Definiranje cirkadijalnih poremećaja kod neurodegenerativnih poremećaja

Neurodegenerativne bolesti obuhvataju veliku grupu stanja koja su klinički i patološki raznolika, ali su povezana zajedničkom patologijom pogrešno savijenih proteina. Nakupljanje nerastvorljivih agregata je praćeno progresivnim gubitkom ranjivih neurona. Kod nekih pacijenata, simptomi su motorički fokusirani (ataksije), dok drugi imaju kognitivne i psihijatrijske simptome (demencije).

Neurodegenerativne bolesti su grupa uobičajenih bolesti nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest itd. Pojava i razvoj ovih bolesti usko je povezana sa imunitetom.

Prije svega, imunitet je važna garancija da tijelo ostane zdravo. Imuni sistem štiti tijelo od infekcije prepoznavanjem i napadanjem patogena koji napadaju tijelo. Zdravlje imunog sistema usko je povezano sa normalnom funkcijom različitih sistema u telu.

Drugo, pojava i razvoj neurodegenerativnih bolesti usko su povezani sa imunitetom. Istraživanja su pokazala da imunitet može uticati na imunološki odgovor i sposobnost popravke neurona, što ima važan uticaj na zdravlje nervnog sistema. Smanjen imunitet može učiniti nervni sistem ranjivim na patogene i autoimune napade, što može dovesti do neurodegenerativnih bolesti.

Konačno, postoje koraci koje možemo poduzeti da ojačamo imunitet i spriječimo i odgodimo nastanak i napredovanje neurodegenerativnih bolesti. Na primjer: održavajte zdrav način života, kao što je pravilna tjelovježba, uravnotežena ishrana, bez pušenja i alkohola; aktivno se brani od patogena, kao što je pravovremena vakcinacija, često pranje ruku, itd.; trening za jačanje imuniteta, kao što su razumni dodaci vitamina, jedite više voća i povrća i održavajte raspoloženje Shu Chang i tako dalje.

Zaključno, neurodegenerativne bolesti su usko povezane s imunitetom. Aktivno poboljšanje imuniteta može efikasno spriječiti i odgoditi nastanak i razvoj neurodegenerativnih bolesti. Vjerujem da ćemo našim zajedničkim naporima moći uvesti svijetlu budućnost za neurološko zdravlje. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je mesna pasta tradicionalni kineski medicinski materijal s brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Efikasnost mljevenog mesa dolazi od raznih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući karboksilnu kiselinu, polisaharide, flavonoide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga kroz različite kanale.

Kliknite na Znaj kratkoročno pamćenje kako poboljšati

Među zajedničkim simptomima neurodegenerativnih bolesti je poremećaj ciklusa spavanje/budnost koji se javlja u ranoj putanji bolesti i može biti faktor rizika za razvoj bolesti. U mnogim slučajevima, poremećaj vremena spavanja i drugih ritmičkih fizioloških markera odmah podiže mogućnost poremećaja cirkadijalnog vremenskog sistema uzrokovanog neurodegeneracijom. Ovaj pregled ima za cilj da sumira dokaze koji podržavaju hipotezu da je cirkadijalni poremećaj ključni simptom neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest, Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest, i da razgovara o najnovijem napretku u ovoj oblasti.

Pregled razmatra dokaze da neurodegenerativni procesi mogu poremetiti strukturu i funkciju cirkadijalnog sistema i opisuje intervencije zasnovane na cirkadijanu, kao i tempirane tretmane lijekovima koji mogu poboljšati širok spektar simptoma povezanih s neurodegenerativnim poremećajima. Takođe identifikuje ključne praznine u našem znanju.

Uvod

Termin "neurodegenerativna bolest" (NDD) obuhvata veliku grupu stanja koja su klinički i patološki raznolika. Ipak, postoji zajednička biologija, jer ove bolesti karakterizira nakupljanje pogrešno savijenih proteina u netopive agregate praćeno progresivnim gubitkom neurona. Ove proteinske agregate formira mutant Huntingtin u Huntingtonovoj bolesti (HD); amiloid- i tau kod Alchajmerove bolesti (AD); i pogrešno savijeni -sinuklein kod Parkinsonove bolesti (PD) i srodnih poremećaja (1). Ove bolesti imaju zajedničke elemente zbog toksične prirode proteinskih agregata. Takođe postoje dokazi da se pogrešno savijeni proteini mogu prenositi od ćelije do ćelije sa agregatima koji služe kao hemijski šablon za njihovo formiranje u ćelijama primaocima (2).

Kombinacija selektivne ranjivosti i širenja može objasniti kako NDD utiču na različite mreže ćelija.

Među zajedničkim simptomima NDD je poremećaj ciklusa spavanje/budnost, koji se javlja u ranoj fazi progresije bolesti. U mnogim slučajevima, vrijeme spavanja i ritmički fiziološki markeri su poremećeni, što povećava mogućnost poremećaja cirkadijalnog vremenskog sistema uzrokovanog NDD. Cirkadijalni sat je vremenski program koji generiše 24-satnu strukturu bioloških procesa od ekspresije gena do ponašanja. Cirkadijalni satovi su autonomni, proizvode ritmove čak i u odsustvu dnevnih signala iz okoline i široko su raspoređeni po mozgu i tijelu. Cirkadijalni sistem za mjerenje vremena sisara uključuje centralni sat u suprahijazmatskom jezgru (SCN), koji prima svjetlosne informacije kroz specijalizirani put, kao i informacije o drugim relevantnim znakovima okoline, kao što je vrijeme hrane. SCN komunicira sa ostatkom mozga kroz nekoliko puteva, uključujući centre za uzbuđenje, autonomni nervni sistem i osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda (HPA). S obzirom na ovu moćnu mješavinu izlaznih puteva, centralni sat može regulirati ritmove u cijelom tijelu, a većina tkiva ima ćelijski autonomni molekularni sat. Rezultat je široka vremenska struktura koja utiče na sve biološke sisteme. Jedan od centralnih principa cirkadijalnog polja je da je ova vremenska struktura od suštinskog značaja za naše zdravlje (3, 4), a njen poremećaj ima troškove koji se osećaju u celom našem telu.

Na ćelijskom i molekularnom nivou, molekularni sat pokreće ritmičku transkripciju nekoliko gena (4). Ovaj cirkadijalni sat pokreće vremensku regulaciju ključnih bioloških procesa uključenih u procesiranje proteina koji mogu uticati na formiranje agregata (5) kao i na prenos pogrešno savijenih proteina (6). Važno je da je uklanjanje pogrešno savijenih proteina vođeno spavanjem kroz regulaciju protoka glimfata (7). Iz ovih razloga, mnogi istraživači (8, 9) favoriziraju dvosmjerni model u kojem trajna patologija bolesti može utjecati na cirkadijalne ritmove, a poremećeni cirkadijalni ritmovi mogu ubrzati patologiju (Slika 1).

Termin "cirkadijalni poremećaj" se široko koristi u kontekstu NDD, ali ga istraživači nisu dobro definirali (10). Iako postoji nekoliko ključnih ritmičkih parametara koje pokreće cirkadijalni sistem (npr. amplituda, faza, period), genetičari se prvenstveno fokusiraju na dužinu endogenog ciklusa, a mi imamo detaljno razumijevanje osnovnih molekularnih mehanizama. Mereno u konstantnim uslovima, dužina ciklusa koju generiše cirkadijalni sistem vremena je precizna i merljiva, tj. odličan rezultat za istraživanje mutacionim i reverznim genetskim strategijama (11). Prema najužoj definiciji, mogli bismo ograničiti našu raspravu o pacijentima s cirkadijalnim poremećajem i životinjskim modelima uključujući smanjenu amplitudu, fragmentaciju (gubitak normalno konsolidiranih stanja spavanja/budnosti) i povećanje varijabilnosti dnevnih ritmova od ciklusa do ciklusa. Nažalost, ovi simptomi imaju nekoliko mogućih alternativnih objašnjenja. Na primjer, smanjenje amplitude ritma može biti uzrokovano defektima u mnogim procesima nizvodno od cirkadijalnog sistema za mjerenje vremena. Ovo je posebno zabrinjavajuće u slučaju HD i PD, kod kojih je ključni simptom poremećaj izlazne snage motora kroz kola bazalnih ganglija. Iako moramo biti oprezni u našim interpretacijama, poremećaji u vremenskom modelu ponašanja ili fiziološkim ritmovima podižu, u najmanju ruku, mogućnost deficita u cirkadijalnom sistemu mjerenja vremena.

Nedostaci vođeni NDD u cirkadijalnom sistemu vremena

Klasično, cirkadijalni sistem za mjerenje vremena sastoji se od ulaznog puta svjetlosti; centralni sat koji se nalazi u SCN; i više izlaznih puteva (slika 2). Molekularni cirkadijalni satovi su široko rasprostranjeni i lokalno kontroliraju vremenski obrazac transkripcije. Možda bi bilo korisno razmotriti moguću disfunkciju koju pokreće NDD u svakoj od ovih komponenti.

Nedostaci vođeni NDD u detekciji cirkadijalne svjetlosti

Dnevni ciklus svjetlo/mrak (LD) je moćan regulator ponašanja kroz direktan efekat svjetlosti i sinhronizaciju endogenog cirkadijalnog sata (21). Svetlost detektuju intrinzično fotoreceptivne retinalne ganglijske ćelije (ipRGC) koje koriste melanopsin kao fotopigment (22, 23). ipRGC-ovi takođe mogu reagovati na signale vođene šipkom i konusom (24). ipRGC integrišu ovu informaciju o svetlosti (25) i šalju direktnu projekciju do centralnog cirkadijanskog sata, gde ovaj signal sinhronizuje cirkadijalne oscilacije. IpRGC-ovi su takođe delimično u osnovi direktnog uticaja svetlosti na raspoloženje i kogniciju (26, 27).

Postoje dokazi da pacijenti sa PD i AD imaju manje ipRGC-a sa smanjenom složenošću dendrita (28, 29). Doprinos štapića, čunjića i ipRGCs refleksu svjetlosti zenice može se procijeniti pupilometrijom. Konkretno, odgovor zenice nakon osvetljavanja (PIPR) je pouzdana metrika ipRGC funkcije i kompromitovan je kod pacijenata sa PD i AD (30–32). Pacijenti sa rizikom od AD imaju značajnu varijabilnost u PIPR-u u odnosu na zdrave kontrolne grupe, što sugerira da bi ovaj refleks izazvan svjetlom mogao biti prediktivni (32, 33). Iako je potrebno više rada, ovaj relativno jednostavan test može postati važna klinička mjera za poremećaj ulaznog puta svjetlosti u cirkadijalni sistem.

U HD mišjim modelima, degeneracija ipRGC-a se javlja rano u progresiji bolesti (34, 35). Postoji nekoliko načina da se testira kako svjetlost utiče na cirkadijalni sistem. Možda je najdefinitivnija mjera veličina faznih pomaka izazvanih svjetlom kada se miševi drže u stalnoj tami. Važno je da HD modeli pokazuju značajno smanjenje veličine svjetlosnih kašnjenja faze, kao i duže vrijeme za ponovno uvlačenje u pomak u LD ciklusu (35–37). Kolektivno, uvjerljivi pretklinički podaci sugeriraju da je ulaz svjetlosti u cirkadijalni sistem ugrožen u HD. Situacija u PD i AD je manje jasna. Podaci o ponašanju su mješoviti, pri čemu neke grupe nisu pronašle nikakav utjecaj na put dovoda svjetlosti u dobro uspostavljenim modelima miša za PD (38) ili AD (39). S druge strane, linija apolipoproteina E4-knockout (APOE4-KO), AD model, pokazala je značajno smanjenje veličine svjetlosnih faznih pomaka (40), kao i povećanu aktivnost tokom svjetlosti. faza LD ciklusa (39, 41). Dok su drugi mehanizmi mogući, smanjenje sposobnosti svjetlosti da resetuje cirkadijalni sat moglo bi objasniti smanjenje amplitude ritma u uslovima LD, kao i povećanje varijabilnosti od ciklusa do ciklusa.

Deficiti u SCN-u vođeni NDD

SCN hipotalamusa sadrži takozvanu glavnu oscilatornu mrežu neophodnu za koordinaciju cirkadijalnih ritmova u cijelom tijelu. Nekoliko studija je razmatralo postmortem strukturne promjene u SCN-u u NDD (42–47). Ove studije pokazuju smanjenje broja i veličine ćelija, kao i smanjenje ćelija koje eksprimiraju vazoaktivni intestinalni peptid (VIP-ekspresiraju) i arginin-vazopresin-eksprimirajuće (AVP-ekspresiraju) ćelije u SCN. Nekoliko posebno upečatljivih studija uspjelo je izmjeriti dnevne ritmove subjekata sa AD, a zatim ispitati SCN pacijenata postmortem. Prva studija je otkrila da je specifičan gubitak neurotenzinskih neurona SCN povezan sa gubitkom aktivnosti i temperaturne amplitude kod pacijenata sa AD (48). Rad iz laboratorije Saper (49) je otkrio da je amplituda cirkadijanskog ritma kod ispitanika sa AD u korelaciji sa brojem SCN neurona koji eksprimiraju VIP. AD je dodatno povezan sa odgođenom cirkadijalnom fazom u poređenju sa kognitivno zdravim ispitanicima. Zajedno, ovi podaci su u skladu s mogućnošću da oštećenje samog SCN-a leži u osnovi cirkadijalnog poremećaja u NDD, barem u kasnijim fazama bolesti.
Postoje neki dokazi o anatomskim promjenama SCN-a na mišjim modelima NDD. Na primjer, bilo je izvještaja o smanjenju VIP ekspresije u SCN u HD modelima (50, 51). Osim toga, postoji smanjenje Nissl definirane veličine muškog, ali ne i ženskog, SCN u HD modelu (51). Možda najjasniji slučaj SCN patologije potiče od rada na APOE4-KO modelu (40). Autori su pronašli dokaze o amiloidozi i tau tau, kao i mitohondrijskom i sinaptičkom propadanju, u mutantnom SCN. Tauopatija je također uočena u SCN ostarjelih miševa Tg4510 (model za AD) (52), naglašavajući važnost starosti kao varijable. Svi ovi deficiti na modelima miševa uglavnom su uočeni kod mladih i sredovečnih životinja (12 meseci ili manje), dok su svi podaci na ljudima postmortalno. Vrlo je moguće da su deficiti kod miševa izraženiji pred kraj njihovog životnog vijeka.

Karakteristično svojstvo SCN neurona je da stvaraju cirkadijalni ritam neuralne aktivnosti sa većom spontanom aktivnošću tokom dana nego tokom noći. Ovaj ritam neuronske aktivnosti je kritičan za sinhroniju ćelija unutar SCN kola, kao i sposobnost ovog jezgra da pokreće izlaze u cijelom tijelu. Ovi ritmovi u električnoj aktivnosti SCN-a su pod uticajem starosti i već pokazuju smanjenje amplitude i povećanje varijabilnosti u srednjim godinama (53). Ritmovi neuronske aktivnosti SCN su poremećeni rano u NDD i praćeni su gubitkom normalne dnevne varijacije u membranskom potencijalu mirovanja u SCN neuronima (36, 38, 51, 54). Dakle, postoje dokazi za patofiziologiju na nivou SCN u mišjim modelima NDD.

NDD vođena izmjena u SCN-vođenim izlazima

Kao što je mjereno aktigrafijom, mnogi pacijenti sa NDD će pokazati povećanu fragmentaciju svog ciklusa spavanja/budnosti mjereno povećanim uzbuđenjima noću i povećanim snom tokom dana (8, 9, 55, 56). Krug kroz koji SCN kontroliše lokomotornu aktivnost nije dobro shvaćen, ali svakako prolazi kroz dopaminergičku regulaciju kola bazalnih ganglija. Stanične populacije u ovoj regiji su osjetljive na patologiju uzrokovanu PD i HD. Razumijevanje načina na koji NDD utiču na cirkadijalnu regulaciju područja kontrole motora je važno područje za buduća istraživanja.

Melatonin. Jedan od najbolje shvaćenih cirkadijanskih krugova je temporalna kontrola lučenja melatonina. Krugovi uključeni u noćni porast lučenja melatonina i autonomne funkcije su relativno dobro definirani (57). Receptori melatonina su eksprimirani u cijelom tijelu (58) i imaju širok utjecaj na biološke sisteme. Sam SCN izražava visoke nivoe melatonin receptora, a interakcija između SCN i epifize formira neuroendokrinu povratnu petlju (59). Iz kliničke perspektive, prigušen početak melatonina (DLMO) može se koristiti kao laboratorijska mjera za određivanje faze cirkadijalnog ciklusa (60). Nivo melatonina se obično mjeri u plazmi ili pljuvački, jer to omogućava često uzorkovanje radi preciznijeg određivanja faze.

Prijavljeno je da pacijenti sa HD imaju odgođenu fazu lučenja melatonina, koja postaje sve odgođena s progresijom bolesti (61). Druga studija je dokumentovala smanjene nivoe melatonina kod premanifestiranih HD pacijenata (62), sa daljim padom nivoa melatonina sa progresijom do manifestne HD. U obe grupe, međuispitani DLMO je bio varijabilniji u poređenju sa kontrolama. Međutim, druga studija o nosiocima HD alela nije pronašla nikakvu promjenu u DLMO, čak ni među pojedincima s povećanim noćnim buđenjem (63). Među pacijentima s PD, postoje dokazi za smanjenje amplitude lučenja melatonina, ali mješovita podrška za razliku u fazi (64–66). Komplikujući faktor je to što dopaminergički lijekovi koji se koriste za liječenje PD-a također utiču na lučenje melatonina (67). Rani rad kod pacijenata sa AD otkrio je dokaze za snižene nivoe melatonina (65–70). Noviji rad je otkrio da je DLMO odgođen sa smanjenom amplitudom kod pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (71). S obzirom na to da se mjerenja mogu izvršiti iz uzoraka pljuvačke, relativni nedostatak podataka o vremenu lučenja melatonina kod pacijenata sa NDD je iznenađujući. Za pacijente sa NDD, bilo bi zanimljivo pogledati varijabilnost unutar subjekta u DLMO, jer podaci iz aktivnosti sugeriraju da je dnevna varijabilnost vjerovatno veća nego u kontrolama. Naš nedostatak znanja o utjecaju NDD-a na ritmičnost melatonina proteže se i na modele miša, jer je većina na pozadini C57 i stoga ne proizvodi ritmički melatonin.

Osnovna tjelesna temperatura. Osnovna tjelesna temperatura (CBT) je još jedan dobro prihvaćen marker cirkadijalne ritmičnosti koja je visoka tokom dana i niska tokom noći kod ljudi. Cirkadijalni ritmovi u CBT-u su nezavisni od lokomotorne aktivnosti, ali zavise od intaktnog SCN-a (72-74). Projekcije putuju od SCN do subparaventrikularne zone, a ovi neuroni su neophodni za pokretanje cirkadijalnih ritmova CBT (75). Nove tehnologije omogućavaju da se CBT kontinuirano mjeri putem bežičnih kapsula, a možda čak i nosivih uređaja koji bi trebali olakšati mjerenja u populaciji pacijenata.

Prijavljeno je da pacijenti sa presimptomatskim HD imaju povišen dnevni CBT (76), ali ritmovi nisu mjereni. U PD, amplituda CBT ritma je smanjena u podskupini pacijenata sa poremećajem ponašanja u spavanju brzim pokretima očiju (RBD) i demencijom sa Lewyjevim telima (77). Odnos između RBD i smanjene amplitude CBT ritmova je viđen u drugim radovima (78, 79). Kod AD, rane studije nisu pronašle razliku u amplitudi CBT ritma, ali je faza bila odgođena kod ispitanika sa AD (80). Podgrupa pacijenata sa noćnom agitacijom poznatom kao "ponašanje zalaskom sunca" zapravo je pokazala ritam veće amplitude koji je takođe bio fazno odložen (81). U jednoj značajnoj studiji, CBT je mjeren kod starijih osoba, grupisanih u zdravo starenje ili vjerovatnu AD, i mladih ispitanika (82). Autori su utvrdili smanjenje amplitude cirkadijalnih ritmova kod KBT u obe starosne grupe u poređenju sa mladima. Fazno kašnjenje je uočeno kod verovatnih subjekata AD, ali ne i kod kontrolnih grupa koje odgovaraju uzrastu. Sve u svemu, podaci sugeriraju da neki, ali ne svi, pacijenti sa NDD pokazuju smanjenje amplitude ili kašnjenje faze u ovim ritmovima.

Hipoteza da su CBT ritmovi u osnovi netaknuti u ranoj fazi progresije NDD bolesti i da ti ritmovi postaju otupljeni i fazno pomaknuti u kasnijim fazama mogla bi se lako testirati u studijama na životinjama. Na primjer, pažljive longitudinalne studije HD mišjih modela otkrile su netaknute CBT ritmove rano u progresiji bolesti, a ovi ritmovi su pokazali smanjenu amplitudu i povećanu varijabilnost od ciklusa do ciklusa kako je bolest napredovala (83-85). Druga studija je koristila telemetriju za mjerenje CBT ritmova kod mladih i srednjih godina AD miševa (3xTgAD) (86). CBT ritmovi su bili u fazi napredovanja kod mladih životinja i, do srednje dobi, zapravo su pokazali povećanje amplitude. CBT kao mjera izlaza vođenog SCN-om vjerovatno se nedovoljno koristi u mišjim modelima NDD.

Kortizol. Oslobađanje kortizola iz korteksa nadbubrežne žlijezde je pod regulacijom HPA ose, a višestruki nivoi ove ose su pod cirkadijalnom kontrolom (59, 87). Jedan od najsnažnijih cirkadijanskih ritmova je cirkulacijski kortizol koji dostiže vrhunac neposredno prije buđenja. Ovaj hormon je onoliko blizak koliko imamo univerzalnom signalu "budnosti" i može pripremiti tijelo za nadolazeću aktivnost. Glukokortikoidni i mineralokortikoidni receptori su široko rasprostranjeni. Zanimljivo je da se glukokortikoidni receptori ne nalaze unutar SCN-a, što sugerira da bi dnevno povećanje koncentracije kortizola moglo djelovati kao jednosmjerni izlazni signal iz SCN-a. Mjerenje kortizola je rutinsko, iako uglavnom u serumu, što otežava često uzorkovanje. Kortizol se takođe može meriti u pljuvački, ali se smatra da se jutarnji porast javlja pre buđenja, tako da će često uzimanje uzoraka potrebno da se uhvati ritam poremetiti ciklus spavanja/budnosti.

Uprkos ovim izazovima, nekoliko studija je ispitivalo uticaj NDD na ritmove kortizola. Jedna rana studija ispitala je lučenje kortizola u 24-satnom stadiju kod HD pacijenata bez lijekova i otkrila ritmove veće amplitude u HD populaciji (61). Druga studija je otkrila blage smetnje ili nikakve smetnje u jutarnjoj sekreciji kortizola kod nosilaca HD koji su prethodili pojavi motoričkih simptoma (63, 88, 89). Prijavljeno je da kasnija stanja HD pokazuju napredovanje u fazi slično kao kod starenja (90), kao i povišeni kortizol (91). U važnoj studiji, Hartmann i kolege (92) su direktno upoređivali pacijente sa PD i AD u odnosu na kontrolne grupe odgovarajućeg uzrasta sa 24-satnim uzorkovanjem svakih 15 minuta. Pacijenti sa AD i PD imali su značajno veće ukupne koncentracije kortizola u plazmi. Pacijenti s PD također su pokazali smanjenu amplitudu ritma lučenja kortizola, dok se činilo da je ritam kod pacijenata s AD u fazi napredovao. Novija studija je također otkrila da su pacijenti sa PD imali značajno povišene ukupne koncentracije kortizola u plazmi (93) bez promjene u vremenu početka ili povlačenja kortizola. Međutim, nekoliko pacijenata sa PD (41%) pokazalo je aritmične profile kortizola. Druge studije su pronašle netaknute ritmove u sekreciji kortizola čak i kod pacijenata čiji su obrasci aktivnosti poremećeni (94). Sve u svemu, mnoge studije su pronašle dokaze o povišenom kortizolu kod pacijenata sa NDD, ali s ritmičnim izlučivanjem općenito netaknutim.

Uprkos ovim izazovima, nekoliko studija je ispitivalo uticaj NDD na ritmove kortizola. Jedna rana studija ispitala je lučenje kortizola u 24-satnom stadiju kod HD pacijenata bez lijekova i otkrila ritmove veće amplitude u HD populaciji (61). Druga studija je otkrila blage smetnje ili nikakve smetnje u jutarnjoj sekreciji kortizola kod nosilaca HD koji su prethodili pojavi motoričkih simptoma (63, 88, 89). Prijavljeno je da kasnija stanja HD pokazuju napredovanje u fazi slično kao kod starenja (90), kao i povišeni kortizol (91). U važnoj studiji, Hartmann i kolege (92) su direktno upoređivali pacijente sa PD i AD u odnosu na kontrolne grupe odgovarajućeg uzrasta sa 24-satnim uzorkovanjem svakih 15 minuta. Pacijenti sa AD i PD imali su značajno veće ukupne koncentracije kortizola u plazmi. Pacijenti s PD također su pokazali smanjenu amplitudu ritma lučenja kortizola, dok se činilo da je ritam kod pacijenata s AD u fazi napredovao. Novija studija je također otkrila da su pacijenti sa PD imali značajno povišene ukupne koncentracije kortizola u plazmi (93) bez promjene u vremenu početka ili povlačenja kortizola. Međutim, nekoliko pacijenata sa PD (41%) pokazalo je aritmične profile kortizola. Druge studije su pronašle netaknute ritmove u sekreciji kortizola čak i kod pacijenata čiji su obrasci aktivnosti poremećeni (94). Sve u svemu, mnoge studije su pronašle dokaze o povišenom kortizolu kod pacijenata sa NDD, ali s ritmičnim izlučivanjem općenito netaknutim.

Nedostaci u molekularnom satu uzrokovani NDD

Ritmovi u neuralnoj aktivnosti u SCN-u su vođeni ćelijskim autonomnim molekularnim povratnim petljama (96, 97). Postoje dokazi da starenje može uticati na ekspresiju gena sata u ljudskom korteksu. Detaljna studija iz McClungove laboratorije koristila je informacije o vremenu smrti kako bi ispitala vremenski obrazac ekspresije gena iz ljudskog prefrontalnog korteksa (17). Autori su otkrili da stariji ljudi imaju poremećene obrasce ekspresije PER1, dok ekspresija PER2 pokazuje napredovanje u fazi. Uopšteno govoreći, transkripcija mnogih gena je pokazala fazne pomake ili gubitak ritmičnosti u starijoj populaciji. Zanimljivo je da je podskup gena koji nije bio ritmičan u tkivu kod mlađih odraslih postao ritmičan u starijoj populaciji. Ova vrsta složenosti u ekspresiji gena je ono što očekujemo od pacijenata sa NDD. Druga studija je ispitivala ekspresiju gena sata u postmortalnom tkivu (prednji mozak i epifiza) i pronašla dokaze za promjene u fazi ritma satnih gena u mozgu pacijenata sa AD u poređenju sa kontrolnom populacijom (16). Slično, dnevni ritmički obrazac u ekspresiji nekoliko gena sata izgubljen je u epifizi kod pacijenata sa AD (98). Konačno, ritmička metilacija BMAL1 je poremećena u AD, a to je u korelaciji sa tau patologijom, kognitivnim poremećajem i budnošću preko noći (99, 100). Ovi rezultati podržavaju ideju da su ritmovi u ekspresiji gena sata poremećeni kod pacijenata sa AD, ali je potrebno više rada u ovoj oblasti.

Ekspresija gena sata može se izmjeriti iz većine ćelijskih populacija, tako da je moguće sagledati promjene perioda i faze u perifernim tkivima uzrokovane bolestima. Čini se da je ovo vrlo obećavajuća strategija, a jedna studija je ispitivala ekspresiju gena sata u mononuklearnim ćelijama periferne krvi uzetim od pacijenata sa ranom PD i otkrila gubitak ritmova u BMAL1 i izmijenjenu ekspresiju i PER2 i REV-ERB (93). Da pružimo još jedan primjer, ritmička metilacija BMAL1 je izmijenjena u fibroblastima pacijenata sa AD (99). Mjerenje ekspresije gena ritmičkog sata iz perifernih tkiva nudi nekoliko prednosti u odnosu na postmortem tkivo. Može imati ograničenje da će barem u nekim tkivima faza biti pod velikim utjecajem ciklusa hranjenja/brzo.

Ekspresija gena sata u HD modelima miševa je detaljno istražena. U modelu R6/2 sa ozbiljnijim uticajem, poremećaj PER2 i BMAL1 ritmova uočen je u SCN i striatumu in vivo (101). Zanimljivo, kada je ekspresija satnog gena mjerena bioluminiscencijom vođenom PER2-, glavni efekti su bili na fazu ritmova, dok se bioluminiscencija mjerena u SCN činila relativno netaknutom (102, 103). Ovo zapažanje da su ritmovi ekspresije lošiji in vivo nego in vitro povećava mogućnost da je molekularni sat u SCN-u relativno netaknut, ali da ekstra-SCN signali remete ritam in vivo. Bilo je i nekih povezanih radova sa AD modelima. Na primjer, u APOE4 KO, cirkadijalni obrazac ekspresije gena jezgra sata u SCN je poremećen (40). Takođe postoje dokazi za poremećene ritmove u ekspresiji gena sata izvan SCN u AD modelima (52, 104, 105). Sve u svemu, podaci o ekspresiji gena iz mišjih modela sugeriraju da postoji unutrašnja desinhronizacija između SCN-a i perifernih satova u NDD-u.

Mogući mehanizmi koji leže u osnovi cirkadijalnog poremećaja u NDD

Molekularni sat koji pokreće cirkadijalne oscilacije nalazi se u cijelom tijelu. Neuroni i glijalne ćelije izražavaju dnevne oscilacije koje pružaju vremensku strukturu transkripciji, ćelijskoj biologiji i mrežnim svojstvima svih glavnih CNS-ova na koje utiče NDD. Analize na nivou genoma otkrivaju globalnu cirkadijalnu kontrolu nad procesima uključenim u funkcionalno važne puteve, kao što su transkripcija, modifikacija i remodeliranje hromatina, metabolizam, upala i ćelijska signalizacija (slika 3). Stoga, u pokušaju da se razumiju mehanizmi pomoću kojih cirkadijalni poremećaj može ubrzati simptome i patologiju NDD-a, postoji nekoliko mogućih posredničkih puteva (8, 9, 55, 106, 107), a tri posebno obećavajuća ukrštanja između cirkadijalnih ritmova i NDD će biti ukratko razmatrano ovde.

Proteostaza

Putevi proteostaze kontroliraju biogenezu, savijanje, promet i razgradnju proteina. Ovi putevi su uključeni u NDD čija je patologija definisana agregacijom karakterističnih proteina. Uobičajena hipoteza je da kronična ekspresija pogrešno savijenih proteina rano u životu dovodi do akumulacije pogrešno savijenih vrsta i agregata koji nadjačavaju proteostazu (108). Postoje neki dokazi za cirkadijalnu regulaciju sistema kontrole kvaliteta proteina, uključujući molekularne pratioce, ubikvitin-proteasomski sistem i put autofagije-lizozomske degradacije u mozgu. Na primjer, analiza genske ontologije transkripata u SCN-u otkrila je obogaćivanje gena uključenih u stabilizaciju i savijanje proteina koji se ritmički izražavaju u tipovima ćelija (5). Iako su relativno neistražene, mreže proteostaze će vjerovatno biti važne u razumijevanju veza između cirkadijalne disfunkcije i NDD. U jetri postoje dobri dokazi za cirkadijalnu regulaciju autofagije (109), a u fibroblastima su uočeni ritmovi proteazomalne aktivnosti (110). Osim toga, nekoliko molekularnih pratilaca, uključujući proteine ​​toplotnog šoka (Hsp70, Hsp90), ključni su u savijanju i odvijanju proteina (111). Vezivanje faktora toplotnog šoka 1 (HSF1) za DNK je veoma ritmično (112) i pokreće ekspresiju proteina toplotnog šoka na početku aktivnosti. Postoje dokazi da je HSF{12}}zavisna regulacija reakcije toplotnog šoka in vivo poremećena u HD modelima miševa (113). Koristeći Drosophila HD model, postoje dokazi da Hsp70/90 organizira protein u regulaciji agregacije i toksičnosti mutantnog huntingtina (mHtt) (114). Eksperimenti za utvrđivanje uloge cirkadijalnog sistema u regulaciji proteostazne mreže u CNS-u izgledaju posebno obećavajuće područje za budući rad.

Sve je više dokaza za regulaciju spavanja/budnosti klirensa pogrešno savijenih proteina u glimfatičkom sistemu mozga, astroglijom posredovanog protoka intersticijalne tečnosti (7). Kao što je gore opisano, NDD ometaju san i logično je pretpostaviti da smanjenje sna dovodi do smanjenja uklanjanja moždanog otpada. Aktivnost glimfnog sistema je visoka tokom spavanja i niska tokom budnog stanja (115). Postoje dnevni ritmovi iu nivou amiloida (A) i ekstracelularnog nivoa tau (116). Argument da su ovi ritmovi vođeni spavanjem dolazi iz zapažanja da anestezija može akutno oponašati uticaj sna (117), dok deprivacija sna povećava taloženje plaka, kao i tau patologiju (118, 119). Postoje i dokazi da poremećeni san povećava proizvodnju A (120). Dakle, sadašnji podaci sugeriraju da san može regulirati i stvaranje i uklanjanje A.

Iako spavanje može biti direktan pokretač, postoji i dobar razlog za sumnju da je i cirkadijalni sistem uključen. Na primjer, delecija Bmal1 uzrokuje ozbiljnu cirkadijalnu fragmentaciju, značajno otupljuje A ritmove i povećava taloženje amiloidnog plaka u transgenskom mišjem modelu AD (121). Također, podaci sugeriraju da glimfatički priliv i klirens pokazuju cirkadijalne ritmove koji dostižu vrhunac tokom srednje faze odmora miševa. Važno je da gubitak vodenog kanala akvaporina-4 (AQP4), koji je lokaliziran na vaskularnim krajnjim stopama astrocita, eliminiše razliku dan-noć u glimfnom prilivu i drenaži u limfne čvorove (122). Konačno, cirkadijalni sistem reguliše neuralnu aktivnost u mnogim regionima CNS-a, a ovi ritmovi mogu uticati na taloženje plaka.

Prijenos pogrešno savijenih proteina

Mnogi patološki proteini povezani s NDD podliježu prijenosu od stanice do stanice kroz mehanizme koji nisu jasni. Injekcija i širenje sintetičkih A fibrila ili -sinukleina preko anatomski definisanih kola sugeriše da dolazi do sinaptičkog prenosa pogrešno savijenih proteina (2). Cirkadijalni sistem reguliše neuralnu aktivnost, kao i sinaptički prenos, tako da bi poremećaj cirkadijalnog sistema mogao da promeni širenje pogrešno savijenih proteina kroz ovaj mehanizam. Nedavni radovi su istakli vezu između cirkadijalnih ritmova, sna i sinaptičke transmisije u prednjem mozgu miševa (6, 123). U ovim studijama, autori su ispitivali transkripcijsku, translacijsku i posttranslacijsku regulaciju molekula uključenih u sinaptičku transmisiju u preparatima sinaptoneurozoma prednjeg mozga tokom LD ciklusa. Većina gena uključenih u sinaptičku signalizaciju pokazala je snažne dnevne ritmove. Ovi transkripti su formirali dva oštra talasa, sa transkriptima koji prethode zore (nalet spavanja) koji se odnose na metabolizam i oni koji predviđaju sumrak (nalet buđenja) koji se odnose na sinaptički prenos. Kada su miševi bili prolazno lišeni sna, translacija proteina uključenih u sinaptičku signalizaciju ostala je ritmična, dok su geni povezani s metabolizmom bili potisnuti. Nedostatak sna ukinuo je gotovo sve cikluse fosforilacije u sinaptoneurozomima. Autori su zaključili da cirkadijalni sat direktno reguliše transkripciju mreže gena uključenih u sinaptičku transmisiju i indirektno reguliše translaciju kroz stanje ponašanja. Stoga bi se očekivalo da će poremećaj ciklusa spavanje/budnost kao što se vidi u NDD poremetiti vremenski obrazac električne aktivnosti i sinaptičkog prijenosa koji se vidi u kortikalnim krugovima i promijeniti prijenos pogrešno savijenih proteina.

Upala

Imuni sistem se sastoji od raznolike mreže ćelija, tkiva i organa (npr. bela krvna zrnca, slezina, timus i koštana srž) koji su međusobno povezani funkcijom i sinhronizovani u vremenu. Vremenski obrazac imunološke funkcije je opšta karakteristika, pri čemu cirkadijalni sistem pokreće imuni sistem koji je više aktiviran kada je organizam budan i prigušuje ga tokom spavanja (124, 125). U perifernim organima, naše razumijevanje molekularnih interakcija između cirkadijalnog sata i imunološkog sistema je prilično napredno. Na primjer, upalni odgovori pluća koji su privukli toliko pažnje u vrijeme COVID-19 su pod cirkadijalnom kontrolom. Nedavni radovi su implicirali REV-ERB kao kritični regulator fibroze u mezenhimskim ćelijama (126). Druge studije su pronašle jasne dokaze da molekularni cirkadijalni sat pokreće ekspresiju ili potiskivanje imunih gena (127). Osim toga, ritmička acetilacija ili metilacija histona regulira transkripciju inflamatornih gena. Postoje čak i dokazi da se proteini cirkadijanskog sata mogu uključiti u direktne fizičke interakcije sa komponentama ključnih inflamatornih puteva, kao što su članovi porodice NF-κB proteina. Ova intimna povezanost između cirkadijalne ritmičnosti i imunološke funkcije vjerovatno služi za povećanje zaštite u doba dana kada smo vani, dok ograničava cijenu pretjerane stimulacije tokom spavanja.

Smatra se da neuroinflamacija, mjerena kroničnom aktivacijom astrocita i mikroglije, glavni doprinosi NDD (128–130). Poput neurona, astrociti pokazuju robusnu funkciju cirkadijanskog sata (131). BMAL1 delecija specifična za mozak je oslabila krvno-moždanu barijeru, uzrokujući gubitak pericita, astrogliozu, aktivaciju mikroglije i povećanje ekspresije inflamatornih gena (132-134). Slično, mikroglija ima funkcionalne cirkadijalne satove, a upalni odgovor mikroglije pokazuje cirkadijalne varijacije (135, 136). Jedno od ključnih otkrića u ovoj oblasti je da BMAL1 KO specifičan za mozak dovodi do dramatične aktivacije mikroglije i degeneracije sinapse (137). Nedavni rad implicira komponentu cirkadijanskog sata REV-ERB kao kritičnog posrednika mikroglijalne aktivacije i neuroinflamacije. Kod miševa, Rev-erb delecija je izazvala spontanu mikroglijalnu aktivaciju u hipokampusu i povećanu ekspresiju proinflamatornih transkripata, kao i sekundarnu astrogliozu. Primary Rev-erb –/– mikroglija je pokazala proinflamatorne fenotipove i povećanu bazalnu aktivaciju NF-κB (138). Čini se da su dnevni ritmovi u mikroglijalnoj sinaptičkoj fagocitozi vođeni ekspresijom Rev-erb. Dakle, poremećaji u astrocitima i mikroglijama uzrokovani NDD-om pružaju mehanizam kroz koji cirkadijalni poremećaj pokreće upalu u mozgu.

Buduci rad

Kao što je gore opisano, postoje jasni dokazi da pacijenti sa NDD pokazuju poremećaj u ciklusu spavanja/budnosti i da gubitak funkcije u cirkadijalnom sistemu vjerovatno doprinosi ovim simptomima. Modeli miša i Drosophila rekapituliraju cirkadijalnu disfunkciju uočenu kod pacijenata i nude priliku za mehanička istraživanja. Intervencije zasnovane na cirkadijanu su kritičan test hipoteze da je cirkadijalni poremećaj integralna komponenta bolesti (139–141). U najmanju ruku, nadamo se da ćemo moći da se suprotstavimo opadanju ciklusa spavanje/budnost. Najviše optimistično, mogli bismo čak i odgoditi pojavu simptoma poboljšanjem cirkadijalne regulacije proteostaze ili smanjenjem upale. Naravno, moguće je poboljšati kvalitet života pacijenata sa NDD bez promjene osnovne patologije bolesti. Jedan poseban izazov u ovoj populaciji je visok stepen varijabilnosti u promenama cirkadijalnog sistema. Ovaj rad je u svojim ranim danima (142), jer još uvijek radimo na mehanizmima interakcije između cirkadijalnog vremena i NDD patologije. Ipak, vremenski ograničeni tretman svjetla, hranjenja i vježbanja potencijalno nudi jeftine načine upravljanja NDD. S obzirom na heterogenost simptoma koje doživljavaju pacijenti, ključ uspjeha vjerovatno leži u stratifikaciji ispitanika u kliničkim ispitivanjima kako bi se fokusirali na one koji će najvjerovatnije imati koristi od određenog liječenja.

Na primjer, s našim poboljšanim razumijevanjem uloge melanopsina u putu dovoda svjetlosti, svjetlosne intervencije koje pojačavaju stimulaciju melanopsina tokom dana dok je minimiziraju noću su vrlo obećavajuće. Ova vrsta dinamičkog osvjetljenja može poboljšati noćni san i smanjiti depresiju i agitaciju kod pacijenata s demencijom koji žive u kontroliranim okruženjima (143). Ova studija se fokusirala na podgrupu starijih pacijenata koji su imali poremećaje spavanja. U budućem radu, PIPR bi se mogao koristiti kao ekran za isključivanje subjekata sa kompromitovanom detekcijom cirkadijalne svjetlosti. Slično, vremenski ograničena primjena farmakoloških agenasa koji manipuliraju melatoninom, histaminom, oreksinom ili glukokortikoidnom signalizacijom nudi načine da se bolje koriste već uspostavljeni lijekovi. Vrijeme doziranja se vjerovatno može optimizirati kako bi se maksimizirao terapeutski indeks (144–146). Na primjer, noćni tretman lijekom koji je povećao nivoe histamina poboljšao je nekoliko mjera ponašanja u HD modelu miša (147). Konačno, postoje nove klase farmakoloških agenasa koji direktno djeluju na cirkadijalni sistem vremena. Na primjer, iako je potrebno mnogo više rada, male molekule koje poboljšavaju sat, poput nobiletina, flavonoida citrusa, predložene su kao tretman za NDD (148, 149). Osim toga, prijavljeno je da REV-ERB agonisti povećavaju budnost i smanjuju san, kao i ponašanje slično anksioznosti kod miševa (150, 151). Da bismo realno govorili o cirkadijalnoj medicini (4), moramo imati skup radnih alata koje možemo primijeniti za liječenje niskih amplituda, fragmentiranih, nepravilnih ritmova koje viđamo kod toliko pacijenata sa NDD.

Adresa za korespondenciju: Christopher S. Colwell, Odsjek za psihijatriju i biobihevioralne nauke, Centar za istraživanje intelektualnih i razvojnih poteškoća, Medicinski fakultet David Geffen, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Kalifornija 90095, SAD. Email: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com