Preslušavanje između neuronskih i glialnih ćelija u oksidativnim ozljedama i neuroprotekciji, dio 3
Mar 22, 2024
4. Microglia
4.1. Microglia u mozgu
Mikroglija, koja ima brojne fine i pokretne procese koji ispituju parenhimsko okruženje, predstavlja približno 10% ćelija CNS-a. Svaka mikroglijalna ćelija ima svoju teritoriju, koja je približno 50 µm u prečniku [66].
Mikroglija je vrsta nervnih ćelija koje igraju vitalnu ulogu u našem mozgu. Oni uklanjaju otpadne produkte iz okoline neurona, održavaju zdravlje neurona i olakšavaju komunikaciju između neurona, što je sve neophodno za održavanje pamćenja.
Među mikroglijama postoji vrsta ćelije koja se zove "astrocit", koja ima poseban oblik i funkciju. Oni prate i regulišu veze između neurona, pomažući našem mozgu da efikasnije obrađuje informacije. Ovo je slično administratoru kompjuterske sobe koji stalno prati status povezivanja mrežnih kablova i kablova kako bi osigurao nesmetan protok cijele mreže.
Istraživanja pokazuju da je mikroglija također uključena u proces učenja i pamćenja. Oni oslobađaju neurotransmitere, olakšavaju komunikaciju između neurona i poboljšavaju konsolidaciju i pronalaženje memorije. U isto vrijeme, mikroglija također može promovirati stvaranje novih veza između neurona, čime se poboljšava sposobnost pamćenja.
Stoga je održavanje zdravlja i broja mikroglija u mozgu ključno za održavanje pamćenja. Možemo promovirati stvaranje i održavanje mikroglije obraćajući pažnju na ishranu, primjereno vježbajući i održavajući dobar mentalitet. Samo održavanjem dobre funkcije mikroglije naš mozak može ostati mlad, zdrav i jak. Memorija će se prirodno poboljšati. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.
Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja
Mikroglija, koja se naziva rezidentni makrofagi u CNS-u, su dugovječne ćelije koje se samoobnavljaju. U zdravom mozgu, mikroglija ima razgranatu morfologiju i nalazi se u "mirnom" ili "mirujućem" stanju [67].
Mikroglijalni procesi prolaze kroz kontinuirane cikluse proširenja i povlačenja, skeniraju svoje okruženje u potrazi za poremećajima u homeostazi mozga i sistematski se sinapse za praćenje i regulaciju neuronske aktivnosti putem specifičnog mehanizma signalizacije [68,69]. Mikroglija mijenja svoju morfologiju iz stanja mirovanja u reaktivno ameboidno stanje tijekom patološkog stanja mozga.
Reaktivna mikroglija, koja evoluira u fagocitnu ili ameboidnu mikrogliju, ima povećanu veličinu ćelijskog tijela, manje procesa, smanjenu dužinu procesa i grananje, te povećan broj i proliferaciju, što ukazuje na intimnu vezu između morfologije i funkcije [70–73] (Slika 2).
Microglia je vrlo osjetljiva na signale iz okoline i reagira na održavanje svog homeostatskog fenotipa na način specifičan za bolest i regiju mozga. Mikroglija bijele i sive tvari pokazuju različitu imunološku regulaciju; mikroglija povezana s korteksom igra ulogu u neurodegeneraciji, a mikroglija povezana s bijelom tvari ima ulogu u de-/remijelinizaciji [74].
Obično, aktivacija receptora neurotransmitera inhibira inflamatornu aktivaciju mikroglije i inhibira proizvodnju abnormalnih molekula i abnormalne koncentracije fizioloških molekula.
Nakon što se aktivira nakon ozljede mozga ili infekcije, mikroglija pokreće imunološki odgovor i proizvodi nekoliko citokina, hemokina i faktora rasta, te pojačava ekspresiju receptora na ćelijskoj površini, kao što su toll-like receptori (TLR), fagocitni receptori, receptori za čišćenje i različiti faktori komplementa [ 75,76]. Microglia eksprimira nekoliko neurotransmiterskih receptora, uključujući GABA, glutamat, dopamin i noradrenalin [66,77].
4.2. Mikroglija u oksidativnoj ozljedi
Tokom oksidativnog stresa, aktivirana mikroglija proizvodi nekoliko medijatora upale, uključujući NO i superoksid, koji slobodno prolaze kroz ćelijsku membranu i djeluju kao signalne molekule.
NO i superoksid mogu formirati peroksinitrit, koji uzrokuje fragmentaciju DNK i oksidaciju lipida, i izaziva smrt neurona [78,79]. U kultiviranoj mikrogliji, proizvodnja superoksida, koju kataliziraju nitrati/nitriti (NOx), inducira se forbol esterom, a proizvodnja NO se stimulira indukcijom iNOS nakon tretmana bakterijskim lipopolisaharidom (LPS) i interferonom- (IFN) [80,81 ].
Ekspresija iNOS-a nakon intrahipokampalnog tretmana LPS-om indukovana je brže u mikroglijama nego u inastrocitima, a niža koncentracija LPS-a bila je potrebna za indukciju iNOS-a u mikrogliatanu u astrocitima [82,83].
Osim toga, arginin je dobro poznati fiziološki supstrat za NOS. Aktivirana mikroglija s nedovoljnom količinom arginina dovodi do iNOS posredovane proizvodnje NO i superoksida, koji formiraju toksični peroksinitrit [84]. Sama indukcija iNOS-a ili aktivacija NOx-a ne uzrokuje značajnu štetu mikrogliji, ali istovremena proizvodnja superoksida i NO od strane NOx-a i iNOS-a ima potencijal da ošteti mikrogliju [85,86].
U aktiviranim mikroglijama koje stvaraju superoksid nakon aktivacije NOx, nivoi teoksigena i H2O2 brzo postaju neuravnoteženi i mogu uticati na funkcije mikroglije. ROS olakšava fagocitozu ameboidnih mikroglijalnih ćelija i pojačava formiranje vezikula, što je uočeno pri tretmanu mikroglijalnih ćelija sa H2O2 [87]. ROS izveden iz mikroglije može oštetiti susjedne moždane stanice.
Stoga su mikroglijalna proliferacija i proizvodnja ROS potencijalne terapijske mete koje mogu zaštititi mozak od oksidativnog oštećenja i neurodegenerativne bolesti [88].
4.3. Antioksidativna odbrana posredovana mikrogijom
Kako bi se spriječio oksidativni stres od strane ROS-a, mikroglija sadrži visoku ćelijsku koncentraciju GSH i ekspresira i reguliše različite antioksidativne enzime, uključujući SOD, GPx, GR i katalazu.
Kulture moždanih ćelija označene fluorescencijom pokazale su da mikroglija izražava viši nivo GSH od ostalih tipova ćelija u mozgu pacova [89]. Ova visoka koncentracija intracelularnog GSH u mikrogliji doprinosi njenom antioksidativnom odbrambenom sistemu od oštećenja izazvanih radikalima i peroksidom. Mikroglijalne kulture stimulirane TNF-om pokazale su dvostruko više GSH od nestimuliranih mikroglijalnih kultura [90].
Međutim, ćelijski sadržaj GSH bio je niži u mikroglijama tretiranim LPS/IFN, koji indukuje proizvodnju iNOS, ali sadržaj mitohondrijalnog GSH nije bio pod utjecajem [91]. Dakle, sadržaj mikroglijalnog GSH pokazuje binarni efekat, u kojem se povećava nakon poboljšanja sinteze GSH i smanjuje se nakon ubrzane potrošnje GSH, ovisno o vrsti stimulacije.
SOD, još jedan antioksidativni enzim, uočen je imunocitokemijskim bojenjem u aktiviranoj mikrogliji nakon tretmana kinolinskom kiselinom, ali nije otkriven u mikroglijama u bazalnim uvjetima [92,93]. Specifična aktivnost MnSOD je 20 i 4 puta veća u kultivisanim mikroglijama nego u kultivisanim astrocitima i oligodendrocitima [94]. U mikroglijatiranim LPS/IFN ili TNF-om za izazivanje oksidativnog stresa, ekspresija mitohondrijalnog MnSOD je povećana, što je poboljšalo sposobnost ćelija da razgrađuju mitohondrijski superoksid [90,95].
Povišena aktivnost SOD u aktiviranoj mikrogiji smanjuje rizik od oštećenja ćelija hidroksilnim radikalima i peroksinitritom koji potiču iz superoksida. Povećanje GSH peroksidaze (GPx) u mikrogliji je takođe ključni mehanizam protiv oksidativnog stresa. Specifična aktivnost GPx i GSH reduktaze (GR) je značajno veća u mikroglijama nego u neuronima [96–98].
Međutim, specifična aktivnost katalaze bila je slična i/ili malo niža u mikroglijama nego u drugim tipovima moždanih ćelija, uključujući neurone, astrocite i oligodendrocite [97,99]. Iako se mikroglijalni GSH disulfid (GSSG) povećava na skoro 30% ukupnog ćelijskog GSH nakon izlaganja H2O2, mikroglijalni GSSG se jedva može detektovati u bazalnim uslovima [98,100].
5. Preslušavanje neurona i glije u antioksidativnom odbrambenom mehanizmu
Neuroni ovise o kontinuiranoj opskrbi glukozom i kisikom izvan mozga putem cerebralnog krvotoka, iako ne dolaze u direktan kontakt s mikrožilama. Međutim, 99% površine moždanih kapilara prekriveno je procesima krajnjih stopa astrocita, što ukazuje da neuroni moraju komunicirati s astrocitima kako bi primili bitne materijale iz cerebralne cirkulacije [101].
Preslušavanje između astrocita i neurona je bitno za neuronalnu odbranu od ROS. Aktivirani astrociti pokazuju ambidekstrna svojstva kao što su A1 i A2 astrociti. A1 astrociti dovode do gubitka neurona promicanjem upale putem NF-kB puta, čime se gubi sposobnost zaštite neurona i kontrole sinaptogeneze [102,103].
A2 astrociti podstiču preživljavanje neurona preko Janus kinaze/pretvornika signala i aktivatora signalnog puta transkripcije 3 (JAK-STAT3) tako što povećavaju neurotrofične faktore [104]. neuroni inhibiraju potrošnju glukoze i stimulišu transport laktata.
Antioksidativna i metabolička interakcija između neurona i astrocita je opisana na slici 3. Astrociti su odgovorni za održavanje i podršku neurona regulacijom oksidativnog stresa putem proizvodnje GSH i transformacije glukoze u laktat, koji osigurava energetsku podršku neuronima [105]. Intrinzični antioksidans GSH , koji se proizvodi i u neuronima i u astrocitima, djeluje kao neovisni hvatač ROS-a i kao supstrat za antioksidans. Neuronske ćelije zavise od GSH dobijenog iz astrocita, na primer, neuroni zavise od prelaska GSH prekursora od astrocita do neurona. Cistein je supstrat koji ograničava brzinu sinteze GSH, a ekstracelularni cistein se lako autooksidira u cistin [53].
Upijanje cistina se dešava preko transportera izmene cistina/glutamata u astrocitima, a zatim astrociti redukuju povratni cistin u cistein za sintezu GSH. GSH direktno reaguje sa ROS ili deluje kao supstrat za GSH S-transferazu ili GSH peroksidazu [50]. Za efikasnu upotrebu ekstracelularnih cistinea kao prekursora cisteina, neuroni zavise od astrocita za opskrbu cisteinom, iako neuroni mogu sintetizirati GSH [54,106].
Pokazalo se da su nivoi neuronskog GSH značajno viši kada se zajedno uzgajaju sa astrocitima [107]. Nakon H2O2-indukovanog oksidativnog stresa, tretman noradrenalinom štiti neurone povećavajući opskrbu GSH iz astrocita neuronima putem stimulacije beta{4}}adrenoreceptora u astrocitima [108]. Druge interakcije između neurona i astrocita koje su povezane s antioksidativnom aktivnošću uključuju laktatni šatl astrocit-neuron i recikliranje askorbata [55]. Astrociti igraju ključnu ulogu u povezivanju neuronske aktivnosti i preuzimanja glukoze u mozgu preko anastrocit-neuron laktatnog šatla [109].
Neuronska aktivnost pokreće metabolizam glukoze u astrocitima; glukoza se glikolizom pretvara u piruvat i pretvara u laktat, koji se oslobađa iz astrocita i preuzima od strane neurona za oksidativnu fosforilaciju. Askorbat koji je koncentrisan u mozgu oslobađa se iz glijalnih rezervoara u ekstracelularni prostor i preuzimaju neuroni. Visoko aktivirani neuroni stvaraju ROS, koji oksidiraju askorbat u dehidroaskorbinsku kiselinu (DHA) i hvataju ROS tako što preuzimaju askorbat [110,111].
Slika 3. Ovaj dijagram predstavlja preslušavanje neuron-glia uključeno u neuroprotekciju i mehanizam antioksidativne odbrane. Astrocit-neuron: Astrociti sadrže niz antioksidativnih molekula, uključujući glutation (GSH), askorbat, vitamin E (VE) i enzime za detoksikaciju ROS-a , kao što su GSH S-transferaza, GSH peroksidaza, tioredoksin reduktaza i katalaza.
Astrociti projektuju procese krajnjih stopala na površinu kapilara mozga tako da astrociti kontroliraju kretanje molekula i stanica između vaskularnih odjeljaka i mozga. U laktatnom šatlu, astrociti podržavaju neurone regulacijom transformacije glukoze u laktat, što osigurava energetsku podršku neurona. Neuronska aktivnost pokreće metabolizam glukoze u astrocitima. Glukoza se glikolizom pretvara u piruvat i u laktat, koji se oslobađa iz astrocita i preuzimaju neuroni (plava strelica).
Astrociti mogu sintetizirati GSH putem aktivacije Nrf2 i mogu prebaciti GSH prekursore do neurona za sintezu GSH. Astrociti otpuštaju GSH u ekstracelularni prostor, a neuroni preuzimaju GSH direktno ili koriste ekstracelularnu neuronsku aminopeptidazu N da formiraju glicin i cistein (crna strelica). Prilikom preuzimanja i recikliranja glutamata, glutamat iz sinaptičkog prostora ulazi u astrocite kroz EAAT i pretvara ga glutamin sintetaza (GS) u neaktivni glutamin. Nakon oslobađanja i uvoza u neurone, glutamin se može ponovo pretvoriti u glutamat (crvena strelica).
Reciklirani askorbat može direktno sakupljati ROS i djelovati kao kofaktor za recikliranje oksidiranog vE i GSH. Astrociti preuzimaju dehidroaskorbinsku kiselinu (DHA), proizvod oksidacije askorbata, iz ekstracelularnog prostora i recikliraju je nazad u askorbinsku kiselinu. Astrociti hvataju i transportuju višak ekstracelularnog K+ do astrocitnog sincicijuma preko Na+/K+ ATPaze. Nrf2 indukcija glutamat cistein ligaze (GCL) povećava sintezu GSH u astrocitima, a GSH se zatim izvozi u ekstracelularni medij.
Astrociti također učestvuju u sekvestraciji metala u mozgu kako bi spriječili stvaranje slobodnih radikala od strane redoks aktivnih metala. Microglia-neuron: Microglia sadrži visoku ćelijsku koncentraciju GSH i ekspresira i reguliše različite antioksidativne enzime. Ekspresiju klasičnih antioksidativnih proteina kontrolira Nrf2 inmikroglia. Heme oksigenaza-1 (HO-1), enzim antioksidans koji je pojačano reguliran Nrf2, inhibira aktivaciju NOX2.
Fraktalkin (FKN) je pretežno eksprimiran u neuronskim ćelijama, a mikroglija i neuroni isključivo eksprimiraju fraktalkinski receptor (CX3CR1); ovo je zanimljiva signalna osa za komunikaciju. Skraćenice: ARE, element antioksidativnog odgovora;ASC, askorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, izmjenjivač cistein-glutamata; Cys, cistein; DHA, dehidroaskorbinska kiselina; DMT1, transporter dvovalentnih metala; EAAT, ekscitatorni transporter aminokiselina; mFKN, membranski usidren fraktalkin; sFKN, rastvorljivi fraktalkin; CX3CR1, fraktalkinski receptor; Glc, glukoza; GLUT, transporter glukoze; Glu, glutamat; Gln, glutamin; GSH, glutation; GCL, glutamat-cistein ligaza; GS, glutamin sintetaza; GLAST, glutamat aspartat transporter; GLT1, glutamat transporter 1; Gly, glicin; HO-1, hem oksigenaza-1; JNK, c-Jun amino-terminalna kinaza; LRP, protein vezan za lipoproteinreceptore; MCT, monokarboksilatni transporter; Nrf2, faktor 2 povezan s nuklearnim eritroidom; Pyr, piruvat; SVTC-2, transporter zavisan od natrijuma; TRPC, tranzijentni receptorski potencijal kanonski.
U neurotransmiterima, prekomjerna stimulacija glutamatom izaziva ekscitotoksičnost, koja je uključena u patogenezu mnogih moždanih poremećaja. Astrociti koriste dva glavna transportera, ekscitatorni aminokiselinski transporter1 (EAAT1)/glutamat aspartat transporter (GLAST) i EAAT2/glutamatni transporter-1 (GLT1), da preuzmu glutamat i vrate glutamat u neurone preko dobro uspostavljenog glutamata-glutamina ciklus koji uključuje enzim glutamin sintetazu (GS), specifičan za astrocite, koji pretvara glutamin u glutamat.
Ako dođe do neuspjeha u pretvaranju glutamina natrag u glutamat, baza glutamata u presinaptičkim terminalima bi se brzo iscrpila i ekscitatorna neurotransmisija bi bila poremećena [112,113]. Nedovoljna opskrba glutaminom GABAergičnih neurona izaziva GABAergijsku disfunkciju [114,115]. Glutamin u astrocitima je kritičan za nadoknadu GABA glutamat dekarboksilaze, poznat kao ciklus GABA-glutamin, u GABAergicneuronima [116].
Neuronska aktivnost i akcioni potencijali povećavaju ekstracelularni K+ u ograničenim prostorima i dovode do hiperekscitabilnih membranskih potencijala kada su odsutni čvrsti regulatorni mehanizmi [117]. Astrociti imaju veliki broj membranskih K+ kanala i visoku K+ permeabilnost [118,119]. Astrociti hvataju i transportuju višak ekstracelularnog K+ u teastrocitni sincicij preko Na+/K+ ATPaze.
Astrociti također regulišu koncentraciju Ca2+ unutar neurona putem signalizacije astrocita kalcija i preslušavanja astrocita i neurona. Neuronska aktivacija, koja inducira smanjenje ekstracelularnog Ca2+, izaziva prostorno-vremenske promjene putem Ca2+ /Na+izmjenjivač u astrocitima i generiše astrocitne Ca2+ talase koji se šire iz citoplazme u ekstracelularni prostor [120,121].
Astrociti su također visoko mehanosenzitivni, a pad ekstracelularnog Ca2+ zbog sinaptičke aktivnosti dovodi do oslobađanja ATP-a iz astrocita putem otvaranja hemikanala koneksina 43 [122–124]. Neuronska aktivnost može izazvati metaboličke promjene u astrocitima putem dualnog Na+ i Ca2+ signalizacija, koja pokreće mobilizaciju glukoze i glikolizu kako bi se podržala funkcija neurona. Metabolizam astrocita korelira sa visokim metaboličkim zahtjevima neurona [125,126].
For more information:1950477648nn@gmail.com
