima sugeriraju da povišeni nivoi DCA mogu doprinijeti vaskularnoj kalcizaciji, što može pogoršati kardiovaskularnu i bubrežnu bolest.3,14,40 Međutim, istraživanja također sugeriraju da DCA može imati povoljne efekte kroz aktivaciju receptor, farsenoid X receptor. Aktivacija farsenoidnog X receptora smanjuje glukoneogenezu, povećava glikolizu, inducira klirens lipoproteina u jetri i smanjuje sintezu masnih kiselina, što dovodi do poboljšane tolerancije na glukozu, osjetljivosti na inzulin i lipidnog profila.{8}} Osim toga, u bubrezima, aktivacija farnezoidnog X receptora je povezan sa smanjenom dijabetičkom nefropatijom i renalnom fibrozom.45-47 Dakle, pri niskim nivoima DCA, smanjena stimulacija farse noid X receptora može pogoršati metabolički sindrom i bolest bubrega, ali na visokim nivoima, DCA može uzrokovati ćelijsko oštećenje i vaskularnu kalcifikacija i može ubrzati napredovanje CKD. Potrebne su dodatne studije kako bi se potvrdili naši nalazi i dalje ispitali tačni mehanizmi korisnih i štetnih efekata DCA na funkciju bubrega.
U ovoj studiji smo otkrili da je povišena DCA povezana s većim rizikom od smrtnosti od svih uzroka, ali ne i s aterosklerotskim ili srčanim zatajenjem. 2 mogućnosti mogu pomiriti ove različite nalaze. Prvo, možda ne postoji prava povezanost DCA sa KVB, a naši nalazi o značajnoj povezanosti DCA sa mortalitetom sugerišu da povišeni DCA može doprineti mortalitetu drugim mehanizmima osim KVB. Drugo, DCA može biti povezan sa KVB događajima, ali ne i srčanom insuficijencijom ili aterosklerotskim događajima. Pacijenti sa CKD-om su podložni kalcifikacijama medijalne arterije, što je povezano sa aritmijama i iznenadnom srčanom smrću umjesto aterosklerotskim događajima ili srčanom insuficijencijom.48,49 Potrebne su buduće studije kako bi se potvrdili ili opovrgli naši nalazi.
Postoji nekoliko prednosti naše studije. Koristili smo podatke iz CRIC studije, koja je velika, prospektivna kohorta raznolike populacije pacijenata sa stadijumima CKD 2-4. S obzirom na dugo vrijeme praćenja i mnoge sudionike u kohorti, uspjeli smo procijeniti klinički relevantne ishode povezane s razinama DCA. CRIC studija koristi standardizirane metode prikupljanja podataka, prikuplja mnoge varijable, a klinički ishodi se prosuđuju. Takođe smo bili u mogućnosti da izmerimo nivoe DCA natašte kod većine učesnika CRIC studije. Međutim, postoje i ograničenja. Nemamo longitudinalne podatke o nivoima DCA, pa stoga ne znamo varijabilnost DCA kod svakog učesnika ili kako nivoi DCA tokom vremena utiču na kliničke ishode. Nismo bili u mogućnosti izmjeriti druge žučne kiseline i stoga nismo mogli donijeti zaključke o ukupnom skupu žučnih kiselina ili omjerima žučnih kiselina. Bili smo u mogućnosti izmjeriti samo DCA u serumu, a ne nivoe DCA u urinu ili fecesu i stoga možda imamo nepotpuno razumijevanje metabolizma DCA kod pacijenata. Nismo bili u mogućnosti izmjeriti mnoge faktore koji mogu utjecati na nivoe DCA, kao što su bolest jetre, konzumacija alkohola, crijevni mikrobiom, malapsorpcija masti, određeni lijekovi ili potpuni unos hranom. Uz to, uzrok smrti mnogih učesnika nije bio određen, a ishodi od interesa kao što su iznenadna srčana smrt i aritmije nisu bili dostupni.
Zaključno, naša studija sugerira da su visoki nivoi DCA povezani sa rizikom od ESKD i smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata sa CKD. Iako postoji nekoliko mogućih bioloških mehanizama koji povezuju DCA sa lošim kliničkim ishodima, još uvijek se mnogo toga ne zna o DCA kod bolesti bubrega. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se potvrdili naši nalazi i utvrdila tačna uloga nivoa DCA u patogenezi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti i kliničkih efekata kod pacijenata sa CKD.
DODATNI MATERIJAL
Dodatni fajl (PDF) Slika S1: Studijska populacija izvedena iz ukupne populacije CRIC studije. Stavka S1: Dopunske metode. Tabela S1: Karakteristike svih učesnika CRIC studije koji su prisustvovali posjeti prve godine i učesnika uključenih u populaciju studije. Tabela S2: Asocijacije proteina i masti u ishrani sa log-DCA. Tabela S3: Povezanost nivoa DCA natašte sa kliničkim ishodima, prilagođena starosti uzorka. Tabela S4: Asocijacije između log-DCA i DCA prediktora.
INFORMACIJE O ČLANKU
Istraživači CRIC studije: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, Dr, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD, i Mark L. Unruh, MD, MS.
Puna imena autora i akademske diplome: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanović, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, James P. Lash, MD, Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, Alan S. Go, MD, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, Eugene P. Rhee, MD, Makoto Miyazaki , dr Michel Chonchol, MD, i Tamara Isakova, MD, MMSc, u ime istraživača CRIC studija.
Povezanost autora: Odsjek za nefrologiju i hipertenziju, Odsjek za medicinu (RF, TI) i Centar za translacijski metabolizam i zdravlje, Institut za javno zdravlje i medicinu (RF, XC, JL, TI), Medicinski fakultet Sjeverozapadnog univerziteta Feinberg, Chicago, Illinois; Jesse Brown Veterans Administration Medical Center, Chicago, Illinois (RF); Odsjek za epidemiologiju, Škola javnog zdravlja i tropske medicine Univerziteta Tulane, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Odjel za bubrežne bolesti i hipertenziju, Odsjek za medicinu, Medicinski kampus Univerziteta Kolorado Anschutz, Aurora (AJ, MM, MC); Bubrežni odjel, medicinska služba, Rocky Mountain Regional VA Medical Center, Aurora, Colorado (AJ); Odsjek za nefrologiju i hipertenziju, Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet Univerziteta Tulane, New Orleans, Louisiana (JC); Odsjek za kardiologiju, Odsjek za elektrofiziologiju, Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet Perelman na Univerzitetu Pennsylvania, Philadelphia (RD); Odsjek za nefrologiju, Odsjek za medicinu, Univerzitet Illinois, Chicago (JPL); Jedinica za sveobuhvatna klinička istraživanja, Kaiser Permanente Northern California Division of Research, Oakland, California (ASG); Odsjek za bubrežne elektrolite i hipertenziju, Odsjek za medicinu, Odsjek za biostatistiku, epidemiologiju i informatiku i Centar za kliničku epidemiologiju i biostatistiku, Medicinski fakultet Perelman na Univerzitetu Pensilvanije, Filadelfija (HIF); Odsjek za nefrologiju, Medicinski odjel, Medicinski centar Univerziteta Mississippi, Jackson (TS); i Odsjek za nefrologiju, Odsjek za medicinu, Opšta bolnica Massachusetts, Boston (EPR).
REFERENCE
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2018 Godišnji izvještaj o podacima: epidemiologija bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama.Am J Kidney Dis. 2019;73(3)(suppl 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Hronična bolest bubrega i rizik od kardiovaskularnih bolesti, zamjene bubrega i smrti u populaciji Medicare u Sjedinjenim Državama, 1998. do 1999.J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi:10.1681/asn. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Deoksi holna kiselina doprinosi vaskularnom kalcijumu zavisnom od hronične bolesti bubregafikation.Cirkulacija. 2013;128(suppl 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Mehanizam koji leži u osnovi povišenog nivoa žučne kiseline u serumu kod pacijenata s hroničnom bubrežnom insuficijencijom.Int Urol Nephrol. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/ s11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C, et al. Utjecaj kronične bubrežne insuficijencije na jetrenu, crijevnu i bubrežnu ekspresiju transportera žučne kiseline.Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom crijeva, bolest bubrega i ciljane intervencije.J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Hronična bolest bubrega mijenja crijevne mikrobeflora.Kidney Int. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Jimenez F, Monte MJ, El-Mir MY, Pascual MJ, Marin JJ. Promjene žučne kiseline u serumu i urinu uzrokovane kroničnom zatajenjem bubregafiles.Dig Dis Sci. 2002;47(11):2398-2406. doi:10.1023/a: 1020575001944
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
