Trenutni napredak terapije za bubrežne bolesti zasnovane na matičnim ćelijama

Abstract

Bolesti bubregapredstavljaju rasprostranjen zdravstveni problem širom svijeta. Terapija s više lijekova koja se koristi u trenutnom rutinskom liječenju zabolesti bubregamože samo odložiti napredovanje bolesti. Nijedan od ovih lijekova ili tretmana ne može preokrenuti progresiju u završnu fazu bolesti. Stoga je od ključnog značaja istraživanje novih terapijskih sredstava za poboljšanje kvalitete života pacijenata i moguće liječenje, poništavanje ili ublažavanje bolesti bubrega. Matične ćelije imaju obećavajući potencijal kao oblik regenerativne medicine zabolesti bubregazbog njihove neograničene replikacije i njihove sposobnosti da se in vitro diferenciraju u stanice bubrega. Sve veći dokazi primjene matičnih stanica u eksperimentalnom modelu bubrežne bolesti sugeriraju da terapija zasnovana na matičnim stanicama ima terapeutske ili renoprotektivne efekte za ublažavanje oštećenja bubrega uz poboljšanje funkcije i strukture glomerularnih i tubularnih odjeljaka. Ovaj pregled rezimira trenutne terapijske pristupe liječenju zasnovane na matičnim stanicamabolesti bubrega,uključujući različite izvore ćelija, životinjske modele i in vitro studije. Također su istaknuti izazovi napredovanja od dokaza o principu u laboratoriji do široke kliničke primjene i rezultati kliničkih ispitivanja na ljudima koji su do sada prijavljeni. Uspjeh ćelijske terapije mogao bi proširiti opseg regenerativne medicine u budućnosti.

Ključne riječi

Matične ćelije; Regeneracija bubrega; Bolest bubrega; Mezenhimalne matične ćelije; Embrionalne matične ćelije; Inducirane pluripotentne matične ćelije

Core Tip

Matične ćelije imaju potencijal da budu sljedeći regenerativni lijek za liječenjebolesti bubrega. Sve je više dokaza koji upućuju na to da terapija zasnovana na matičnim stanicama ima renoprotektivne efekte za ublažavanje oštećenja bubrega uz poboljšanje funkcije bubrega. Ovaj pregled rezimira trenutne pristupe liječenju baziranim na matičnim stanicamabolesti bubregau eksperimentalnim modelima i rezultatima iz kliničkih ispitivanja na ljudima koji su do sada prijavljeni.

UVOD 

Bolest bubrega je rasprostranjen globalni zdravstveni problem. Nova analiza je sugerirala da je globalna rasprostranjenosthronična bolest bubrega (CKD)u 2017. godini iznosio je 9,1 posto (697,5 miliona slučajeva). Svjetska zdravstvena organizacija procijenila je da godišnje od toga umre čak 5 do 10 miliona ljudibolesti bubregaširom svijeta. Predviđa se da će do 2040. godine CKD biti peti vodeći uzrok smrti u svijetu.

Posljednjih godina, istraživanja o korištenju matičnih stanica i kineskog biljnog lijeka za liječenjebolesti bubregaje zadobila veliku pažnju. Glavni mehanizam ove dvije terapije je promoviranje popravke oštećenog bubrežnog tkiva i zaštita preostalih bubrežnih funkcija.

Kineski biljni lijek,cistanche, koristi se u tradicionalnoj kineskoj medicini za liječenje raznih kroničnihbolesti bubregaod davnina. Izvještava se dacistancheima potencijal da smanji upalu,smanjiti fibrozu bubregai podstiču sintezu komponenti ekstracelularnog matriksa. Otkriveno je da su ovi efekti posljedica njegovih bioaktivnih komponenti, uključujući mnoge fenolne tvari, triterpenoide i kumarine.

Kliknite na Cistanche Tubulosa za bolest bubrega

ZA VIŠE INFORMACIJA: david.deng@wecistanche.com

S druge strane, tehnologija matičnih ćelija izazvala je revoluciju u medicinskoj praksi. Istraživanja su pokazala da se matične stanice mogu diferencirati u različite vrste bubrežnih stanica i obavljati terapijske aktivnosti, uključujući zaštitu preostalih funkcionalnih bubrežnih tkiva, usporavanje fibroze tkiva i popravku oštećenog bubrežnog tkiva.

Konačno, kombinacija tradicionalne kineske medicine sa modernom naukom mogla bi biti ključ za liječenje raznihbolesti bubrega. Ovu strategiju je postupno prihvatila medicinska zajednica i studije su već pokazale da kombinovana terapija cistanche i tretman matičnim ćelijama može značajno smanjiti stopu smrtnostibolesti bubrega. 

U zaključku, upotreba cistanchea i tretmana matičnim stanicama u liječenjubolesti bubregapokazuje veliki potencijal i zahtijeva daljnja istraživanja. Kombinirana terapija ova dva tretmana mogla bi pružiti poboljšanu opciju liječenja za one koji se suočavajubolesti bubrega.

Do danas nije bilo značajnog pomaka u medicinskom liječenjubolesti bubrega,dok trenutni rutinski tretman koji se sastoji od terapija s više lijekova može samo odgoditi napredovanje bolesti. Ovi lijekovi ne mogu preokrenuti progresiju u završnu bolest bubrega (ESKD). Trenutni terapeutski repertoar za produženje životnog vijeka pacijenata s ESKD ograničen je na zamjenu bubrega

terapija, dijaliza ili transplantacija organa. Zbog visokih medicinskih troškova terapije dijalizom, koji također ugrožavaju kvalitetu života pacijenata, dijaliza nije idealno rješenje. To je prvenstveno zato što dijaliza ne obnavlja niti zamjenjuje sve funkcije bubrega. U međuvremenu, ozbiljan nedostatak donora organa i potencijalni rizici od odbacivanja organa ograničavaju praksu transplantacije bubrega. Stoga je ključno da medicinski istraživači istraže nove terapije za poboljšanje kvalitete života pacijenata sabolesti bubregai potencijalno izliječiti, preokrenuti ili ublažiti bolest bubrega.

Matične ćelije su definisane kao ćelije sposobne za samoobnavljanje i mogu se diferencirati u različite tipove ćelija. Štaviše, matične ćelije posjeduju ćelijsku plastičnost i lako se šire in vitro, što je korisna svojstva terapije matičnim stanicama. Matične ćelije su opširno istražene u liječenju srčanih, neuronskih, vaskularnih, imunoloških ibolesti bubrega. U nekim zemljama postoje terapije matičnim ćelijama zasnovane na mezenhimalnim matičnim ćelijama (MSC), koje su dostupne kao komercijalni proizvodi odobreni od strane lokalnih regulatornih agencija za određene bolesti ili zdravstvene indikacije. Dakle, ovaj oblik intervencije može utrti put za sljedeću regenerativnu medicinu za ljudske bolesti. Slika 1 je pokazala pregled strategija liječenja zasnovanih na matičnim stanicamabolest bubrega.

Ovaj članak daje pregled terapije zasnovane na matičnim ćelijama u regeneraciji bubrega na osnovu životinjskih modela i in vitro studija, kao i razmatra njen potencijal za kliničku primenu i izazove u prevođenju sa životinjskih modela na kliničku primenu.

EMBRIONSKE MATIČNE ĆELIJE

Embrionalne matične ćelije (ESC) su pluripotentne ćelije sa neograničenim potencijalima diferencijacije. Nekoliko istraživačkih grupa pokazalo je da se mišji ESC mogu integrirati u odjeljke bubrega, što ukazuje na potencijalnu vrijednost matičnih stanica u popravci bubrega. Implantacija ESC-a direktno u embrionalnu kulturu bubrega miša rezultirala je tubulima i proksimalnim tubularnim stanicama izvedenim iz ESC-a. Izlaganje ESC-a specifičnim induktorima ili faktorima također je uzrokovalo indukciju stanica da se diferenciraju u ćelije loze bubrega in vitro. Kim i Dressler inducirali su mišje ESC da se diferenciraju u renalne progenitorne ćelije, a zatim ugradili ove ćelije u tubularni epitel injekcijom u embrionalne kulture bubrega. U drugoj studiji, kada su intaktni bubrezi štakora decelularizovani na ovaj način, zamršena arhitektura bubrega je očuvana, a zasijani ESC-i su mogli proliferirati unutar glomerularnih, vaskularnih i tubularnih struktura. Vazquez-Zapien i saradnici su dalje izvijestili da nakon što su miševi sa zatajenjem bubrega izazvanim cisplatinom primili mišje ESC putem injekcije, stopa smrtnosti se značajno smanjila i spriječila daljnje histološko pogoršanje povezano s bolešću.

Slika 1 Pregled strategija zasnovanih na matičnim ćelijama za lečenje bolesti bubrega.Različite vrste matičnih ćelija su istraživane zbog njihove sposobnosti u liječenju bolesti bubrega. Jedna od strategija je bila usmjeravanje diferencijacije matičnih stanica u ćelije sastavnih dijelova bubrega in vitro ili in vivo kako bi se zamijenile ozlijeđene ili oštećene stanice. Druge strategije bile su transplantacija matičnih ćelija ili ekstracelularnih vezikula dobijenih iz matičnih ćelija da bi se generisao parakrini efekat/endokrini efekat i da se koristi formiranje organoida bubrega za zamenu celih organa bubrega.

Bubreg je, s druge strane, vrlo složen organ sastavljen od nekoliko tipova ćelija (slika 2). Stoga je to složen organ za rekonstrukciju. Mnogi istraživači su radili na protokolu za induciranje ESC-a da stvaraju složene strukture koje liče na bubrege s više tipova bubrežnih ćelija i sposobne su za samoorganizaciju, nazvane organoidi. Tan i saradnici su izvijestili da su progenitori nefrona izvedeni iz mišjih ESC-a, agregirani s primarnim ureternim pupoljkom, formirali organoide bubrega s punim strukturama nefrona.

Uprkos svom kliničkom potencijalu, rizik od tumorigenosti, zajedno sa pravnim i etičkim problemima, nastavljaju da ometaju razvoj terapija zasnovanih na SC. Pored toga, diferencirane ćelije izvedene iz ESC-a su alogene prirode i stoga mogu da eksprimiraju specifične površinske proteine ​​kako bi pokrenule imuni sistem primaoca. Stoga, akutno i kronično odbacivanje, ili bolest transplantata protiv domaćina, može nastati zbog upotrebe alografta ako ne postignu imunokompatibilnost s primaocem.

INDUCIRANE PLURIPOTENTNE MATIČNE ĆELIJE

Indukovane pluripotentne matične ćelije (iPSC) dele mnoga regenerativna svojstva sa ESC. Godine 2006. Takahashi i Yamanaka su pokazali da se fibroblasti odraslih miševa mogu reprogramirati u iPSC uvođenjem četiri faktora transkripcije (OCT4, SOX2, KLF4 i c-MYC). Ovo je bilo revolucionarno otkriće koje je postalo orijentir u istraživanju matičnih ćelija. Razvoj terapija zasnovanih na iPSC-u mogao bi da prevaziđe specifična pitanja vezana za upotrebu ESC-a, kao što su etički problemi zbog izvora ćelija i potencijal odbacivanja ćelija od strane pacijenta primaoca.

Upotreba ESC-a ima svoje kontroverze zbog određenih strana koje smatraju da je uništavanje embrija za njegove ESC-e slično ubijanju nerođenog djeteta. Stoga su iPSC-ovi atraktivna alternativa matičnim ćelijama sličnim ESC-u jer se iPSC-ovi mogu generirati iz odraslih stanica. Ove ćelije takođe zadržavaju genetsku pozadinu i specifičnu epigenetsku memoriju svoje roditeljske ćelije, čime se može izbegavati bilo kakav jak imunološki odgovor. Do danas, iPSC su generirani iz fibroblasta, krvi iz pupčane vrpce, periferne krvi i keratinocita. Istraživači su također uspješno generirali iPSC iz mezangijalnih ćelija, bubrežnih tubularnih ćelija i bubrežnih epitelnih ćelija. Vjeruje se da reprogramirani iPSC iz stanica bubrega potencijalno pomažu u proučavanju genetikebolesti bubrega,što može dovesti do razvoja novih terapija.

Potencijal iPSC-a u regeneraciji bubrega je istražen, uključujući uspostavljanje jedinstvenih metoda za stimulaciju ljudskih iPSC-a da se diferenciraju u bubrežne linije ili trodimenzionalne strukture bubrega. Toyohara i ostali su uspostavili protokol diferencijacije u više koraka kako bi inducirali ljudske iPSC-e da se diferenciraju u bubrežne progenitore sposobne za konstruiranje trodimenzionalnih proksimalnih struktura nalik bubrežnim tubulima in vitro. Ista grupa je naknadno otkrila da je subkapsularna transplantacija bubrega ovih humanih iPSC-progenitora bubrega poboljšala akutnu ozljedu bubrega (AKI) u životinjskom modelu.

Osim oslanjanja na sposobnost diferencijacije iPSC-a, istraživači su također koristili renotropne faktore koje proizvode iPSC u regeneraciji bubrega. Transplantacija iPSC-a u mišjem modelu sa ishemijskim AKI, smanjila je ekspresiju oksidativnih supstanci, proinflamatornih citokina i apoptotičkih faktora, što je rezultiralo eventualnim poboljšanjem preživljavanja. Dodatno, Tarng i saradnici su pokazali da kondicionirani medij izveden iz iPSC-a oslabi AKI i značajno poboljša preživljavanje na životinjskom modelu.

Od nedavnog razvoja, iPSC-ovi se sada mogu usmjeriti na razlikovanje i stvaranje bubrežnih organoida koji liče na ljudski bubreg in vitro. Umjetno stvoreni ljudski bubreg može se primijeniti u regenerativnoj medicini, te u modelima razvoja, toksičnosti i bolesti. Nadalje, korištenje vlastitih iPSC-a pacijenata za stvaranje visokokvalitetnih organoida bubrega omogućava validaciju lijeka na način specifičan za pacijenta. Tome doprinosi čvrsta korelacija između pacijentove individualne genetske pozadine i reakcije na lijekove. Grupa Melisse H Little uspješno je generirala bubrežne organoide izvedene iz ljudskih iPSC-a koji su imali sve predviđene tipove ćelija bubrega. Ovi organoidi su posjedovali nefrone segmentirane u glomerul, proksimalni tubul, Henleovu petlju i distalni tubul zajedno sa sabirnim kanalom, endotelnom mrežom i bubrežnim intersticijumom. U međuvremenu, na sličan način, IzpisuaBelmonteova grupa je također stvorila organoid bubrega koji sadrži glomerule s podocitima, ćelije proksimalnih i distalnih tubula i endotelne ćelije. Morizane i drugi su izvijestili o nekoliko protokola diferencijacije za stvaranje bubrežnih organoida sa epitelnim strukturama sličnim nefronima. Ovi organoidi izražavaju markere za podocite, proksimalne tubule, Henleove petlje i distalne tubule.

Druge istraživačke grupe su objavile da iPSC izvedeni iz različitih tipova ćelija nisu identični u svom kapacitetu diferencijacije. To će se vjerovatno dogoditi jer iPSC održavaju epigenetsku memoriju svojih roditeljskih ćelija. Stoga, bubrežne parenhimske stanice mogu biti bolji kandidat od stanica iz drugih tkiva za reprogramiranje za liječenjebolesti bubrega.

ENDOTELIJALNE PROGENITORNE ĆELIJE

Endotelne progenitorne ćelije (EPC) imaju bitnu ulogu u održavanju vaskularnog integriteta i popravljanju bilo kojeg oblika oštećenja endotela. EPC se mogu izolovati iz različitih izvora ćelija, uglavnom iz lako dostupne koštane srži, krvi pupčanika i periferne krvi. Povoljni efekti terapija zasnovanih na EPC-ima pokazali su se u studijama provedenim uz korištenje različitih modelabolesti bubregakao što je AKI,CKDi stenoza bubrežne arterije. U životinjskom modelu bubrežne ishemije/reperfuzije (I/R) izazvane AKI, ćelije nalik EPC-u koje su izvedene iz bubrežne arterije integrisane u endotel nakon AKI, dovele su do smanjenih nivoa serumskog kreatinina (SCr) i albuminurije dok se protok krvi poboljšao. Patschan i suradnici su dalje pokazali da je sistemsko ubrizgavanje ranih EPC-ova dobijenih iz periferne krvi smanjilo SCr, poboljšalo intersticijsku fibrozu i potom smanjilo progresiju doCKDnakon AKI.

Mogući efekat EPC tretmana na progresiju CKD proučavan je na životinjskom modelu. U ovoj studiji, EPC-ovi izvedeni iz koštane srži koji su smješteni u ozlijeđeni bubreg spriječili su da upalno stanje negativno utječe na bubreg i uspješno očuvali funkciju i strukturu bubrega. Huang i saradnici su demonstrirali model glodara kojem su ubrizgani EPC iz periferne krvi i uočili efikasnu inhibiciju širenja CKD i pogoršanje funkcije bubrega. Injektirane ćelije su pojačale angiogenezu i protok krvi i imale antioksidativni kapacitet dok su suzbile upalu, oksidativni stres, apoptozu i fibrozu. U međuvremenu, u modelima stenoze bubrežne arterije, EPC-ovi izvedeni iz periferne krvi pokazali su renoprotektivne efekte nakon injekcije u stenotični bubreg, poboljšanjem mikrovaskularne gustoće i funkcija bubrega zajedno sa smanjenjem fibroze.

MSC

MSC, ili nedavno nazvane mezenhimalne stromalne ćelije, prvi su otkrili Friedenstein i njegove kolege iz koštane srži. Tokom godina, istraživači su otkrili da se MSC mogu izolovati iz različitih organa ili tkiva, kao što su masno tkivo, pupčana vrpca, posteljica, periferna krv, amnionska tečnost i skeletni mišići.

Koštana srž je najčešće korišteni izvor za MSC u kliničkim tretmanima, uključujući liječenjebolesti bubrega.Međutim, upotreba MSC-ova izvedenih iz koštane srži (BM-MSC) postala je ograničena zbog visokog stepena izloženosti virusu, a sposobnost ćelijske proliferacije/diferencijacije značajno se smanjuje kako se starost donora povećava. Stoga su istraživači počeli istraživati ​​druge vrste MSC-a za regeneraciju bubrega. Među mnogim izvorima, MSC-ovi izvedeni iz masnog tkiva (AD-MSC) i MSC-ovi iz pupčane vrpce (UC-MSC) postali su poželjni kandidati jer se velika količina MSC-a može dobiti korištenjem relativno minimalno invazivnih procedura.

U području bolesti bubrega, MSC su među najefikasnijim tipovima stanične populacije za aktiviranje regeneracije u oštećenom bubregu. Pretklinički izvještaji su pokazali terapeutski potencijal MSC-a u životinjskim modelima AKI iCKD.Prema sistematskom pregledu više od 70 članaka, MSC su među najefikasnijim populacijama ćelija za liječenje eksperimentalnihCKD.U međuvremenu, u meta-analizi koja je uključivala životinjske modele kronične i AKI, MSC su doveli do regeneracije bubrega uprkos različitim načinima primjene (arterijski, venski ili bubrežni). Postoje dokazi koji upućuju na korisne efekte MSC u blokiranju tranzicije AKI-CKD, termin koji se koristi za opisivanje nepotpunog oporavka od AKI koji rezultira dugotrajnim funkcionalnim deficitima, kao što jeCKD.

U eksperimentu koji su izveli Brasile i saradnici, kada su hemijski oštećeni ljudski bubrezi perfundirani ex vivo sa MSC-ima tokom 24 sata, dokumentovana je regeneracija bubrega. Tretman baziran na MSC-ima uzrokovao je da bubrezi sintetiziraju znatno niže razine upalnih citokina. U poređenju sa samo eksangvinskom metaboličkom potpornom perfuzijom, došlo je do značajnog povećanja broja bubrežnih ćelija koje prolaze kroz mitozu u bubrezima tretiranim MSC.

Brojne studije su pokazale da se MSC mogu ili diferencirati u bubrežne ćelije općenito ili posebno u ćelije sastavnih dijelova bubrega kao što su bubrežne epitelne ćelije, mezangijalne ćelije i endotelne ćelije.

BM-MSC

Mnoga istraživanja su pokazala efikasnost BM-MSC u liječenju bolesti bubrega koristeći životinjske modele AKI, ozljede podocita i glomerulonefropatije. Morigi i ostali su među prvim grupama koje su pokazale renoprotektivnu ulogu BM-MSC-a i dokumentovale terapeutski potencijal ljudskih BM-MSC-a u liječenjubolesti bubrega,što dovodi do preživljavanja na životinjskim modelima. Transplantacija ljudskih BM-MSC u cisplatin-inducirane AKI miševe rezultirala je značajno poboljšanom funkcijom bubrega i oporavkom ubrzavanjem tubularne proliferacije i smanjenjem broja tubula zahvaćenih apoptozom, nekrozom i tubularnim lezijama. Sličan oblik zaštite je dat ubrizgavanjem BM-MSC u modelu glicerolom izazvane pigmentne nefropatije i I/R-indukovanog AKI. Što je još važnije, pokazalo se da infundirani BM-MSC poboljšavaju funkcionalni oporavak bubrega čak i kada se primjenjuju 24 sata nakon ozljede. Nadalje, BM-MSC su bili efikasniji u liječenju AKI u životinjskom modelu u poređenju sa kandesartanom, koji je blokator angiotenzina II. U suštini, postoje dobri dokazi da kada se MSC transplantiraju u toksične i ishemijske životinjske modele, stanice štite životinje od AKI i ubrzavaju fazu oporavka.

BM-MSC su takođe obećavali u lečenjuCKDu životinjskim modelima. BM-MSCs spriječili su gubitak peritubularnih kapilara i usporili progresiju proteinurije (proteina u urinu). Tokom početne faze imunološkog odgovora prije početkaCKD,ove ćelije su takođe smanjile fibrozu bubrega. Prema histološkoj analizi modela štakora saCKD, BM-MSCs smanjuju glomerulosklerozu, što rezultira očuvanjem funkcije bubrega i slabljenjem oštećenja bubrega. Dodatno, kada su životinjski modeli sa CKD tretirani BM-MSC, došlo je do smanjene progresije proteinurije i oskudnog presađivanja ovih ćelija u bubrege. Ova zapažanja sugeriraju da su ovi korisni efekti vjerovatno uzrokovani citokinima ili faktorima rasta, koji su također poznati kao parakrino lučenje medijatora.

Pored sposobnosti BM-MSC-a da se diferenciraju u bubrežne ćelije, noviji izvještaji sugeriraju da BM-MSC-i ispoljavaju zaštitne i regenerativne efekte na bubrege svojim parakrinim protuupalnim, anti-fibrotičnim i vaskularizacijskim svojstvima. Prema izvještajima, BM-MSC mogu prenijeti biološke znakove putem sekrecije ekstracelularnih vezikula (EV) kako bi promovirali regenerativne procese u oštećenim bubrežnim stanicama.

Nekoliko studija je istraživalo efekte BM-MSC u eksperimentalnim modelima transplantacije organa bubrega. Većina studija se fokusirala na efikasnost intervencije kroz produženo preživljavanje grafta i inhibiciju procesa odbacivanja. S obzirom na prednost BM-MSC-a koji imaju nisku imunogenost i imunoregulatorna svojstva, BM-MSC-ovi mogu smanjiti aloimune ozljede i nuspojave povezane sa supresijom imuniteta kako bi optimizirali očuvanje funkcija transplantiranog bubrega.

AD-MSC

AD-MSC su u velikom broju u masnom tkivu i mogu se lako ekstrahirati liposukcijom, metodom koja se široko koristi u kliničkom okruženju. Masno tkivo može postati poželjan izvor MSC-a zbog manje invazivne nabavke i veće koncentracije MSC-a od onih u koštanoj srži. Njihova alergena transplantacija intrarenalnim putem doprinijela je niskom stupnju nekroze, ali je izazvala veću vaskularizaciju bubrežnog parenhima kod Wister štakora. Postoje izvještaji o terapijskom učinku AD-MSC na životinjskim modelima izazvanim AKI. Kim i saradnici su pokazali da AD-MSC smanjuju apoptotičku ćelijsku smrt dok istovremeno smanjuju aktivaciju p53, c-Jun NH2-terminalne kinaze i kinaze regulirane ekstracelularnim signalom, koje su molekule povezane s upalom. Ovi efekti su rezultirali povećanom stopom preživljavanja životinja izazvanih AKI. Katsuno i saradnici su dalje otkrili da ljudski AD-MSC kultivisani u niskom serumu luče visoke nivoe faktora rasta hepatocita i vaskularnog endotela. Kada su ove ćelije transplantirane u pacove izazvane AKI, pojačale su slabljenje oštećenja bubrega. Iako je masno tkivo dobar izvor MSC, AD-MSC su bili manje efikasni u proliferativnim i regenerativnim aktivnostima bubrega u poređenju sa BM-MSC.

UC-MSC

Lako prikupljanje UC-MSC-ova pruža novi obilan izvor MSC-a. Upotreba UC-MSC pretvara medicinski otpad u koristan proizvod s kliničkom primjenom. U poređenju sa MSC-ovima iz drugih izvora, UC-MSC-i imaju nisku imunogenost, čime sprečavaju pojavu imunološkog odbacivanja u alogenskoj transplantaciji. Štaviše, UC-MSC imaju veći kapacitet proliferacije u poređenju sa BM-MSC i AD-MSC. UC-MSC takođe ne pokazuju znake starenja tokom nekoliko prolaza, tako da je masovna ćelijska proizvodnja UC-MSC-a vrlo moguća bez izazivanja gubitka ćelijske potencije.

Drugi izvori MSC-a

Pored BM-MSC-a, AD-MSC-a i UC-MSC-a, istraživači su koristili i druge vrste MSC-a koji se rjeđe proučavaju za studije regeneracije bubrega. Efikasnost primjene MSC-ova iz krvi pupčane vrpce (CB-MSC) u obnavljanju funkcije bubrega prijavljena je na životinjskim modelima AKI. Ova studija je pokazala da CB-MSC promoviraju regeneraciju bubrega i produžavaju preživljavanje životinje. Na osnovu ove studije, parakrino djelovanje CB-MSC-a na tubularne stanice moglo je biti posredovano smanjenjem oksidativnog stresa, apoptoze i upale. Hauser et al i George et al su otkrili da MSC-ovi izvedeni iz amnionske tekućine (AF-MSC) posjeduju istu karakterizaciju kao BM-MCS, olakšavajući funkcionalno i strukturno poboljšanje u modelu štakoraCKD.Sedrakyan i saradnici su pokazali da injekcija AF-MSC kod miševa odlaže napredovanje bubrežne fibroze. U međuvremenu, u aCKD-induciran model štakora u studiji Cetinkaya et al, transplantirani MSC-ovi izvedeni iz placente (PL-MSC) ublažili su oštećenje bubrega i inhibirali apoptozu izazvanu fibrozom. PL-MSC su također korišteni za liječenje ozljede bubrega i upale kod miševa s lupus nefritisom (LN).

EV-ovi IZ MATIČNIH ĆELIJA

EV su male membranske vezikule koje luče različite ćelije i nalaze se u većini tjelesnih tekućina. Ovaj pregled koristi opšti termin, EV, jer ne postoji metoda za preciznu identifikaciju vezikula. EV se mogu klasificirati u tri glavne kategorije, a to su egzosomi, mikrovezikule i apoptotska tijela. U trenutnom kontekstu, istraživači sugeriraju da bi EV-ovi mogli biti prebačeni na ozlijeđene stanice kako bi se obuzdale ozljede tkiva, smanjila upala, inhibirala apoptoza i inducirala ponovni ulazak rezidentnih stanica u ćelijski ciklus, što sve dovodi do proliferacije stanica, samopopravljanja tkiva, i regeneraciju. Nakon primjene sa terapijskim režimom, EV će oponašati efekte matičnih ćelija u različitim eksperimentalnim modelima.

Upotreba EV-a izvedenih iz matičnih stanica mogla bi imati višestruke prednosti u kliničkoj primjeni, uključujući zaobilaženje većine sigurnosnih problema vezanih za terapiju matičnim stanicama, kao što je ćelijska kontaminacija onkogenim stanicama, tumorigenost i formiranje embolije nakon transplantacije. Slično, EV takođe omogućavaju širok spektar potencijalnih manipulacija molekulima nosača radi poboljšanja isporuke i željenih efekata. EV se također mogu bezbedno skladištiti u medicinskim ustanovama bez gubljenja svojih funkcija.

Nekoliko studija pružilo je uvjerljive dokaze o regenerativnom potencijalu EV koje oslobađaju matične ćelije, posebno MSC, u različitim modelima oštećenja bubrega. In vitro studije su pokazale potencijal EV-ova izvedenih iz MSC-a da prenesu mRNA, miRNA i proteine ​​u bubrežne ćelije. Trenutno se ova terapija bez ćelija proučava na životinjskim modelima AKI i CKD. Intravenski EV-ovi izvedeni iz MSC-a ispoljavaju renoprotektivne efekte smanjujući oštećenje bubrežnih stanica i apoptozu dok istovremeno povećavaju proliferaciju bubrežnih stanica. Ovi efekti dovode do poboljšane funkcije bubrega, slično onima izazvanim MSC-ima, kao što je prijavljeno kod pacova kojima su ubrizgani EV iz EPC-a i iPSC-a.

Kada se pacijentu koji živi sa ESKD podvrgne transplantaciji bubrega, kvaliteta života pacijenta značajno se poboljšava. Ipak, kronična alografta nefropatija ograničava preživljavanje organa, dovodeći do toga da pacijent mora biti podvrgnut transplantaciji bubrega više od jednom u životu. Utvrđeno je da primjena EV nakon transplantacije bubrega poboljšava I/R ozljedu u akutnom i kroničnom stadiju, favorizira toleranciju i produžava preživljavanje alografta.

Predkondicioniranje bubrega EV-ovima izvedenim iz matičnih stanica može također povoljno ograničiti oštećenje tkiva uzrokovano kroničnom nefropatijom alografta. Dokazi su pokazali da su EV izvedeni iz MSC-a isporučeni u perfuzatu tokom hladne perfuzije organa tokom 4 sata zaštitili bubreg od oštećenja reperfuzije i mogu sačuvati enzimsku mašineriju organa, koja je neophodna za vitalnost ćelija.

PREVOD SA ŽIVOTINJSKOG MODELA NA LJUDSKU KLINIČKU PRIMJENU: IZAZOVI

Uprkos brojnim eksperimentima na životinjama koji su demonstrirali efikasnost terapije matičnim ćelijama kod bolesti bubrega, rezultati tih životinjskih modela su neuspešno reprodukovani u kliničkim studijama na ljudima u celini. Neuspjeh u prevođenju obećavajućih rezultata iz eksperimenta na životinjama, koji ima zdrav i standardiziran dizajn i ponašanje, u kliničku primjenu događa se zbog varijacija u životinjskom modelu i ljudskoj fiziologiji.

Čovjekbolesti bubregasu tipično umjetno inducirane u životinjskom modelu. Inducirana ozljeda je općenito akutna i nefiziološka i ne može oličiti čovjekabolesti bubrega' složene patološke karakteristike. Stoga je teško precizno simulirati ili predvidjeti odgovor ljudske bolesti bubrega na liječenje korištenjem životinjskog modela. Eksperimenti sa CKD na životinjama nisu dovoljni da odraze stanje bolesti jer drugi faktori kao što su starost, pol i komorbiditeti nisu zastupljeni. Pacijenti s CKD također mogu imati komorbiditete koji zahvaćaju više organa i funkcija koje dodatno pogoršavaju patološke procese koji su u osnovi CKD. U životinjskom modelu, međutim, ove komplikacije nisu uzete u obzir.

I ljudi i životinje mogu imati iste funkcije proteina, ali postoje specifične razlike u molekularnoj regulaciji gena. Ovo uzrokuje poteškoće u ekstrapolaciji ishoda iz analize životinjskih gena na fiziološka stanja u ljudskom tijelu. Razlike između imunološkog sistema životinja i ljudi su još jedan razlog za neuspjeh da se terapije sa obećavajućim ishodima in vivo prevedu u kliničku primjenu s potencijalom.

NAPREDNA KLINIČKA ISPITIVANJA MATIČNIH ĆELIJA ZA BOLESTI BUBREGA

Do marta 2021., više od 40 kliničkih ispitivanja, bilo u toku ili završenih, uključivalo je korištenje terapije zasnovane na matičnim stanicama u liječenjubolesti bubregaregistrovani su u Nacionalnoj medicinskoj biblioteci Sjedinjenih Država (ClinicalTrials.gov). Većina ovih kliničkih ispitivanja matičnih ćelija za bolesti bubrega koristi MSC u svom pristupu. U tabeli 1 prikazana su završena klinička ispitivanja terapija zasnovanih na MSC i EPC ubolesti bubrega.

Prvih nekoliko studija koje su koristile MSC iz različitih izvora tkiva (koštana srž, masnoća, pupčana vrpca, itd.), bilo autologno ili alogenski, sugeriralo je da se ove stanice mogu bezbedno davati ljudima. Međutim, efikasnost MSC-a u liječenjubolesti bubregaimaju mešovite rezultate. U jednoj studiji, pacijenti koji su imali visok rizik od postoperativnog AKI i koji su bili podvrgnuti operaciji srca istovremeno su primali alogene BM-MSC. Pacijenti su imali kraći boravak u bolnici i nije im bio potreban ponovni prijem. Primijenjeni BM-MSC nisu imali neželjene efekte i štitili su pacijente od ranog i kasnog postoperativnog pogoršanja funkcije bubrega. Međutim, Swaminathan i suradnici su izvijestili o kontrastnom nalazu, pri čemu primjena alogenih MSC-a nije smanjila vrijeme do oporavka funkcije bubrega kod pacijenata s razvijenim stadijem AKI nakon kardiohirurgije. Oni također nisu otkrili nikakve značajne razlike između grupe liječene alogenim MSC i grupe liječene placebom u 30-dnevnoj studiji mortaliteta od svih uzroka. Dok se stope neželjenih događaja nisu razlikovale između grupa, MSC infuzija je bila sigurna i dobro se podnosila.

Provedeno je više ispitivanja na ljudima koristeći MSC za liječenje CKD. Pilot studija u kojoj se procjenjuje sigurnost i klinička izvodljivost autologne primjene AD-MSC za pacijente sa CKD je izvijestila da su stanice sigurne i da nisu ispoljile nikakve štetne efekte. Istovremeno je uočeno poboljšanje izlučivanja proteina u urinu. Međutim, Makhlough i saradnici nisu izvijestili o značajnim promjenama u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije i SCr tokom 18 mjeseci praćenja nakon transplantacije autolognih BMMSC kod ovih pacijenata sa CKD.

U studijama koje su uključivale liječenje autoimunih bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus (SLE) sa MSC-ima, ispitivane su njihove terapeutske prednosti ćelija. Sun L i tim su sproveli klinička ispitivanja faze I/II kako bi ispitali efekte alogenih infuzija BM-MSC i UC-MSC kod pacijenata sa primarnim i refraktornim SLE. Otkrili su da je infuzija bilo alogenih BM-MSC ili UC-MSC bezbedna i dobro se podnosi. Osim poboljšanja indeksa aktivnosti SLE bolesti i funkcije bubrega, nivo proteinurije je opao 24 h nakon transplantacije MSC-a. Nadalje, među pacijentima sa SLE, alogena transplantacija MSC-a rezultirala je remisijom bubrega kod aktivnih pacijenata sa LN unutar 12-mjesečnog perioda praćenja. Barbado i saradnici u svojoj pilot studiji su takođe prijavili dramatično poboljšanje nivoa proteinurije tokom prvog meseca nakon tretmana. Poboljšanja su se održala tokom perioda praćenja od devet mjeseci. Suprotno tome, nedavno multicentrično randomizirano, dvostruko slijepo kontrolirano ispitivanje pokazalo je da UC-MSC nemaju vidljive dodatne efekte u odnosu na standardnu ​​imunosupresivnu terapiju.

S obzirom na imunomodulatorna svojstva MSC-a, ove ćelije su presađene pacijentima koji su primili transplantaciju bubrega kako bi se potaknula imunološka tolerancija na transplantaciju bubrega u okviru indukcijske terapije za smanjenje broja T stanica peritransplantata. Izvještaji su pokazali da su transplantirani MSC bili sigurni i bez većih nuspojava čak i tokom dugotrajnog praćenja. Dodatno, zabilježena je povećana proliferacija Treg-a, povećanje regulatornog udjela T ćelija i poboljšana funkcija ranog alografta. Istovremeno, transplantirani MSC-ovi su također kontrolirali funkcije memorijskih CD8 plus T ćelija i smanjili citolitički odgovor CD8 plus T ćelija specifičan za donora. Nadalje, infuzija MSC-a pokazala je nižu incidencu akutnog odbacivanja što je dovelo do smanjenog rizika od oportunističkih infekcija i bržeg oporavka funkcije bubrega u odnosu na kontrolne skupine. Ovi preliminarni podaci sugeriraju da su transplantirani MSC sigurni, da se dobro podnose i da mogu potisnuti imuni odgovor domaćina nakon transplantacije bubrega kombinacijom odgovarajućeg imunosupresivnog režima.

Prijavljeno je nedavno ispitivanje faze I koje je koristilo autologni CD34 plus EPC u liječenju CKD u stadijumu III ili IV. Yip HK i tim su pokazali da je intrarenalna arterijska transfuzija CD34 plus EPC bezbedna i da se dobro podnosi. Međutim, kada se dalje istraživala efikasnost u randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze II, infuzijski EPC nisu ponudili dodatnu korist pacijentima sa CKD do perioda praćenja od 12 mjeseci. Unatoč manje ohrabrujućem ishodu, vrijedno je napomenuti da su nepovoljni klinički ishodi, kao što su dijaliza ili smrt, bili značajno niži u liječenoj grupi od onih u kontrolnoj grupi. Trenutno, mnoga klinička ispitivanja su još uvijek u toku i pružit će više uvida i možda dalje podržati ova dostignuća sa ćelijskom terapijom zabolesti bubrega. 

ZAKLJUČAK

Iako su terapije matičnim stanicama u regeneraciji bubrega iz in vitro i pretkliničkih studija obećavajuće, a ohrabrujući sigurnosni profil je dokazan u ranim fazama kliničkih ispitivanja na ljudima, ove terapije zasnovane na ćelijama tek treba da budu prevedene u značajniji dokaz kliničke efikasnosti. Nuspojave terapije matičnim ćelijama nabolesti bubregajoš uvijek je potrebna dodatna istraga, jer dostupnim preliminarnim rezultatima još uvijek nedostaju dugoročni podaci o praćenju. Treba uzeti u obzir neke nedoumice u vezi sa upotrebom živih matičnih ćelija. EV bi također trebalo procijeniti kao moguću alternativu živim matičnim ćelijama. Mogla bi se nastaviti sa upotrebom EV-ova izvedenih od matičnih ćelija koji mogu oponašati efekte svojih roditeljskih ćelija u renoprotekciji. Ipak, čini se da će terapija matičnim ćelijama imati veliku budućnost u oblasti regeneracije bubrega. Dalja pojašnjenja će se dobiti o zaštitnim mehanizmima matičnih ćelija u liječenjubolesti bubregakroz dalje razumevanje mehanizama delovanja matičnih ćelija in vivo. Uspjeh ove nove ćelijske terapije mogao bi istinski promijeniti domete budućnosti regenerativne medicine.

REFERENCE

1. Carney EF. Utjecaj kronične bolesti bubrega na globalno zdravlje. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 251

2. GBD Chronic Bubrey Disease Collaboration. Globalno, regionalno i nacionalno opterećenje hronične bolesti bubrega, 1990-2017: sistematska analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2017. Lancet 2020; 395: 709-733

3.Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalni teret bolesti bubrega i ciljevi održivog razvoja. Bull World Health Organ 2018; 96: 414-422D

4. Luyckx VA, Al-Aly Z, Bello AK, Bellorin-Font E, Carlini RG, Fabian J, Garcia-Garcia G, Iyengar A, Sekkarie M, van Biesen W, Ulasi I, Yeates K, Stanifer J. Održivi razvoj Ciljevi relevantni za zdravlje bubrega: ažuriranje napretka. Nat Rev Nephrol 2021; 17: 15-32

5. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, Zhao MH, Lv J, Garg AX, Knight J, Rodgers A, Gallagher M, Kotwal S, Cass A, Perković V. Pristup širom svijeta tretman završnog stadijuma bolesti bubrega: sistematski pregled. Lancet 2015; 385: 1975-1982

6. Vanholder R, Lameire N, Annemans L, Van Biesen W. Troškovi zamjene bubrega: kako pomoći što većem broju, a da troškovi budu razumni? Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1251- 1261

7. Saidi RF, Hejazii Kenari SK. Izazovi nedostatka organa za transplantaciju: rješenja i mogućnosti. Int J Organ Transplant Med 2014; 5: 87-96

8. Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Mezenhimalne matične ćelije Trenutne kliničke primjene: Sistematski pregled. Arch Med Res 2021; 52: 93-101

9. Chin SP, Maskon O, Tan CS, Anderson JE, Wong CY, Hassan HHC, Choor CK, Fadilah SAW, Cheong SK. Sinergistički efekti intrakoronarne infuzije autolognih mezenhimalnih matičnih ćelija iz koštane srži i postupka revaskularizacije na poboljšanje srčane funkcije kod pacijenata sa teškom ishemijskom kardiomiopatijom. Stem Cell Investig 2021; 8:2

10. Levy O, Kuai R, Siren EMJ, Bhere D, Milton Y, Nissar N, De Biasio M, Heinelt M, Reeve B, Abdi R, Alturki M, Fallatah M, Almalik A, Alhasan AH, Shah K, Karp JM . Razbijanje barijera prema klinički značajnim MSC terapijama. Sci Adv 2020; 6: eaba6884

11 Narayanan K, Schumacher KM, Tasnim F, Kandasamy K, Schumacher A, Ni M, Gao S, Gopalan B, Zink D, Ying JY. Ljudske embrionalne matične stanice se diferenciraju u funkcionalne bubrežne proksimalne tubularne stanice. Kidney Int 2013; 83: 593-603

12 Takasato M, Er PX, Becroft M, Vanslambrouck JM, Stanley EG, Elefanty AG, Little MH. Usmjeravanje diferencijacije ljudskih embrionalnih matičnih stanica prema bubrežnoj liniji stvara samoorganizirajući bubreg. Nat Cell Biol 2014; 16: 118-126

13 Kim D, Dressler GR. Nefrogeni faktori potiču diferencijaciju mišjih embrionalnih matičnih ćelija u bubrežni epitel. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3527-3534

14 Ross EA, Williams MJ, Hamazaki T, Terada N, Clapp WL, Adin C, Ellison GW, Jorgensen M, Batich CD. Embrionalne matične ćelije proliferiraju i diferenciraju se kada se zasijaju u bubrežne skele. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2338-2347

15 Vazquez-Zapien GJ, Martinez-Cuazitl A, Rangel-Cova LS, Camacho-Ibarra A, Mata-Miranda MM. Biohemijski i histološki efekti embrionalnih matičnih ćelija u mišjem modelu zatajenja bubrega. Rom J Morphol Embryol 2019; 60: 189-194

16 Liu D, Cheng F, Pan S, Liu Z. Matične ćelije: potencijalna opcija liječenja bolesti bubrega. Stem Cell Res Ther 2020; 11: 249

17 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Prevazilaženje organoidnih izazova bubrega za regenerativnu medicinu. NPJ Regen Med 2020; 5:8

18 Tan Z, Shan J, Rak-Raszewska A, Vainio SJ. Organoidi bubrega izvedeni iz embrionalnih matičnih ćelija kao vjerni modeli za ciljanje programirane nefrogeneze. Sci Rep 2018; 8: 16618

19 Li SC, Zhong JF. Uvijanje imunoloških odgovora za alogenu terapiju matičnim stanicama. World J Stem Cells 2009; 1: 30-35

20 Chhabra P, Brayman KL. Upotreba matičnih ćelija kod bolesti bubrega. Curr Opin Transplant Organ 2009; 14: 72-78

21 Takahashi K, Yamanaka S. Indukcija pluripotentnih matičnih ćelija iz embrionalnih i odraslih kultura fibroblasta miša definisanim faktorima. Cell 2006; 126: 663-676

22 Erdlenbruch F, Rohwedel J, Ralfs P, Thomitzek A, Kramer J, Cakiroglu F. Generacija induciranih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC) iz humanih fibroblasta kožice. Stem Cell Res 2018; 33: 79-82

23 Fernandes S, Shinde P, Khan N, Singh S, Vardhan S, Nair V, Kale V, Limaye L. Derivacija ljudske iPSC linije NCCSi002-A iz krvi pupčane vrpce (UCB) CD34 plus ćelije donora iz indijske nacionalnosti. Stem Cell Res 2018; 26: 80-83

24 Kim Y, Rim YA, Yi H, Park N, Park SH, Ju JH. Generacija humanih induciranih pluripotentnih matičnih ćelija iz krvnih ćelija: Efikasan protokol koji koristi serijsko nanošenje reprogramiranih ćelija centrifugiranjem. Stem Cells Int 2016; 2016: 1329459

25 Vlahos K, Sourris K, Mayberry R, ​​McDonald P, Bruveris FF, Schiesser JV, Bozaoglu K, Lockhart PJ, Stanley EG, Elefanty AG. Generiranje iPSC linija iz mononuklearnih ćelija periferne krvi od 5 zdravih odraslih osoba. Stem Cell Res 2019; 34: 101380

26 Re S, Dogan AA, Ben-Shachar D, Berger G, Werling AM, Walitza S, Grünblatt E. Poboljšano stvaranje induciranih pluripotentnih matičnih ćelija iz keratinocita iz kose - alat za proučavanje neurorazvojnih poremećaja kao ADHD. Front Cell Neurosci 2018; 12: 321

27 Song B, Niclis JC, Alikhan MA, Sakkal S, Sylvain A, Kerr PG, Laslett AL, Bernard CA, Ricardo SD. Generisanje indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija iz mezangijalnih ćelija ljudskog bubrega. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1213-1220

28 Zhou T, Benda C, Dunzinger S, Huang Y, Ho JC, Yang J, Wang Y, Zhang Y, Zhuang Q, Li Y, Bao X, Tse HF, Grillari J, Grillari-Voglauer R, Pei D, Esteban MA . Generiranje humanih pluripotentnih matičnih ćelija iz uzoraka urina. Nat Protoc 2012; 7: 2080-2089

29 Steinle H, Weber M, Behring A, Mau-Holzmann U, von Ohle C, Popov AF, Schlensak C, Wendel HP, Avci-Adali M. Reprogramiranje bubrežnih epitelnih ćelija iz mokraće u iPSC koristeći srRNA i uzastopnu diferencijaciju u otkucaji Kardiomiociti. Mol Ther Nucleic Acids 2019; 17: 907-921

30 Su J, Wang J, Wang L, Li T, Wang H, Shen J, Zhang J, Lin W, Huang J, Liang P. Generacija pet induciranih pluripotentnih linija matičnih stanica s DMD/c.497G > T mutacijom iz bubrega epitelnih stanica bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom i roditelja recesivnog nosioca. Stem Cell Res 2020; 49: 102021

31 Mae SI, Shono A, Shiota F, Yasuno T, Kajiwara M, Gotoda-Nishimura N, Arai S, Sato-Otubo A, Toyoda T, Takahashi K, Nakayama N, Cowan CA, Aoi T, Ogawa S, McMahon AP, Yamanaka S, Osafune K. Monitoring i robusna indukcija nefrogenog intermedijarnog mezoderma iz ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija. Nat Commun 2013; 4: 1367

32 Araoka T, Mae S, Kurose Y, Uesugi M, Ohta A, Yamanaka S, Osafune K. Efikasna i brza indukcija ljudskih iPSC-a/ESC-a u nefrogeni intermedijarni mezoderm koristeći metode diferencijacije zasnovane na malim molekulima. PLoS One 2014; 9: e84881

33 Lam AQ, Freedman BS, Morizane R, Lerou PH, Valerius MT, Bonventre JV. Brza i efikasna diferencijacija ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija u srednji mezoderm koji formira tubule koji eksprimiraju proksimalne tubularne markere bubrega. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1211-1225

34 Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, Nishinakamura R. Redefiniranje in vivo porijekla metanefričkih nefronskih progenitora omogućava stvaranje složenih struktura bubrega iz pluripotentnih matičnih ćelija. Cell Stem Cell 2014; 14: 53-67

35 Toyohara T, Mae S, Sueta S, Inoue T, Yamagishi Y, Kawamoto T, Kasahara T, Hoshina A, Toyoda T, Tanaka H, ​​Araoka T, Sato-Otsubo A, Takahashi K, Sato Y, Yamaji N, Ogawa S , Yamanaka S, Osafune K. Ćelijska terapija korištenjem humanih induciranih pluripotentnih matičnih stanica izvedenih bubrežnih progenitora ublažava akutnu ozljedu bubrega kod miševa. Stem Cells Transl Med 2015; 4: 980-992

36 Lee PY, Chien Y, Chiou GY, Lin CH, Chiou CH, Tarng DC. Inducirane pluripotentne matične stanice bez c-Myc ublažavaju akutnu ozljedu bubrega kroz smanjenje signalizacije oksidativnog stresa i upale kod ishemijsko-reperfuzijskih pacova. Cell Transplant 2012; 21: 2569-2585

37 Tarng DC, Tseng WC, Lee PY, Chiou SH, Hsieh SL. Inducirani pluripotentni kondicionirani medij izveden iz matičnih ćelija ublažava akutnu ozljedu bubrega smanjenjem regulacije puta povezanog sa oksidativnim stresom kod ishemijsko-reperfuzijskih pacova. Cell Transplant 2016; 25: 517-530

38 Gupta N, Dilmen E, Morizane R. 3D organoidi bubrega za translaciju od klupe do kreveta. J Mol Med (Berl) 2021; 99: 477-487

39 Grassi L, Alfonsi R, Francescangeli F, Signore M, De Angelis ML, Addario A, Costantini M, Flex E, Ciolfi A, Pizzi S, Bruselles A, Pallocca M, Simone G, Haoui M, Falchi M, Milella M, Sentinelli S, Di Matteo P, Stellacci E, Gallucci M, Muto G, Tartaglia M, De Maria R, Bonci D. Organoidi kao novi model za poboljšanje regenerativne medicine i personalizirane terapije raka kod bubrežnih bolesti. Cell Death Dis 2019; 10:201

40 Romero-Guevara R, Ioannides A, Xinaris C. Organoidi bubrega kao modeli bolesti: prednosti, slabosti i perspektive. Front Physiol 2020; 11: 563981

41 Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, Lian MM, Liu M, Aizawa E, Rodriguez Esteban C, Yong KSM, Chen Q, Campistol JM, Fang M, Khor CC, Foo JN, Izpisua Belmonte JC, Xia Y. Generacija ljudskih PSC-izvedenih bubrežnih organoida s uzorkovanim segmentima nefrona i De Novo vaskularnom mrežom. Cell Stem Cell 2019; 25: 373-387.e9

42 Benedetti V, Brizi V, Guida P, Tomasoni S, Ciampi O, Angeli E, Valbusa U, Benigni A, Remuzzi G, Xinaris C. Projektirani bubrežni tubuli za modeliranje bolesti specifičnih za pacijenta i otkrivanje lijekova. EBioMedicine 2018; 33: 253-268

43 Takasato M, Little MH. Izrada organoida bubrega korištenjem usmjerene diferencijacije ljudskih pluripotentnih matičnih stanica. Metode Mol Biol 2017; 1597: 195-206

44 Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimović J, Hale L, Wilson S, Quinlan C, Ho G, Holman K, Bennetts B, Crawford J, Trnka P, Oshlack A, Patel C, Mallett A, Simons C, Little MH. Organoidi bubrega izvedeni iz iPSC-a pacijenata pokazuju funkcionalnu validaciju ciliopatskog bubrežnog fenotipa i otkrivaju temeljne patogenetske mehanizme. Am J Hum Genet 2018; 102: 816-831

45 Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, Parton RG, Wolvetang EJ, Roost MS, Chuva de Sousa Lopes SM, Little MH. Organoidi bubrega iz ljudskih iPS ćelija sadrže više linija i modeliraju ljudsku nefrogenezu. Nature 2015; 526: 564-568

46 Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Organoidi nefrona izvedeni iz ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija modeliraju razvoj i ozljedu bubrega. Nat Biotechnol 2015; 33: 1193-1200

47 Hu Q, Friedrich AM, Johnson LV, Clegg DO. Memorija u induciranim pluripotentnim matičnim ćelijama: reprogramirane ljudske retinalno pigmentirane epitelne ćelije pokazuju tendenciju spontane rediferencijacije. Stem Cells 2010; 28: 1981-1991

48 Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, Apostolou E, Stadtfeld M, Li Y, Shioda T, Natesan S, Wagers AJ, Melnick A, Evans T, Hochedlinger K. Tip ćelije porijekla utječe na molekularna i funkcionalna svojstva pluripotentnih matičnih stanica induciranih mišem. Nat Biotechnol 2010; 28: 848-855

49 Pfaff N, Lachmann N, Kohlscheen S, Sgodda M, Araúzo-Bravo MJ, Greber B, Kues W, Glage S, Baum C, Niemann H, Schambach A, Cantz T, Moritz T. Efikasna hematopoetska rediferencijacija induciranih pluripotentnih matičnih stanica izvedeno iz primitivnih ćelija koštane srži miša. Stem Cells Dev 2012; 21: 689-701

50 Ozkok A, Yildiz A. Endotelne progenitorne ćelije i bolesti bubrega. Kidney Blood Press Res 2018; 43: 701-718

51 Chopra H, Hung MK, Kwong DL, Zhang CF, Pow EHN. Uvid u endotelne progenitorne ćelije: porijeklo, klasifikacija, potencijali i izgledi. Stem Cells Int 2018; 2018: 9847015

52 Pang P, Abbott M, Chang SL, Abdi M, Chauhan N, Mistri M, Ghofrani J, Fucci QA, Walker C, Leonardi C, Grady S, Halim A, Hoffman R, Lu T, Cao H, Tullius SG, Malek S, Kumar S, Steele G, Kibel A, Freedman BS, Waikar SS, Siedlecki AM. Ljudske vaskularne progenitorne ćelije izvedene iz bubrežnih arterija slične su endotelu i pomažu u popravljanju oštećenih bubrežnih kapilarnih mreža. Kidney Int 2017; 91: 129-143

53 Patschan D, Schwarze K, Henze E, Patschan S, Müller GA. Prelaz endotela u mezenhim i endotelne cilije u postishemijskoj zaštiti bubrega posredovanoj EPC. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 310: F679-F687

54 Sangidorj O, Yang SH, Jang HR, Lee JP, Cha RH, Kim SM, Lim CS, Kim YS. Endotelne progenitorne stanice izvedene iz koštane srži pružaju zaštitu bubrega u modelu kronične bubrežne insuficijencije miša. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299: F325-F335

55 Huang TH, Chen YT, Sung PH, Chiang HJ, Chen YL, Chai HT, Chung SY, Tsai TH, Yang CC, Chen CH, Chang HW, Sun CK, Yip HK. Terapija endotelnim progenitor ćelijama izvedena iz periferne krvi spriječila je pogoršanje kronične bolesti bubrega kod pacova. Am J Transl Res 2015; 7: 804-824

56 Chade AR, Zhu X, Lavi R, Krier JD, Pislaru S, Simari RD, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Endotelne progenitorne stanice obnavljaju funkciju bubrega kod kronične eksperimentalne renovaskularne bolesti. Circulation 2009; 119: 547-557

57 Chade AR, Zhu XY, Krier JD, Jordan KL, Textor SC, Grande JP, Lerman A, Lerman LO. Homing endotelnih progenitornih stanica i popravak bubrega u eksperimentalnoj renovaskularnoj bolesti. Stem Cells 2010; 28: 1039-1047

58 Ebrahimi B, Li Z, Eirin A, Zhu XY, Textor SC, Lerman LO. Dodavanje endotelnih progenitornih stanica revaskularizaciji bubrega vraća medularnu tubularnu potrošnju kisika kod stenoze bubrežne arterije svinja. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 302: F1478-F1485

59 Friedenstein AJ, Deriglasova UF, Kulagina NN, Panasuk AF, Rudakowa SF, Luriá EA, Ruadkow IA. Prekursori za fibroblaste u različitim populacijama hematopoetskih ćelija otkriveni metodom in vitro testa kolonija. Exp Hematol 1974; 2: 83-92

60 Mahmoudifar N, Doran PM. Mezenhimalne matične ćelije izvedene iz ljudskog masnog tkiva. Metode Mol Biol 2015; 1340: 53-64

61 Lu LL, Liu YJ, Yang SG, Zhao QJ, Wang X, Gong W, Han ZB, Xu ZS, Lu YX, Liu D, Chen ZZ, Han ZC. Izolacija i karakterizacija mezenhimskih matičnih stanica ljudske pupčane vrpce s funkcijom podrške hematopoezi i drugim potencijalima. Haematologica 2006; 91: 1017-1026

62 Choo KB, Tai L, Hymavathee KS, Wong CY, Nguyen PN, Huang CJ, Cheong SK, Kamarul T. Preuranjeno starenje izazvano oksidativnim stresom u Whartonovim mezenhimalnim matičnim stanicama dobivenim od želea. Int J Med Sci 2014; 11: 1201-1207

63 Talwadekar MD, Kale VP, Limaye LS. Mezenhimalne matične ćelije izvedene iz placente poseduju bolja imunoregulatorna svojstva u poređenju sa svojim kolegama iz pupčane vrpce - studija uparenih uzoraka. Sci Rep 2015; 5: 15784

64 Longhini ALF, Salazar TE, Vieira C, Trinh T, Duan Y, Pay LM, Li Calzi S, Losh M, Johnston NA, Xie H, Kim M, Hunt RJ, Yoder MC, Santoro D, McCarrel TM, Grant MB. Mezenhimske matične ćelije izvedene iz periferne krvi pokazuju imunomodulatorni potencijal za terapijsku upotrebu kod konja. PLoS One 2019; 14: e0212642

65 Spitzhorn LS, Rahman MS, Schwindt L, Ho HT, Wruck W, Bohndorf M, Wehrmeyer S, Ncube A, Beyer I, Hagenbeck C, Balan P, Fehm T, Adjaye J. Izolacija i molekularna karakterizacija mezenhimalne amnionske tečnosti Matične ćelije dobijene carskim rezom. Stem Cells Int 2017; 2017: 5932706

66 Čamernik K, Mihelič A, Mihalič R, Marolt Presen D, Janež A, Trebše R, Marc J, Zupan J. Mezenhimalne matične/stromalne ćelije izvedene iz skeletnih mišića iz pacijenata sa osteoartritisom pokazuju superiorna biološka svojstva u odnosu na ćelije izvedene iz kosti. Stem Cell Res 2019; 38: 101465

67 Li X, Bai J, Ji X, Li R, Xuan Y, Wang Y. Sveobuhvatna karakterizacija četiri različite populacije ljudskih mezenhimalnih matičnih ćelija u pogledu njihovih imunoloških svojstava, proliferacije i diferencijacije. Int J Mol Med 2014; 34: 695-704

68 Mastrolia I, Foppiani EM, Murgia A, Candini O, Samarelli AV, Grisendi G, Veronesi E, Horwitz EM, Dominici M. Izazovi u kliničkom razvoju mezenhimalnih stromalnih/matičnih ćelija: sažet pregled. Stem Cells Transl Med 2019; 8: 1135-1148

69 Rota C, Morigi M, Imberti B. Terapije matičnim ćelijama u bolestima bubrega: napredak i izazovi. Int J Mol Sci 2019; 20

70 Wang Y, He J, Pei X, Zhao W. Sistematski pregled i meta-analiza terapije mezenhimalnim matičnim/stromalnim stanicama za oštećenu funkciju bubrega na modelima malih životinja. Nefrologija (Carlton) 2013; 18: 201-208

71 Sávio-Silva C, Soinski-Sousa PE, Balby-Rocha MTA, Lira ÁO, Rangel ÉB. Terapija mezenhimalnim matičnim stanicama kod akutne ozljede bubrega (AKI): pregled i perspektive. Rev Assoc Med Bras (1992) 2020; 66 Suppl 1: s45-s54

72 Papazova DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A, Joles JA, Verhaar MC. Ćelijske terapije za eksperimentalnu hroničnu bolest bubrega: sistematski pregled i meta-analiza. Dis Model Mech 2015; 8: 281-293

73 Zhao L, Han F, Wang J, Chen J. Trenutno razumijevanje primjene mezenhimalnih matičnih stanica u akutnoj ozljedi bubrega u tranziciju kronične bubrežne bolesti: pregled s fokusom na pretkliničke modele. Stem Cell Res Ther 2019; 10: 385

74 Brasile L, Henry N, Orlando G, Stubenitsky B. Potenciranje regeneracije bubrega pomoću mezenhimalnih matičnih ćelija. Transplantacija 2019; 103: 307-313

75 Ardeshirylajimi A, Vakilian S, Salehi M, Mossahebi-Mohammadi M. Bubrežna diferencijacija mezenhimalnih matičnih ćelija zasijanih na nanofibroznim skelama poboljšana ljudskim bubrežnim tubularnim ćelijskim linijama-kondicioniranim medijumom. ASAIO J 2017; 63: 356-363

76 Herrera MB, Bussolati B, Bruno S, Fonsato V, Romanazzi GM, Camussi G. Mezenhimalne matične ćelije doprinose popravljanju bubrega akutnog tubularnog epitelnog oštećenja. Int J Mol Med 2004; 14: 1035- 1041

77 Bussolati B, Hauser PV, Carvalho R, Camussi G. Doprinos matičnih ćelija obnavljanju bubrega. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 2-8

78 Yuan L, Liu HQ, Wu MJ. Ljudske embrionalne mezenhimske matične ćelije učestvuju u diferencijaciji bubrežnih tubularnih ćelija kod novorođenih miševa. Exp Ther Med 2016; 12: 641-648

79 Baer PC, Bereiter-Hahn J, Missler C, Brzoska M, Schubert R, Gauer S, Geiger H. Kondicionirani medij iz bubrežnih tubularnih epitelnih stanica inicira diferencijaciju ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica. Cell Prolif 2009; 42: 29-37

80 Wong CY, Chang YM, Tsai YS, Ng WV, Cheong SK, Chang TY, Chung IF, Lim YM. Dekodiranje diferencijacije mezenhimskih matičnih ćelija u mezangijalne ćelije na transkriptomskom nivou. BMC Genomics 2020; 21: 467

81 Wong CY, Tan EL, Cheong SK. In vitro diferencijacija mezenhimalnih matičnih ćelija u mezangijalne ćelije kada se zajedno uzgajaju sa oštećenim mezangijalnim ćelijama. Cell Biol Int 2014; 38: 497-501

82 Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz ljudskih mezenhimalnih stromalnih stanica ublažavaju ishemijsku reperfuzijsku ozljedu bubrega i poboljšavaju angiogenezu kod pacova. Am J Transl Res 2016; 8: 4289-4299

83 Wang C, Li Y, Yang M, Zou Y, Liu H, Liang Z, Yin Y, Niu G, Yan Z, Zhang B. Efikasna diferencijacija mezenhimalnih matičnih ćelija koštane srži u endotelne ćelije in vitro. Eur J Vasc Endovasc Surg 2018; 55: 257-265

84 Zhou S, Qiao YM, Liu YG, Liu D, Hu JM, Liao J, Li M, Guo Y, Fan LP, Li LY, Zhao M. Mezenhimalne matične ćelije izvedene iz koštane srži prethodno tretirane eritropoetinom ubrzavaju popravak akutnog bubrega povreda. Cell Biosci 2020; 10:130

85 Geng Y, Zhang L, Fu B, Zhang J, Hong Q, Hu J, Li D, Luo C, Cui S, Zhu F, Chen X. Mezenhimalne matične ćelije poboljšavaju akutnu ozljedu bubrega izazvanu rabdomiolizom putem aktivacije M2 makrofaga . Stem Cell Res Ther 2014; 5:80

86 Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Terapija mezenhimalnim matičnim stanicama promoviše popravak bubrega ograničavanjem glomerularnih podocita i disfunkcija progenitornih stanica u nefropatiji izazvanoj adriamicinom. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 303: F1370-F1381

87 Wong CY, Cheong SK, Mok PL, Leong CF. Diferencijacija ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica u mezangijalne ćelije u mišjem modelu nakon glomerularne ozljede. Patology 2008; 40: 52-57

88 Kunter U, Rong S, Đurić Z, Boor P, Müller-Newen G, Yu D, Floege J. Transplantirane mezenhimalne matične ćelije ubrzavaju zacjeljivanje glomerula kod eksperimentalnog glomerulonefritisa. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2202-2212

89 Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M, Remuzzi G. Mezenhimalne matične ćelije su renotropne, pomažu u popravljanju bubrega i poboljšanju funkcija kod akutnog zatajenja bubrega. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804

90 Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Mezenhimalne matične ćelije ljudske koštane srži ubrzavaju oporavak akutnog oštećenje bubrega i produžiti preživljavanje kod miševa. Stem Cells 2008; 26: 2075-2082

91 Qian H, Yang H, Xu W, Yan Y, Chen Q, Zhu W, Cao H, Yin Q, Zhou H, Mao F, Chen Y. Mezenhimalne matične ćelije koštane srži poboljšavaju akutno zatajenje bubrega pacova diferencijacijom u bubrežni tubularni epitel -kao ćelije. Int J Mol Med 2008; 22: 325-332

ZA VIŠE INFORMACIJA: david.deng@wecistanche.com