Trenutna farmakološka intervencija i medicinski menadžment za dijabetičare koji primaju transplantirani bubreg
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Theerawut Klangjareonchai1,2, Natsuki Eguchi1, Ekamol Tantisattamo3, Antoney J. Ferrey 3, Uttam Reddy 3, Donald C. Dafoe 1i Hirohito Ichii1,*
sažetak:Hiperglikemija nakonbubregtransplantacija je uobičajena i kod dijabetičara i kod pacijenata bez dijabetesa. I pretransplantacijski i posttransplantacijski dijabetes melitus je povezan s povećanjembubregneuspjeh alografta i smrtnost. Upravljanje glukozom može biti izazovno zabubregtransplantacijaprimaocima. Patofiziologija i obrazac hiperglikemije kod pacijenata koji slijedebubregtransplantacije se razlikuju od onih sa dijabetes melitusom tipa 2. U bolesnika s postojećim i posttransplantacijskim dijabetesom mellitusom, postoje ograničeni podaci o liječenju hiperglikemije nakonbubregtransplantacija. Sljedeći članak govori o nomenklaturi i dijagnozi dijabetes melitusa prije i nakon transplantacije, utjecaju hiperglikemije povezane s transplantacijom na ishode alotransplantata kod pacijenata i bubrega, faktorima rizika i potencijalnim patogenim mehanizmima hiperglikemije nakon transplantacije bubrega, upravljanju glukozom prije i poslije transplantaciju i modalitete za prevenciju posttransplantacijskog dijabetes melitusa.
Ključne riječi:dijabetes melitus;bubregtransplantacija; dijabetes melitus nakon transplantacije (PTDM); novonastali dijabetes nakon transplantacije (NODAT); ciklosporin; takrolimus; inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DDP-4).
Cistanche deserticola sprečava zatajenje bubrega, kliknite ovdje za uzorak
1. Uvod
Bubregtransplantacija(KT) je trenutno najperspektivniji oblik bubrežne zamjenske terapije [1]. KT poboljšava preživljavanje pacijenata, kvalitetu života [2] i isplativost [3] u usporedbi s dijalizom. Na osnovu podataka Mreže za nabavku i transplantaciju organa (OPTN), od 23. februara 2021. KT je postala standardna praksa, s gotovo pola miliona ljudi podvrgnuto ovoj proceduri u Sjedinjenim Državama između 1988. i 2021. godine. Upotreba brojnih imunosupresivnih agenasa poboljšao je preživljavanje transplantata i pacijenata, što je dovelo do dugotrajne njege primatelja [4]. Imunosupresivni agensi uključujući kortikosteroide, ciklosporin i takrolimus utječu na metabolizam glukoze i povećavaju rizik od dijabetes melitusa (DM).
Analiza podataka iz Sjedinjenih Američkih Država Renal Data System (USRDS) pokazuje da se dijabetes prije transplantacije javlja kod 24 posto pacijenata, a ukupna pojava posttransplantacijskog dijabetes melitusa (PTDM) je 16 posto i 24 posto slučajeva u 1 i 3 godine nakon KT, odnosno [5]. Pretransplantacijski DM je bio povezan sa otkazom transplantata i smrću nakon KT, pri čemu su kardiovaskularni događaji uzrok smrti u preko 60 posto ovih pacijenata. Međutim, smrtno cenzurirani gubitak transplantata i akutno odbacivanje transplantata su uporedivi između pacijenata sa i bez DM prije transplantacije [6]. S druge strane, PTDM je povezan sa povećanom stopom odbacivanja transplantata, neuspjeha grafta i smrti, za razliku od primatelja bez DM [7]. Ovaj pregled će prvo raspravljati o terminologiji i dijagnozi DM prije i nakon transplantacije. Drugo, objasnit će se učinak hiperglikemije povezane s transplantacijom na kardiovaskularne bolesti, mortalitet i komplikacije vezane za transplantaciju. Treće, raspravljat će se o promjenama u metabolizmu glukoze i faktorima koji doprinose hiperglikemiji nakon KT. Posebno će se raspravljati o efektu dijabetogenih imunosupresiva i kronične virusne infekcije na hiperglikemiju nakon transplantacije. Četvrto, raspravljat ćemo o upravljanju glukozom u pretransplantacijskim i posttransplantacijskim periodima i pregledati antidijabetike čija je efikasnost i sigurnost procijenjena u KT primaocima. Na kraju ćemo razgovarati o strategijama za prevenciju PTDM-a.
2. Utjecaj dijabetes melitusa na transplantaciju bubrega
2.1. Terminologija i dijagnoza
Pacijenti sa već postojećim ili pretransplantacijskim DM definiraju se kao oni s kliničkom dijagnozom DM prije KT. DM prije transplantacije povećava rizik od neuspjeha KT grafta i smrtnost [6]. Pacijenti koji imaju hiperglikemiju nakon transplantacije klasificiraju se ili kao novonastali dijabetes nakon transplantacije (NODAT) ili kao PTDM. NODAT je termin za pacijente koji razviju novonastalu DM nakon KT i isključuje pacijente s nedijagnosticiranim već postojećim dijabetesom, kao i privremenu hiperglikemiju nakon transplantacije koja je obično uzrokovana indukcijom visokim dozama steroida. NODAT se posmatra kao komplikacija transplantacije čvrstih organa. Studija poprečnog presjeka pokazuje da 8 posto kandidata za KT ima nedijagnostikovanu DM, a 37 posto njih ima predijabetička stanja [8]. Kao rezultat prevalencije nedijagnosticirane pretransplantacijske DM, NODAT je zamijenjen PTDM. PTDM se karakterizira kao novodijagnostikovana DM, prisutna, ali neotkrivena prije KT. Potklasifikacija dijabetesa nakon transplantacije na NODAT i PTDM je važna zbog prevalencije nedijagnosticirane pretransplantacijske DM. To može biti zbog nekoliko razloga. Prvo, pretransplantacijski DM se često ne dijagnosticira zbog utjecaja kroničnogbubregbolestna metabolizam i klirens inzulina. Drugo, oralno testiranje tolerancije glukoze, koje je poželjna i preciznija metoda za dijagnosticiranje DM, se ne evaluira rutinski kod kandidata za KT. Treće, budući da je vrijeme čekanja za preminulog donora KT sve duže, neki kandidati za KT mogu razviti nedijagnostikovanu DM tokom ovog perioda.
Smjernice za dijagnozu PTDM-a su glukoza u plazmi natašte veća ili jednaka 126 mg/dL u više navrata, nasumična glukoza u plazmi veća ili jednaka 200 mg/dl sa simptomima ili 2 h glukoza u plazmi veća ili jednaka 200 mg/dL nakon 75 g oralnog testa tolerancije glukoze (OGTT), što je poželjna metoda procjene. Hemoglobin A1C (HbA1C) Veći ili jednak 6,5 posto može se koristiti samo za skrining PTDM 45 dana nakon KT zbog potencijalnih zbunjujućih faktora u ranom periodu nakon transplantacije [9]. Rana posttransplantacijska anemija, dinamička funkcijabubregalografta, a pokazalo se da upotreba sredstava za stimulaciju željeza i eritropoetina ima učinak na HbA1C bez obzira na promjenu glikemije [9]. Uz to, hiperglikemija stresa je vrlo česta (javlja se kod oko 90 posto primatelja) tokom rane post-KT faze [10]. Stoga se dijagnoza PTDM-a treba postaviti tek nakon što se pacijent stabilizuje na imunosupresivima za održavanje bez infekcije ili odbacivanja. Treba napomenuti da dijagnoza PTDM-a nema "datum završetka". Ako se primaocu KT dijagnosticira DM 1, 5 ili 10 godina kasnije, on i dalje ima pravo da bude imenovan PTDM.
S obzirom da PTDM i NODAT ne uzimaju u obzir populaciju pacijenata u predijabetičnoj fazi, stvorena je nova terminologija koja u potpunosti obuhvata cjelokupnu rizičniju populaciju: pretransplantacijski dijabetes, NODAT i PTDM. Dijagnoza hiperglikemije povezane s transplantacijom (TAH) uključuje PTDM, poremećenu glukozu natašte (IFG) i poremećenu toleranciju glukoze (IGT) za opću populaciju, prema Američkom udruženju za dijabetes (ADA) i Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO) (Tabela 1).
2.2. Utjecaj hiperglikemije povezane s transplantacijom na kardiovaskularne bolesti i smrtnost
Pokazalo se da i pretransplantacijski DM i PTDM negativno utiču na preživljavanje pacijenata [11]. Nekoliko studija je povezalo PTDM sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih (KV) bolesti [12–14]. Podaci registra prikupljeni od strane USRDS-a pokazali su da se nakon dijagnoze PTDM-a rizik od posttransplantacijskog infarkta miokarda povećao za 60 posto [14]. Incidencija KV događaja kod pacijenata sa normoglikemijom bila je značajno veća među pacijentima sa IFG i PTDM. Dodatno, porast glukoze u plazmi iznad 100 mg/dL bio je u korelaciji sa porastom CV rizika u bilo koje vrijeme nakon prvog mjeseca nakon KT [12]. U prilog ovim nalazima, podaci Mreže za nabavku i transplantaciju organa/Ujedinjene mreže za dijeljenje organa (OPTN/UNOS) otkrili su da je DM prije transplantacije povezan s povećanim rizikom od svih uzroka i smrti od kardiovaskularnih bolesti. Dio visoke stope smrtnosti kod pacijenata sa PTDM-om može se pripisati infektivnim komplikacijama [5]. S druge strane, NODAT je tokom prve godine imao statistički beznačajan trend prema povećanom riziku od svih uzroka i CV mortaliteta [15].
2.3. Udruženje hiperglikemije povezane s transplantacijom i komplikacija povezanih s alograftom bubrega
Pored povećanog mortaliteta, PTDM je takođe povezan sa gubitkom transplantata i gubitkom grafta cenzurisanog smrću [5]. Postoji nekoliko potencijalnih mehanizama u kojima PTDM doprinosi gubitku transplantata. Prvo, PTDM može uzrokovati dijabetičku nefropatiju ububregalograft. Drugo, DM sa metaboličkim sindromom može dovesti do narušenog zdravlja krvnih sudova i visokog krvnog pritiska. S druge strane, akutno odbacivanje ili disfunkcija transplantata može dovesti do hiperglikemije jer pacijentima mogu biti potrebne veće doze dijabetogenih imunosupresivnih agenasa (npr. kortikosteroida, takrolimusa i ciklosporina) [16].
2.4. Metabolizam glukoze nakon transplantacije bubrega
Hiperglikemija je česta i kod pacijenata sa DM i bez DM u ranoj fazi nakon transplantacije. Jasan dnevni obrazac hiperglikemije je predvidljiv, sa izraženom tendencijom ka višim nivoima glukoze u popodnevnim (14-15 časova) i uveče (19-20 časova). Pacijenti sa već postojećim DM imaju veću glikemijsku varijabilnost u prvih 5 dana nakon KT od pacijenata bez DM. Ovo može odražavati učinak indukcijske terapije visokim dozama glukokortikoida. Glikemijska varijabilnost i kontrola poboljšali su se nakon KT tokom 3-6 mjeseci [17]. Thebubregigra važnu ulogu u metabolizmu i klirensu inzulina. Inzulin se filtrira u glomerulima i reapsorbuje u proksimalnom tubulu. Brzina klirensa inzulina je smanjena kod osoba sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) manjom od 40 mL/min na 1,73 m2, a poluvrijeme inzulina se povećava kada GFR padne ispod 20 mL/min na 1,73 m2.
Zanimljivo je da su pacijenti sa PTDM-om pokazali lošiju kontrolu glikemije i varijabilnost od netransplantiranih pacijenata sa DM tipa 2 (T2DM) [18]. Patofiziologija PTDM-a varira od one kod T2DM-a. Za razliku od T2DM kod netransplantiranih subjekata, smatra se da je NODAT prvenstveno rezultat poremećenog lučenja inzulina iz beta-ćelija pankreasa, a ne smanjenja periferne inzulinske osjetljivosti [19]. Štaviše, smanjeno uzimanje glukoze u mišićno i masno tkivo, povećana proizvodnja glukoze, neadekvatni inkretinski signali između crijeva i pankreasa i smanjena supresija glukagona također su uočeni u PTDM-u [20,21]. Iako PTDM ne prijavljuje disfunkciju neurotransmitera u mozgu koji reguliše apetit, upotreba kortikosteroida kod primatelja KT može stimulirati apetit i unos hrane što će dugoročno rezultirati debljanjem [22]. Povećana bubrežna glukoneogeneza i reapsorpcija glukoze u proksimalnim tubulima javljaju se kod T2DM, ali još nisu utvrđeni u PTDM-u [16,23].
2.5. Faktori koji utječu na metabolizam glukoze kod primatelja bubrežnog alografta
Analiza podataka USRDS-a identifikovala je nekoliko faktora rizika za PTDM, kao što su gojaznost, infekcija hepatitisom C i vrsta imunosupresivnih agenasa za početno održavanje. Kod primalaca liječenih takrolimusom, rizik od PTDM-a je 53 posto veći, dok je upotreba azatioprina i mofetila mikofenolat povezana sa 16 posto, odnosno 22 posto smanjenim rizikom za PTDM. Ostali faktori rizika za razvoj PTDM-a uključuju stariju životnu dob, afroameričku rasu, hispanoameričku etničku pozadinu, muške donatore, neusklađenost humanog leukocitnog antigena (HLA) i niže obrazovanje od fakulteta [5]. Pored toga, porodično poreklo DM, muški pol primaoca, preminuli donorbubreg, anamneza akutnog odbacivanja, određene HLA (HLA A30, B27 i B42), hipomagnezijemija, posttransplantacijska proteinurija, infekcija citomegalovirusom i komponente metaboličkog sindroma (gojaznost, IFG/IGT prije transplantacije, hiperlipidemija i hipertenzija) povezani su s većim rizikom za razvoj PTDM [24–26]. Predloženi faktori rizika koji utiču na metabolizam glukoze nakon KT mogu se kategorizirati kao nepromjenjivi i potencijalno promjenjivi, kao što je prikazano u Tabeli 2.
cistanche zdravstvene prednosti: poboljšavaju funkciju bubrega
3. Potencijalni mehanizmi dijabetogenih imunosupresiva i kroničnihVirusna infekcija
3.1. Kortikosteroidi
Nekoliko mehanizama je uključeno u hiperglikemiju izazvanu kortikosteroidima. Prvo, kortikosteroidi mogu doprinijeti hiperglikemiji smanjenjem periferne osjetljivosti na inzulin, povećanjem glukoneogeneze jetre, povećanjem lipolize i smanjenjem preuzimanja glukoze u mišićima i masnom tkivu. Drugo, može inhibirati lučenje i proizvodnju inzulina iz beta-ćelija pankreasa i inducirati apoptozu beta-ćelija. Treće, kortikosteroidi mogu pojačati učinak glukagona koji luče alfa-stanice pankreasa, što povećava endogenu sintezu glukoze. Četvrto, može smanjiti efekat inkretina smanjenjem glukagon-sličnog peptida-1 (GLP-1) hormona koji se luči iz crijeva, izazivajući tako dugotrajniji apetit i prateći debljanje.
3.2. Inhibitori kalcineurina (CNI) (ciklosporin i takrolimus)
Poznato je da CNI izazivaju hiperglikemiju na način ovisan o dozi [27]. Ovo može biti posljedica smanjenog lučenja inzulina jer se pokazalo da CNI smanjuju ekspresiju inzulinskog gena i zatvaraju kalijeve kanale osjetljive na adenozin trifosfat (ATP). Takrolimus ima tendenciju da uzrokuje češća i teža oštećenja stanica otočića u poređenju s ciklosporinom. Smatra se da je toksičnost CNI na ćelije otočića reverzibilna. Nadalje, kod pacijenata sa infekcijom virusom hepatitisa C, PTDM se češće javljao kod pacijenata liječenih takrolimusom u poređenju sa ciklosporinom A. To nije bio slučaj kod neinficiranih osoba [28].
3.3. Ciljni inhibitori rapamicina (mTOR) sisara (Sirolimus i Everolimus)
Pokazalo se da sirolimus uzrokuje hiperglikemiju ovisnu o dozi i kratkoročno smanjuje osjetljivost na inzulin. Nadalje, sirolimus smanjuje lučenje inzulina beta-ćelija pankreasa i proliferaciju beta-ćelija [29]. Everolimus je noviji mTOR inhibitor, stoga postoji nekoliko studija koje procjenjuju njegove dijabetogene učinke. Međutim, sugerira se da everolimus, slično sirolimusu, smanjuje osjetljivost na inzulin [22].
3.4. Drugi imunosupresivni agensi
Nije dokazano da antimetaboliti, azatioprin i mikofenolat mofetil (MMF), utiču na metabolizam glukoze. Štaviše, USRDS analiza podataka ilustruje da su azatioprin i MMF povezani sa manjim rizikom za razvoj PTDM-a [14]. Belatacept je humanizirani fuzioni protein koji inhibira kostimulatorni put blokiranjem aktivacije T stanica. Čini se da režimi zasnovani na belataceptu ne povećavaju NODAT nakon KT u poređenju sa režimima zasnovanim na ciklosporinu [30].
3.5. Infekcija virusom hepatitisa C
Hronična infekcija virusom hepatitisa C uglavnom utječe na perifernu inzulinsku osjetljivost kroz smanjenje jetrene apsorpcije glukoze i glikogeneze [31]. Jedna studija je pokazala da je infekcija virusom hepatitisa C neovisno povezana s povećanjem inzulinske rezistencije za 62 posto, dok nije uočena razlika u funkciji beta stanica između prisutnosti i odsustva infekcije virusom hepatitisa C [32].
3.6. Infekcija citomegalovirusom (CMV).
Asimptomatska i simptomatska CMV infekcija je faktor rizika za razvoj PTDM-a. CMV infekcija povećava incidencu NODAT-a u prva tri mjeseca nakon KT za 4- puta [33]. Jedan od predloženih mehanizama DM-a izazvanog CMV-om je oslobađanje proinflamatornih citokina koji mogu inducirati apoptozu ili uzrokovati funkcionalne poremećaje beta-ćelija pankreasa [27]. Patogeneza i faktori rizika metabolizma glukoze nakon KT i mjesta djelovanja antidijabetika prikazani su na slici 1.
cistanche tubolosa zdravstvene prednosti
4. Upravljanje glukozom u KT
Pravilno upravljanje glukozom u KT primatelja je ključno za minimiziranje neželjenih događaja nakon transplantacije. Različite smjernice treba slijediti tokom perioda prije transplantacije, peritransplantacije i posttransplantacije (Slika 2.)
4.1. Pretransplantacijski period
Procjena prije transplantacije za pacijente s već postojećim DM treba uključiti pregled povijesti dijabetičkih komplikacija, uključujući mikrovaskularne (dijabetička retinopatija i dijabetička neuropatija) i makrovaskularne komplikacije (kardio- i cerebrovaskularni komorbiditeti), dokumentaciju nivoa glukoze, povijest hiperglikemije i hipoglikemijskim događajima, te upotrebom antidijabetičkih lijekova. Predlaže se da se HbA1c prije transplantacije održava na manje od 8 posto za već postojeće kandidate za DM sa tretmanom hemodijalizom, jer loša kontrola glikemije prije transplantacije povećava smrtnost od svih uzroka, uključujući kardiovaskularne događaje. Štoviše, loša kontrola glikemije povezana je s višim stopama infekcije, kronične upale i makrovaskularnih komplikacija, čime se skraćuje preživljavanje pacijenata. Međutim, suprotno intuiciji, nivo HbA1c prije transplantacije nije prediktor komplikacija povezanih s KT [34].
Uz pregled prethodne medicinske anamneze, fizički pregled i laboratorijsko testiranje treba koristiti za skrining faktora rizika za metabolički sindrom i kardiovaskularne bolesti: 75 g OGTT treba poduzeti za DM skrining prije nego se pacijenti stave na KT listu čekanja. U nekim centrima za transplantaciju, međutim, 75 g OGTT može biti nepraktičan zbog cijene. Bolesnike s abnormalnim OGTT prije transplantacije treba poučiti o promjenama načina života, uključujući modifikciju prehrane, redovnu fizičku aktivnost i gubitak težine. Nadalje, treba razmotriti liječenje HCV infekcije prije transplantacije kako bi se smanjio rizik od posttransplantacijske DM. Na kraju, imunosupresivne režime treba odabrati tako da se uzme u obzir rizik od razvoja hiperglikemije, kao i rizik od odbacivanja transplantata.
4.2. Peri Period nakon transplantacije
Beta-stanice pankreasa su izložene nekoliko hiperglikemijskih stresora u periodu neposredno nakon transplantacije, što je uzrokovano samom operacijom KT koja uključuje bol, gubitak krvi, brze hemodinamske promjene i primjenu visokih doza kortikosteroida i dodavanje imunosupresivi kao što su ciklosporin ili takrolimus. Nije bilo specifičnih glikemijskih ciljeva za ovaj period. Čvrsta kontrola glikemije (ciljni nivo glukoze u krvi, 70-110 mg/dL) u prva 72 h nakon KT bila je povezana sa povećanim hipoglikemijskim događajima i može povećati rizik od epizoda odbacivanja u poređenju sa konvencionalnom kontrolom glikemije (ciljni nivo glukoze u krvi, 70- 180 mg/dL) [35]. Stoga se čini prikladnim da primatelji KT slijede trenutne smjernice za kontrolu glukoze u bolnici.
Tretman inzulinom treba započeti ako nivo glukoze ostane iznad 180 mg/dL zbog perzistentne hiperglikemije. Za pacijente u jedinicama intenzivne i neintenzivne njege, preporučuje se ciljni nivo glukoze u krvi od 140-180 mg/dL kada se započne s inzulinom [36]. Režim inzulina nakon transplantacije treba biti individualiziran na osnovu ukupnog zdravlja pacijenta i nutritivnog unosa. Hospitalizirani pacijenti koji su kritično bolesni trebaju koristiti kontinuiranu intravensku infuziju inzulina i česte kontrole glukoze u krvi svakih 30 minuta do svaka 2 h. Za pacijente u jedinicama neintenzivne njege, režim insulina treba započeti na osnovu nutritivnog unosa nakon operacije. Hospitalizirane pacijente koji nisu kritično bolesni sa lošim oralnim unosom treba liječiti bazalnim inzulinom ili režimom korekcije bazalnog plus bolus inzulina, dok one s dobrim oralnim unosom treba liječiti bazalnim, prandijalnim i korektivnim komponentama [36]. Nivo glukoze u krvi treba kontrolirati prije svakog obroka kod pacijenata sa dobrim oralnim unosom ili svakih 4-6 sati kod pacijenata koji ne jedu. Kada pacijenti imaju stabilan oralni unos hrane, mogu prijeći na subkutanu terapiju inzulinom. Prilikom prelaska na terapiju supkutanom inzulinom, ukupna dnevna doza subkutanog inzulina trebala bi biti približno 60-80 posto dnevne doze infuzije inzulina. Subkutani bazalni inzulin treba primijeniti 2-4 sata prije prestanka primjene intravenskog inzulina. Opća strategija za hospitalizirani DM također izbjegava upotrebu oralnih hipoglikemika zbog straha od nuspojava i neefikasnosti u ovom okruženju [36].
4.3. Kasni post-transplantacijski period
Kasna post-transplantacija se opisuje kao više od 3 sedmice nakon KT. Upravljanje glukozom u kasnom periodu nakon transplantacije važno je za smanjenje rizika od mortaliteta povezanog s PTDM-om. Studija koja je provela OGTT kod primatelja KT 10 sedmica nakon transplantacije otkrila je da je svaki porast glukoze u plazmi za 1 mmol/L (18 mg/dL) povezan sa 5 posto povećanim rizikom od smrti od bilo kojeg uzroka i 6 posto povećanim rizikom smrti od kardiovaskularnih događaja. Osim toga, ova studija je pokazala da je glukoza u plazmi od 2 sata superiornija od glukoze u plazmi nakon transplantacije bubrega natašte u predviđanju smrtnosti od svih uzroka i kardiovaskularnog mortaliteta kod primateljabubregtransplantacija [37].
Iako se patogeneza PTDM-a razlikuje od T2DM-a, liječenje PTDM-a će slijediti standardno upravljanje glikemijom za T2DM u ovom vremenskom periodu. Prema ADA, ciljni cilj HbA1c za opću DM populaciju je manji od 7 posto, manje strog cilj je manji od 8 posto, a stroži cilj je manji od 6,5 posto za određene osobe, ovisno o trajanju DM, očekivani životni vijek, komorbiditeti, hipoglikemijski događaji, preferencije pacijenata i mreža medicinske podrške [38]. Za primaoce KT, Američko društvo za transplantaciju i Američko društvo transplantacijskih hirurga savjetuju da ciljni HbA1c bude oko 7-7,5 posto. Dodatno, HbA1c manji od 6 posto treba izbjegavati, posebno ako su hipoglikemijski događaji česti kod pacijenata [39]. Multicentrična retrospektivna kohortna studija u Koreji podržava ove preporuke za kontrolu glukoze nakon KT, iako se tačan raspon HbA1c ne slaže. Ova studija je pokazala da je povezana i stroga kontrola glukoze kao i loša kontrola glukozebubregneuspjeh alografta, koji je definiran kao kombinacija disfunkcije transplantata koja je zahtijevala novu terapiju zamjene bubrega nakon transplantacije ili smrti pacijenta. Opseg HbA1c povezan sa najboljim ishodom grafta bio je 7,6–8,6 procenata [40]. Ciljni HbA1c za period nakon KT treba individualizirati na osnovububregfunkcija alografta, rizici od hipoglikemije i interakcije lijekova.
Smanjenje inzulina i prelazak na oralne hipoglikemijske lijekove može se razmotriti kada je nivo inzulina manji od 15-20 jedinica dnevno nakon prvih 1-3 mjeseca nakon KT. Treba preporučiti modifikciju životnog stila za kontrolu DM, uključujući zdravu ishranu za dijabetičare, redovnu tjelovježbu, smanjenje tjelesne težine i upravljanje spavanjem i stresom. Dodatno, treba razmotriti modifikciju imunosupresije ako kontrola glikemije ne postigne terapijske ciljeve. U ovim slučajevima treba razmotriti brzo smanjenje steroida, protokole koji štede steroide, konverziju takrolimusa u terapiju ciklosporinom i izbjegavanje kombinirane terapije s CNI i mTOR inhibitorima. Prije manipuliranja imunosupresivnom terapijom, kliničari moraju uzeti u obzir imunološku povijest pacijenata, kao što je status reaktivnog antitijela na panelu, rasa i prethodna transplantacija [25].
Prednosti ekstrakta cistanche: protiv upala
5. Antidijabetički agensi
Iako su mnoge klase lijekova korištene za T2DM, samo je nekoliko antidijabetika potvrđeno za liječenje hiperglikemije u KT primatelja. Pri izboru antidijabetika treba uzeti u obzir opšte zdravstveno stanje pacijenta, funkcijebubregalograft, povezani medicinski poremećaji, neželjeni događaji, interakcije lijeka i lijeka i troškovi. Ovaj individualizirani pristup odnosi se na ABCDE liječenja dijabetesa u KT primatelja:
A=funkcija alografta i neželjeni događaji
B=Tjelesna težina
C=komorbiditeti
D=Interakcije lijek-lijek
E=Troškovi
Potencijalne prednosti i nedostaci antidijabetika za primaoce KT prikazane su u tabeli 3.
5.1. Insulin
Gotovo svi pacijenti sa KT mogu doživjeti hiperglikemiju zbog doziranja kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih sredstava. Hiperglikemija pogoršava ishemiju ili reperfuzijsku ozljedu, upalu i oksidativni stres. Regulacija glikemije nakon KT je izazovna. Terapija inzulinom ima prednost u odnosu na oralne hipoglikemičke lijekove kod hospitaliziranih pacijenata. Randomizirano kontrolirano ispitivanje na 3-dan nakon KT pacijenata sa DM ili poremećenom tolerancijom na glukozu pokazalo je da konvencionalni režim inzulina (subkutani izofan ili glargin i korištenje dijela insulina i ciljni nivo glukoze u krvi 70-180 mg/dL) snižava incidencu ofbubregEpizode odbacivanja alografta i teški hipoglikemijski događaji u poređenju sa intenzivnim režimom insulina (intravenska upotreba redovnog insulina i ciljni nivo glukoze u krvi 70-110 mg/dL). Međutim, dvije terapijske grupe nisu pokazale nikakvu statističku razliku u prevalenciji odgođene funkcije grafta i teške hiperglikemije [35]. Stoga, prema trenutnim preporukama opće prakse za bolničko liječenje glukoze u krvi, razine glukoze u krvi će se kretati između 140 i 180 mg/dL kod hospitaliziranih pacijenata koji koriste inzulinsku terapiju [36].
5.2. Metformin
Prednosti metformina su neutralna težina, nizak rizik od hipoglikemije, niska cijena, kardio-zaštita i malo interakcija lijekova. Metformin ne podliježe značajnom metabolizmu u jetri i stoga se uglavnom izlučuje nepromijenjen urinom. Pored toga, metformin je supstrat za višestruke membranske transportere u jetri,bubreg, i crijeva, te je stoga rijetko uključen u interakcije lijek-lijek [41]. Međutim, metformin može uzrokovati laktacidozu, posebno u ranom periodu nakon transplantacije. Podaci iz naučnog registra transplantiranih primalaca pokazuju da je skoro 5 posto pacijenata sa već postojećim DM primalo metformin u prvoj godini nakon KT. Upotreba metformina nije povezana ni sa kakvim negativnim ishodima kod pacijenta ili transplantata. U stvari, upotreba metformina povezana je sa oko 60 posto nižom smrtnošću od svih uzroka, maligniteta i infekcija u poređenju sa upotrebom inzulina bez metformina. Osim toga, sam metformin nema značajne trendove prema smanjenom riziku od akutnog odbacivanja, neuspjeha transplantata i kardiovaskularne smrti u usporedbi s primjenom inzulina bez metformina. Iako je preporuka da se upotreba metformina treba izbjegavati ako je GFR manji od 30 mL/min na 1,73 m2, studija je otkrila da je 1,5 posto dijabetičkih KT primalaca sa GFR < 30="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" izloženo="" metforminu="" u="" prve="" godine.="" ova="" studija="" je="" zaključila="" da="" upotreba="" metformina="" kod="" odabranih="" primatelja="" kt="" može="" biti="" sigurna="" [42].="" mala="" randomizirana="" kontrolirana="" studija="" pokazala="" je="" da="" nema="" ozbiljnih="" nuspojava="" lijeka="" i="" epizode="" laktacidoze="" među="" primaocima="" kt,="" koji="" su="" procijenili="" gfr=""> 30 mL/min na 1,73 m2. Bolovi u trbuhu, probavne smetnje i metalni okus prijavljeni su kod primatelja nakon upotrebe metformina, koji se povlače nakon prekida [43].
5.3. Sulfoniluree i glinidi
Sulfonilureje i glinidi stimuliraju lučenje inzulina iz beta-ćelija pankreasa zatvaranjem kalijevih kanala osjetljivih na ATP u plazma membrani beta-ćelija. Sulfonilureje se metaboliziraju citokromom P450 2C9 (CYP2C9) i CYP2C19, a nastali metaboliti se dalje razgrađuju od stranebubrezi. Stoga, u slučaju oštećenja bubrega i povećanog rizika od produžene hipoglikemije, mogu se akumulirati sulfonilureje. Trimetoprim, metronidazol i flukonazol su inhibitori CYP2C9, koji mogu uzrokovati povećanje nivoa sulfonilureje i povećan rizik od hipoglikemije.
Repaglinid se u velikoj mjeri metabolizira pomoću enzima CYP, uključujući CYP3A4 i CYP2C8, uz minimalnu eliminaciju putem bubrega. CYP3A4 takođe metaboliše ciklosporin, takrolimus i sirolimus [41]. Ciklosporin podiže nivoe repaglinida kod zdravih dobrovoljaca inhibiranjem CYP3A4 [44]. Jedna studija je objavila da repaglinid može biti efikasna opcija liječenja za primaoce KT sa PTDM-om jer je uspješno snizio glukozu u krvi, slično liječenju rosiglitazonom. Blaga hipoglikemija je prijavljena kod 23 posto pacijenata, a nivo jetrenih enzima nije se značajno promijenio tokom primjene repaglinida kod kroničnog virusnog hepatitisa. Štaviše, nije bilo značajnih promjena u nivoima ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa nakon primjene repaglinida u ovoj studiji [45]. Neki problemi liječenja sulfonilureama i glinidima su povećanje tjelesne težine, hipoglikemija, kardiovaskularna sigurnost i iscrpljenost beta-ćelija. Sulfonilureje mogu uzrokovati progresivno otkazivanje beta-ćelija nakon prvih 18 mjeseci liječenja i stoga ne sprječavaju niti odgađaju gubitak beta-ćelija pankreasa u DM [46].
5.4. Tiazolidindioni ili glitazoni
Tiazolidindioni djeluju na receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR)-gama, povećavajući osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima uključujući mišiće, masnoće i jetru. Zbog zabrinutosti za kardiovaskularnu sigurnost, rosiglitazon je uklonjen s tržišta. Stoga je trenutno pioglitazon jedini tiazolidindion na tržištu [47]. Pioglitazon je supstrat CYP2C8, au manjoj mjeri CYP3A4, ali nema efekta na enzim CYP [48]. Stoga, pioglitazon ne bi trebao dovesti do interakcija lijek-lijek sa imunosupresivima kod primatelja KT. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju, dodavanje pioglitazona inzulinu kod dijabetičkih KT primatelja ne samo da je smanjilo HbA1c i dnevne potrebe za inzulinom, već je i smanjilo kardiovaskularne inflamatorne markere, uključujući brzinu sedimentacije eritrocita, C-reaktivni protein i C-reaktivni protein visoke osjetljivosti. . Osim toga, primjena pioglitazona nije promijenila nivo interleukina-18, proinflamatornog citokina povezanog sabubregodbacivanje i metabolički sindrom u poređenju sa placebo grupom. Nadalje, iako je 10 posto pacijenata u grupama pioglitazona prijavilo blagi do umjereni edem donjih ekstremiteta, nije bilo značajne razlike u tjelesnoj težini između dvije grupe [49]. Neki prijavljeni neželjeni efekti pioglitazona su povećanje telesne težine, posebno kada se kombinuje sa sulfonilureama ili insulinom, zadržavanje tečnosti, što dovodi do edema nogu i zatajenja srca, povećane učestalosti fraktura kostiju i raka mokraćne bešike.
5.5. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DDP-4) ili gliptini
Inhibitori DDP-4 uključuju sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saksagliptin, alogliptin i gemigliptin. Gliptini inhibiraju razgradnju inkretinskih hormona, uključujući GLP-1 i insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze, inhibirajući DDP-4 enzime. To rezultira povećanom sintezom i sekrecijom inzulina, supresijom lučenja glukagona, inhibicijom pražnjenja želuca i supresijom apetita i unosa hranom [50]. DDP-4 inhibitori su takođe pokazali pozitivne efekte na kardiovaskularni sistem, a nedavno su povezani i sa kontrolom krvnog pritiska [51]. Štaviše, teoretski je pokazano da inhibitori DDP-4 štite beta-ćelije pankreasa aktiviranjem GLP-1 [52]. Neke povoljne karakteristike gliptina su neutralna težina, nizak rizik od hipoglikemije i nizak rizik od interakcija lijekova.
Randomizirana kontrolirana studija je objavila da je vildagliptin sigurno i efikasno poboljšao glukozu nakon obroka 2 h i HbA1c 3 mjeseca nakon tretmana, u poređenju sa početnom linijom i placebo grupama. Nije bilo razlike u osjetljivosti na inzulin između dvije grupe u stanjima natašte i nakon jela, što sugerira da je terapijski učinak vildagliptina najvjerovatnije rezultat poboljšane funkcije beta-ćelija. Nema ozbiljnih nuspojava lijekova,bubreg, a zabilježene su i promjene u funkciji jetre, a nije bilo razlike u razinama takrolimusa i ciklosporina između vildagliptina i placebo grupa [53].
U randomiziranoj kontrolisanoj unakrsnoj studiji kod primatelja KT sa PTDM-om, terapija sitagliptinom povećala je prvu i drugu fazu lučenja inzulina i osjetljivost na inzulin u poređenju s kontrolom. Osim toga, glukoza u plazmi natašte i glukoza nakon obroka smanjeni su nakon liječenja sitagliptinom. Liječenje sitagliptinom nije rezultiralo značajnim razlikama u tjelesnoj težini, krvnom tlaku, C-reaktivnom proteinu, funkciji jetre i najnižim koncentracijama ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i mikofenolata u odnosu na kontrolu [54]. U drugoj studiji, međutim, kada se doda metforminu, liječenje sitagliptinom je rezultiralo prosječnim gubitkom težine od 0,4 kg, dok je liječenje insulinom glarginom rezultiralo prosječnim povećanjem težine od 0,8 kg u KT primaoci sa PTDM. Ovaj efekat sitagliptina na gubitak težine bio je statistički značajan. Dodatno, smanjenje HbA1c i glukoze u plazmi natašte, kao i pojava hipoglikemije, bili su uporedivi između sitagliptina i inzulina glargina kada se dodaju metforminu. Stoga, ova studija sugerira da s obzirom na to da samo liječenje metforminom ne može postići HbA1c manji od 7 posto kod primatelja KT sa PTDM-om sa stabilnom funkcijom alografta više od 6 mjeseci nakon KT, sitagliptin može biti poželjna terapija druge linije za sprječavanje debljanja. tokom PTDM tretmana [55]. Potvrđujući ove nalaze, studija na maloj kohorti KT primalaca sa PTDM-om pokazala je da je sitagliptin efikasan i kao pojedinačni lek ili u kombinaciji sa drugim antidijabetičkim agensima. Osim toga, sitagliptin se također dobro podnosio i nije mijenjao funkciju bubrega i nivoe imunosupresiva tokom 12 mjeseci nakon početka primjene sitagliptina [56].
Retrospektivna studija u stvarnom svijetu objavila je da je linagliptin efikasan za kontrolu glikemije kod pacijenata sa DM nakon KT. Samo minimalne nuspojave i nikakva značajna promjena u nivou takrolimusa, funkciji bubrega ili tjelesnoj težini su uočeni nakon 24 sedmice terapije linagliptinom [57]. U periodu neposredno nakon KT, kombinacija linagliptina i režima bazalno-bolusnog inzulina omogućila je bolju kontrolu glikemije sa nižim potrebama za inzulinom i manje ozbiljnom hipoglikemijom u odnosu na sam režim bazalnog bolusa [58]. Stoga, linagliptin može pomoći u smanjenju varijacije glukoze kao faktora rizika za hipoglikemiju kod hospitaliziranih pacijenata s KT koji se liječe bazalno-bolusnim režimom inzulina. U retrospektivnoj studiji koja je upoređivala efikasnost inhibitora DDP-4 (sitagliptin, vildagliptin i linagliptin) kod KT primatelja sa T2DM, grupa koja je primala linagliptin je značajno smanjila HbA1c u poređenju sa grupama vildagliptina i sitagliptina [59].
Na kraju, u smislu metabolizma inhibitora DDP-4, saksagliptin i gemigliptin se metaboliziraju pomoću CYP3A4 i stoga se mogu koristiti sa imunosupresivima. Svi gliptini se uglavnom izlučujububregkao nepromijenjeno matično jedinjenje, isključujući linagliptin i gemigliptin, koji se izlučuju uglavnom putem žuči i stoga im nije potrebno prilagođavanje doze putem bubrega [60,61].
5.6. Inhibitori kotransportera natrijum-glukoze tipa 2 (SGLT2) ili gliflozini
Kanagliflozin, dapagliflozin i empagliflozin su SGLT2 inhibitori. Gliflozini povećavaju izlučivanje glukoze u urinu smanjujući reapsorpciju glukoze u proksimalnim tubulima. Inhibitori SGLT2 su mehanizam neovisan o insulinu, koji proizvodi terapeutski efekat povećanjem izlučivanja glukoze u urinu bez izazivanja hipoglikemije. SGLT2 inhibitor ima neke prednosti u smanjenju tjelesne težine i krvnog tlaka. Međutim, SGLT2 inhibitori su povezani sa štetnim događajima, kao što su infekcija genitourinarnog trakta, amputacija donjih ekstremiteta, frakture kostiju, euglikemijska dijabetička ketoacidoza, akutna povreda bubrega diureticima, kontrastnim sredstvima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID) [62] ]. Stoga ih treba izbjegavati kod osoba s istorijom rekurentnih infekcija urinarnog trakta i onih koji su prethodno pokazali sklonost smanjenju volumena. Eliminacija SGLT2 inhibitora se prvenstveno dešava putem metabolizma u jetri glukuronidacijom do neaktivnih metabolita i u manjem stepenu eliminacijom putem bubrega kao matičnog lijeka. Enzimi CYP igraju relativno ograničenu ulogu u metabolizmu gliflozina.
Gliflozini su supstrat P-glikoproteina efluks pumpe (P-GP) [41]. Kod zdravih dobrovoljaca, ciklosporin inhibira P-GP i stoga povećava nivo kanagliflozina. Međutim, zbog visoke sigurnosne granice SGLT2 inhibitora, malo je vjerovatno da će to uzrokovati hipoglikemiju [63]. Pilot studija koja je ispitivala efikasnost i sigurnost kanagliflozina kod primatelja sa T2DM ili PTDM pokazala je da je 6 mjeseci dodatne terapije kanagliflozinom rezultiralo snižavanjem HbA1c, tjelesne težine i sistolnog krvnog tlaka u odnosu na početnu vrijednost.Bubregfunkcija i nivo takrolimusa nisu bili značajno pogođeni, hipoglikemija nije pronađena ni u jednom slučaju, a urinarne i genitalne infekcije nisu bile povećane [64]. Slično kanagliflozinu, randomizirana kontrolirana studija je objavila da je empagliflozin sigurno poboljšao kontrolu glukoze kod primatelja KT sa PTDM u poređenju s placebom. Studija je pokazala značajno smanjenje HbA1c i tjelesne težine u grupi koja je primala empagliflozin u 24- sedmici u odnosu na placebo, bez značajnih razlika u nuspojavama, funkcijama bubrega i nivoima takrolimusa, ciklosporina i everolimusa između grupa. Međutim, također nije bilo značajne razlike u sekreciji inzulina i osjetljivosti između dvije grupe [65].
ekstrakt cistanche tubolosa: liječenje bolesti bubrega
6. Prevencija PTDM-a
6.1. Modifikacija životnog stila
Uprkos primanju brošura o modifikaciji načina života, metabolizam glukoze se pogoršava kod primatelja KT. Intenzivna modifikacija životnog stila uključujući upućivanje dijetetičara, programe vježbanja i savjete za mršavljenje može preokrenuti intoleranciju na glukozu u usporedbi s pasivnim pristupom [66]. Prospektivna kohortna studija pokazala je da prehrana u mediteranskom stilu može pomoći u smanjenju rizika od NODAT-a i smrtnosti od svih uzroka kod primatelja KT. Prehrana u mediteranskom stilu obiluje konzumacijom cjelovitih žitarica, mahunarki, voća, povrća, maslinovog ulja i ribe i ograničena je u unosu mliječnih proizvoda i mesa. Smatra se da visoki antioksidansi, vlakna, magnezij i nezasićene masne kiseline u prehrani mediteranskog stila poboljšavaju osjetljivost na inzulin i funkciju beta-stanica gušterače te smanjuju upalu i endotelne disfunkcije [67]. Stoga je zdrava prehrana važna kao sekundarna prevencija za pacijente koji su podvrgnuti KT. Trenutna nutricionistička smjernica za primaoce KT je 45-60 posto ukupnog energetskog unosa dodijeljenog ugljikohidratima, 10-30 posto proteinima i 20-30 posto mastima, s manje od 10 posto zasićenim mastima. Tri ključna mikronutrijenta, fosfor (1250 mg/dan), magnezij (360 mg/dan za žene i 410 mg/dan za muškarce) i vitamin D (600 IU/dan), pomažu u poboljšanju osjetljivosti na inzulin i imaju renoprotektivno djelovanje [68] .
6.2. Bazalna injekcija insulina za oralnu terapiju
TIP studija (treat-to-target testing od bazalnog insulina do oralne terapije u posttransplantacijskoj hiperglikemiji) otkrila je da su primaoci KT liječeni bazalnim inzulinom (izofan inzulin za večernji nivo glukoze u krvi > 140 mg/dL) tokom prve 3 sedmice nakon KT pokazao značajno niži nivo HbA1C u poređenju sa onima koji su liječeni standardnom kontrolom (antihiperglikemijski agensi za glukozu u krvi > 180-250 mg/dL) nakon 3 mjeseca i nakon 3 mjeseca tokom 1-}godišnjeg praćenja. Osim toga, grupa koja je primala bazalni inzulin imala je poboljšanu funkciju beta-ćelija pankreasa i smanjila rizik od razvoja DM nakon 1- godine nakon transplantacije za 73 posto [69].
6.3. Farmakološka intervencija kod primatelja KT
Jedno pilot randomizirano kontrolirano ispitivanje pokazalo je da metformin nije pokazao djelotvornost u prevenciji PTDM-a kod primatelja KT. Ipak, ova studija je otkrila da je upotreba metformina kod primatelja KT sa eGFR većim od 30 mL/min na 1,73 m2 sigurna i ima dobru podnošljivost bez ozbiljnih nuspojava [43].
Randomizirano kontrolirano ispitivanje pokazalo je da su liječenje vildagliptinom i pioglitazonom značajno smanjilo 2 h nivo glukoze u plazmi 3 mjeseca nakon početka liječenja i snizilo HbA1C u poređenju sa placebo grupom kod primatelja KT sa poremećenom tolerancijom na glukozu. Stoga, pored modifikacije životnog stila, farmakološka intervencija s vildagliptinom ili pioglitazonom kod primatelja KT s novodijagnosticiranim PTDM može se pokazati korisnim [70].
7. Novi terapijski pristupi
Kao što je ranije rečeno, patofiziologija NODAT-a i PTDM-a razlikuje se od one kod T2DM-a po tome što se hiperglikemija nakon transplantacije smatra rezultatom poremećene sekrecije inzulina beta-ćelijama pankreasa umjesto smanjene osjetljivosti na inzulin. Stoga se novi terapijski pristupi koji se fokusiraju na očuvanje beta-ćelija mogu pokazati korisnima u smanjenju rizika od razvoja NODAT-a i PTDM-a. Odavno je poznato da neki antidijabetički lijekovi, posebno oni iz klase tiazolidindiona, štite beta-ćelije smanjujući dediferencijaciju i apoptozu beta-ćelija putem PPAR-gama aktivacije [71,72]. U novije vrijeme, međutim, upotreba aktivatora faktora 2 (Nrf2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroida 2-za očuvanje beta-ćelija pokazuje obećavajuće rezultate. Nrf2 put igra značajnu ulogu u zaštiti beta-ćelija od različitih stresora, uključujući endogene i egzogene oksidante. Studija koja je istraživala učinak aktivacije Nrf2 pomoću dh404 na otočiće pankreasa kod ljudi otkrila je pojačanu regulaciju uobičajenih antioksidativnih enzima uključujući NAD(P)H: kinon oksidoreduktazu, heme oksigenazu 1 (HO-1), glukoza 6 fosfat dehidrogenazu (G6Pd), sulfiredoksin-1 i tioredoksin reduktaza1 (TXNRD1) [73]. Uzimajući u obzir da je hiperglikemija usko povezana sa redoks neravnotežom u beta-ćelijama, Nrf2 aktivatori mogu pružiti zaštitu beta-ćelija tokom neizbježne hiperglikemije koja je evidentna u periodu neposredno nakon transplantacije. In vitro, pokazalo se da nekoliko aktivatora Nrf2 puta, uključujući dimetil fumarat (DMF), oltipraz, dh404, kurkumin i sulforafan, očuvaju funkciju i masu beta-ćelija pod različitim stresorima u beta-ćelijama ljudi i/ili glodavaca [74- 77]. U kliničkom ispitivanju, 9 mjeseci liječenja kurkuminom uspješno je smanjilo broj pacijenata s predijabetikom koji su napredovali do T2DM [77]. In vitro, studije koje su koristile humane beta-ćelije pankreasa su pokazale da kurkumin štiti beta-ćelije kroz pojačanu regulaciju uobičajenih antioksidanata i povećano lučenje inzulina [78,79]. Nadalje, iako je proučavan samo in vitro, uz ciklosporin, kurkumin je sinergistički inhibirao limfocite periferne krvi primatelja KT koji su doživjeli odbacivanje [80]. U prilog ovim nalazima, druga in vitro studija je pokazala da kurkumin i resveratrol, još jedan aktivator Nrf2, potiskuju djelovanje T ćelija i B ćelija kroz inhibiciju proliferacije, proizvodnje antitijela i izlučivanja limfokina [81]. Međutim, pokazalo se da kurkumin značajno inhibira aktivnost CYP3A4, koji može promijeniti metabolizam imunosupresivnih lijekova [82]. Zapravo, zabilježen je slučaj supraterapijske razine takrolimusa kod primaoca transplantirane jetre koji je konzumirao visoku dozu kurkumina unosom kurkume s hranom [83]. Međutim, pacijent je u ovom slučaju izjavio da je uzimao 15 kašika kurkume dnevno, što je značajno iznad preporučene do 1 kašičice dnevno (2,5-5 g/dan). Stoga je potrebno provesti daljnje studije kako bi se utvrdilo mogu li se niže doze kurkumina koristiti uz imunosupresivne lijekove ili bi se kurkumin mogao koristiti za smanjenje doze takrolimusa koja se prepisuje primaocima transplantacije. Sve u svemu, upotreba Nrf2 aktivatora za očuvanje beta-ćelija za smanjenje rizika od razvoja NODAT-a i PTDM-a ima ogroman preventivni i terapeutski potencijal.
cistanche deserticola koristi: liječenje bolesti bubrega
8. Zaključci
KT je efikasan tretman za završnu bubrežnu bolest. Nakon KT na metabolizam glukoze utiču različiti faktori. Pretransplantacijski i posttransplantacijski DM povezan je sa povećanim neuspjehom grafta i mortalitetom. Svi kandidati za KT treba da budu obavešteni da su stope novodijagnostikovane DM visoke tokom prve godine i da će pacijenti sa već postojećim DM imati pogoršanu kontrolu glikemije nakon KT. DM skrining prije KT može zahtijevati 75 g OGTT. Ciljani HbA1c bi trebao biti manji od 8 posto za kandidate sa već postojećim DM i oko 7-7,5 posto za post-KT. Treba preporučiti modifikciju životnog stila, uključujući upućivanje dijetetičara, programe vježbanja i smanjenje tjelesne težine, kako bi se kontrolisala DM. Osim toga, treba razmotriti liječenje HCV infekcije i odabir imunosupresivnih režima kako bi se smanjio rizik od posttransplantacijske DM. Iako postoji mnogo antihiperglikemijskih lijekova trenutno dostupnih, trenutno postoji malo prijavljenih kliničkih podataka koji bi usmjerili liječnika u pogledu prednosti i rizika antidijabetičkih lijekova kod primatelja KT. Velika randomizirana kontrolirana ispitivanja ovih lijekova u liječenju DM nakon KT će se pokazati ključnim za određivanje optimalnih smjernica za liječenje ovih pacijenata.
Doprinosi autora:TK i HI su osmislili i dizajnirali studiju; TK je izradio rukopis; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD i HI su uredili i revidirali rukopis. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.
Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje.
Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.
Izjava o informiranom pristanku:Nije primjenjivo.
Izjava o dostupnosti podataka:Dijeljenje podataka nije primjenjivo.
Sukobi interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.
1 Odsjek za transplantaciju, Odsjek za hirurgiju, Univerzitet Kalifornije, Irvine, Orange, CA 92868, SAD;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);
2 Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet, Bolnica Ramathibodi, Univerzitet Mahidol, Bangkok 10400, Tajland
3 Odsjek za nefrologiju, hipertenziju i transplantaciju bubrega, Odsjek za medicinu, Univerzitet Kalifornije, Irvine, Orange, CA 92868, SAD; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)
Reference
1. Suthanthiran, M.; Strom, TB Transplantacija bubrega. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 365–376.
2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Trgovina, M.; Van Der Woude, FJ Utjecaj kadaverične transplantacije bubrega na preživljavanje u završnoj fazi bubrežne insuficijencije: Dokazi za smanjeni rizik smrtnosti u poređenju sa hemodijalizom tokom dugotrajnog praćenja. J. Am. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135–2141.
3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Isplativost modaliteta terapije zamjene bubrega: Sistematski pregled potpunih ekonomskih procjena. Appl. Health Econ. Zdravstvena politika 2020, 19, 163–180.
4. Voora, S.; Adey, DB Upravljanje primaocima transplantiranog bubrega od strane općih nefrologa: Osnovni nastavni plan i program 2019. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.
5. Kasiške, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Diabetes mellitus nakon transplantacije bubrega u Sjedinjenim Državama. Am. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.
6. Taber, DJ; Meadows, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Postojeći dijabetes značajno povećava rizik od otkazivanja transplantata i smrtnosti nakon transplantacije bubrega. Clin. Transpl. 2013, 27, 274–282.
7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Posttransplantacijski dijabetes: sistematski pregled literature. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]
8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmesaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Nedijagnosticirani dijabetes kod kandidata za transplantaciju bubrega: strategija otkrivanja slučajeva. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 616–622.
9. Ng, JM; Cooke, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Učinak liječenja gvožđem i eritropoetinom na A1C pacijenata sa dijabetesom i hroničnom bolešću bubrega. Diabetes Care 2010, 33, 2310–2313.
10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazur, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Moss, AA; Mekeel, KL; et al. Hiperglikemija u neposrednom periodu nakon transplantacije bubrega. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 4, 853–859.
11. Prihodi, VK; Jardine, AG; Kingsmore, DB; Jaques, BC; Hamilton, DH; Jindal, RM Utjecaj dijabetes melitusa na preživljavanje pacijenata i transplantata kod primatelja transplantacije bubrega. Clin. Transpl. 2001, 15, 89–94.
12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Textor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Novonastala hiperglikemija i dijabetes povezani su s povećanim kardiovaskularnim rizikom nakon transplantacije bubrega. Kidney Int. 2005, 67, 2415–2421.
13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Posttransplantacijski dijabetes melitus i aterosklerotski događaji kod primalaca transplantiranih bubrega: prospektivna studija. Transplantacija 2005, 79, 438–443.
14. Lentine, KL; Brennan, DC; Schnitzler, MA Incidencija i prediktori infarkta miokarda nakon transplantacije bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2005, 16, 496–506.
15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnapradist, S. Asocijacije dijabetesa melitusa prije transplantacije, novonastalog dijabetesa nakon transplantacije i akutnog odbacivanja s ishodima transplantacije: Analiza baze podataka za nabavku organa i transplantaciju/Ujedinjenu mrežu za dijeljenje organa (OPTN/UNOS). Am. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.
16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Hiperglikemija povezana s transplantacijom: novi pogled na stari problem. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 2, 343–355.
17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Gracey, DM; Chadban, SJ Evolucija kontrole glikemije i varijabilnosti nakon transplantacije bubrega. Transplantacija 2018, 102, 1563–1568.
18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Hecking, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saemann, MD; Tura, A. Poređenje glikemijske kontrole i varijabilnosti kod pacijenata sa tipom 2 i posttransplantacijskim dijabetesom mellitusom. J. Diabetes Complicat. 2015, 29, 1211–1216.
19. Hecking, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Sharif, A.; et al. Metabolizam glukoze nakon transplantacije bubrega. Diabetes Care 2013, 36, 2763–2771.
20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; et al. GLP-1 obnavlja izmijenjeno lučenje insulina i glukagona kod posttransplantacijskog dijabetesa. Diabetes Care 2016, 39, 617–624.