Preslušavanje između mikrobiote crijeva i imuniteta domaćina: utjecaj na upalu i imunoterapiju(1)

Abstract: Crijevni mikrobi i njihovi metaboliti aktivno su uključeni u razvoj i regulaciju imuniteta domaćina, što može utjecati na podložnost bolesti. Ovdje razmatramo najnovija dostignuća istraživanja u osi crijevne mikrobiote – imunosti. Detaljno raspravljamo o tome kako je crijevna mikrobiota prijelomna točka za razvoj imuniteta novorođenčadi na što ukazuju novootkriveni fenomeni, kao što su otisak majke, in-utero crijevni metabolom i reakcija odvikavanja. Opisujemo kako crijevna mikrobiota oblikuje i urođeni i adaptivni imunitet s naglaskom na kratkolančane masne kiseline metabolita i sekundarne žučne kiseline. Također sveobuhvatno ocrtavamo kako poremećaj u osi mikrobiota-imuni sistem dovodi do imunološki posredovanih bolesti, kao što su gastrointestinalne infekcije, upalne bolesti crijeva, kardiometabolički poremećaji (npr. kardiovaskularne bolesti, dijabetes i hipertenzija), autoimunost (npr. reumatoidni artritis), preosjetljivost (npr. astma i alergije), psihološki poremećaji (npr. anksioznost) i rak (npr. kolorektalni i jetreni). Nadalje, obuhvaćamo ulogu transplantacije fekalne mikrobiote, probiotika, prebiotika i dijetetskih polifenola u preoblikovanju crijevne mikrobiote i njihovog terapeutskog potencijala. Nastavljajući, ispitujemo kako crijevna mikrobiota modulira imunološke terapije, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka, JAK inhibitore i anti-TNF terapije. Na kraju spominjemo trenutne izazove u metagenomici, modelima bez klica i rekapitulaciji mikrobiote kako bismo postigli temeljno razumijevanje o tome kako crijevna mikrobiota regulira imunitet. Sve u svemu, ovaj pregled predlaže poboljšanje efikasnosti imunoterapije iz perspektive intervencija usmjerenih na mikrobiom.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Ključne riječi: disbioza crijevne mikrobiote; urođeni imuni sistem; adaptivni imuni sistem; infekcija; rak; upalne bolesti crijeva; transplantacija fekalne mikrobiote

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Uvod

Nijedan čovjek nije ostrvo, rekao je John Donne, da bi opisao odnose između ljudskog bića i društva [1]. Međutim, ovo je tačno i kada se opisuje ljudski metabolizam. Od rođenja, ljudi su, kao i sve druge životinje, kolonizirani mikrobima, posebno na koži i površinama sluznice, kao što je gastrointestinalni trakt (GIT). GIT sadrži značajnu kolekciju mikroorganizama poznatih kao crijevna mikrobiota. To je uravnotežen sastav od preko 5000 vrsta obuhvaćenih bakterijama (npr. 99% crijevne mikrobiote se sastoji od Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria i Actinobacteria), gljivica (npr. Candida), virusa (npr. bakteriofaga) i parazita (npr. flagelati) [2–8]. Mikrobiota crijeva djeluje kao 'superorganizam' unutar ljudskog domaćina i pomaže u asimilaciji hrane, proizvodi metabolite koji hrane domaćina, štiti domaćina od infekcije, održava funkciju i morfologiju crijevnih epitelnih stanica i regulira imunitet domaćina [4, 8–12]. U zdravim uslovima, mikrobiota crijeva je u uravnoteženom stanju 'eubioze'. Međutim, tokom bolesnih stanja, crijevna mikrobiota ulazi u neuravnoteženo stanje disbioze u kojem postoji ili procvat oportunističkih patogena i smanjenje korisnih komenzala ili oboje. Ljepota odnosa domaćin-mikrobiota leži u činjenici da mikrobi oblikuju svaki aspekt ljudskog metabolizma. Kao takav, pored probavnih i kožnih poremećaja, mikrobiota crijeva ima potencijal da utiče na patogenezu bolesti, kao što su gojaznost i astma, i psihičkih poremećaja, kao što je Parkinsonova bolest [13,14]. Preslušavanje crijevne mikrobiote s imunitetom domaćina jedna je od glavnih karakteristika fiziološke stabilnosti i mehanizam etiologije bolesti. Postoje dvije grane imunog sistema, tj. urođena i adaptivna, koje rade zajedno kako bi zaštitile tijelo od vanjskih i unutrašnjih prijetnji. Urođeni imuni sistem je 'prva linija odbrane' i pruža brze nespecifične odgovore na imunološki stimulans. Urođeni imunitet uključuje granulocite, prirodne ćelije ubice, dendritske ćelije i makrofage koji gutaju patogen i luče citokine i hemokine. Pored regrutacije više urođenih imunoloških stanica, citokini privlače limfocite, tj. B stanice, koje proizvode antitijela jedinstvena za specifičnu patogenu inzultaciju, i T ćelije (generalno kategorizirane u pomoćne T stanice, citotoksične T stanice i regulatorne T stanice ( Treg ćelije)), koje čine osnovu adaptivnog imuniteta [15,16]. Obje ruke imunološkog sistema su strogo regulirane kako bi se izbjegle ekstremne aktivacije ili iscrpljenosti, za koje je mikrobiota crijeva bitan faktor (sažeto u grafičkom sažetku). U ovom pregledu pružamo dubinski pregled i diskusiju o tome kako crijevna mikrobiota u cjelini, pored specifičnih bakterijskih vrsta i metabolita dobivenih iz mikroba, regulira imunološke odgovore. Dalje raspravljamo o tome kako je osovina crijevne mikrobiote-imune aberantna kod preovlađujućih kroničnih upalnih bolesti i kako bi modulacija crijevne mikrobiote mogla biti terapija ili mogući adjuvans za druge trenutne tretmane.

2. Uloga crijevne mikrobiote i njihovih metabolita u razvoju neonatalnog imunološkog sistema

Prva kolonizacija mikroba kod novorođenčeta zavisi od načina porođaja (C-rez naspram vaginalnog porođaja) i hranjenja (formula naspram majčinog mleka) [17–19]. Na primjer, utvrđeno je da hranjenje adaptiranim mlijekom smanjuje raznolikost crijevne mikrobiote i širi patogene bakterije, kao što su Enterobacteriaceae i Enterococcaceae; ova disbioza crijevne mikrobiote doprinijela je većoj inflamatornoj aktivnosti sluznice i pogoršala patologiju u modelu nekrotizirajućeg enterokolitisa [20]. Štaviše, prijavljena je mogućnost da carski rez poremeti prijenos specifičnih sojeva mikroba s majke na novorođenče (npr. bakterije koje eksprimiraju LPS) [21]. Međutim, neonatalni imuni sistem može biti pripremljen tokom intrauterinog razvoja jer se mikrobi koji su generalno prisutni u majčinim crijevima i ustima, kao što su Firmicutes, Actinobacteria i Proteobacteria, nalaze u posteljici, pupčanoj vrpci i amnionskoj tekućini [22,23]. ]. Dok se inutero mikrobiom još uvijek istražuje, članak Rackaitytea et al. iz 2020. predlaže da bi kolonizacija bakterija bila ograničena u ljudskom crijevu in utero [24]. Štaviše, nedavni dokazi za inutero intestinalni metabolom su ocrtani i otkriveno je da je obogaćen aminokiselinama (npr. triptofanom), vitaminima (npr. riboflavin) i, ​​što je još zanimljivije, žučnim kiselinama koje potiču iz crijevne mikrobiote [25]. Higijenska hipoteza predlaže da je izlaganje mnoštvu mikroba u ranom životu od suštinskog značaja za razvoj snažnog imunološkog sistema [26]. Tokom intrauterinog razvoja, urođeni imuni sistem fetusa je potisnut Foxp3+ CD4+ Treg ćelijama kako bi se spriječio razvoj imuniteta protiv majčinih antigena [12]. Prilikom i nakon rođenja, antigene iz komenzala prepoznaje nekoliko receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR), kao što su Toll-like receptori (TLR), na crijevnom epitelu, što rezultira manjom proizvodnjom antimikrobnih peptida i uspostavljanjem imunološke tolerancije [27]. Pored njih, Paneth ćelije proizvode antimikrobne peptide, kao što su fosfolipaza-2, lizozim i defenzini, ali ovi molekuli ne djeluju protiv komenzala i radije štite neonatalna crijeva od oportunističkih patogena [22,28]. Bifidobacteria spp. je jedan od glavnih komensala koji utječe na infantilni imunitet, kao što je sazrijevanje T ćelija [29]. Odsustvo bifidobakterija rezultiralo je smanjenjem proizvodnje oligosaharida u ljudskom mleku i bilo je povezano sa većom Th2/Th17 imunološkom aktivacijom [30]. Važno je napomenuti da je hranjenje adaptiranim mlijekom povezano sa manjim obiljem bifidobakterija, ali je učinak prolazan [31]. Nakon laktacije, štenci prolaze kroz novodefinirani proces koji se naziva 'reakcija odbijanja', što je promjena u crijevnoj mikrobioti koja se događa kada potomci prijeđu s majčinog mlijeka na čvrstu hranu [32]. Utvrđeno je da reakcija odvikavanja povećava bakterijske i dijetalne metabolite, kao što su kratkolančane masne kiseline (SCFA) i retinoična kiselina [32]. Inhibicija odvikavanja uzrokuje patološki otisak za povećani rizik od alergijske upale i kolitisa [32]. Ovo se poklapa s drugim izvještajima da odsustvo ranog izlaganja mikrobioti može izazvati pretjeranu proizvodnju imunoglobina E (IgE) i preosjetljivost na široku lepezu antigena, što dovodi do stanja kao što su astma i upalne bolesti crijeva [33-35]. Sve u svemu, rani razvoj imunološkog sistema reguliše crijevna mikrobiota i može imati dugotrajan utjecaj na podložnost bolesti.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

3. Interakcija između crijevne mikrobiote i urođenog imunološkog sistema domaćina

Interakcija između crijevne mikrobiote i imunološkog sistema sluzokože domaćina je kritična u održavanju zdravlja domaćina jer je to prva linija odbrane od prodora crijevnih mikroba (sažeto u grafičkom sažetku). Površine sluzokože su podijeljene s imunološkim odgovorima, uključujući gust sloj sluzi, proteine ​​čvrstog spoja i antimikrobne proteine. Urođene imunološke stanice crijeva razvijaju toleranciju na komenzalne bakterije identificiranjem invazivnih patogena i sprječavanjem njihovog prolaska iz lumena crijeva u cirkulaciju [36]. Nakon što prođu kroz epitelnu barijeru, invazivne bakterije i molekularni obrasci povezani s patogenom (PAMP, tj. lipopolisaharidi/LPS) mogu stimulirati oslobađanje mucina peharastim stanicama i izazvati brzu rekonstituciju unutrašnjeg mukoznog sloja [37]. PAMP-ovi također mogu inducirati urođene imune odgovore putem aktivacije TLR-a na neutrofilima i makrofagima [38]. Komenzalne bakterije također mogu pokrenuti dendritske ćelije (DC) putem njihove prezentacije antigena, koje zauzvrat mogu aktivirati TLR da treniraju urođeni imuni sistem za prepoznavanje patogenih i komenzalnih mikroba [39]. Štaviše, invazivne mikrobe fagocitiraju i iskorenjuju mukozne urođene imune ćelije, kao što su DC i makrofagi u zdravim uslovima [40]. Treba napomenuti da specifične DC podskupine mogu progutati selektivne bakterijske vrste u lamini propria u stabilnom stanju [41]. Nedavno je također otkriveno da je sazrijevanje prekursora konvencionalnih DC tipa 1 posredovano izlučivanjem faktora nekroze tumora (TNF) od strane crijevne mikrobiote od strane monocita i makrofaga [42]. Pored makrofaga, neutrofila i DC-a, postoje dodatne specijalizovane epitelne ćelije, tj. peharaste ćelije i Paneth ćelije, koje oslobađaju različite antimikrobne supstance, kao što su mucini, defenzini, lizozim, sekretorna fosfolipaza A2 i katelicidini; služe kao pomoćne imune ćelije za održavanje crijevnog urođenog imuniteta [43,44]. Urođene limfoidne ćelije (ILC) su još jedna grana urođenog imunog sistema koje su uglavnom necitotoksične i luče nekoliko efektorskih citokina [45]. Zajedno, mnoge populacije urođenih imunoloških stanica održavaju homeostazu crijevne mikrobiote. Kod kliničkih bolesti, promjene enteričkog mikrookruženja pospješuju rast oportunističkih patogena i smanjuju obilje komenzalnih bakterija, tj. disbiozu crijevne mikrobiote [46], koja uzrokuje neuravnotežene imunološke odgovore (sažeto u grafičkom sažetku). U patološkom okruženju, neutrofili su pretjerano angažirani na mjestu upale ili infekcije i mogu inducirati kolateralna oštećenja sluznice povećanjem lučenja proinflamatornih citokina, proizvodnje matriks metaloproteaze i patološke aktivacije imunoloških stanica [43,47]. Neutrofili se normalno drže u stanju mirovanja kako bi se spriječilo narušavanje mikrobne ekologije crijeva, što je posredovano adapterskim proteinom nizvodno od kinaze 3 [48]. Zanimljivo je da je indukcija neutrofilnih ekstracelularnih zamki (NET) dovela do čišćenja patogena i smanjene upale [49]. Utvrđeno je da disbioza crijevne mikrobiote uzrokovana antibioticima inducira stvaranje NET-a, ali je to povezano s pogoršanom upalom [50], naglašavajući da je potrebno više istraživanja kako bi se utvrdila uloga crijevnih NET-a. Sve u svemu, odgovarajući prag ili ravnoteža između urođenog imunološkog sistema i crijevne mikrobiote je od suštinskog značaja za održavanje homeostaze i sprječavanje patofizioloških ishoda.

4. Interakcija između crijevne mikrobiote i adaptivnog imunološkog sistema

Prilagodljivi imuni sistem u sluznici crijeva sastoji se uglavnom od intraepitelne limfocite (IEL) i lamina propria limfocita (LPL) [51]. Među IEL-ovima, δ T ćelije su posebna podskupina T ćelija jer eksprimiraju Helios transkripcijski faktor [52]. δ T limfociti inhibiraju mukoznu diseminaciju bakterija lučenjem proinflamatornih citokina i antimikrobnih proteina [53,54]. Na primjer, δ T ćelije stimulišu CD4+ T ćelijske odgovore, kao što je mukozno oslobađanje IL-22 i kalprotektina [55]. Zapaženo je da nekoliko vrsta crijevnih bakterija i njihovih metabolita promiču ekspanziju δ T ćelija, uključujući fosfatidiletanolamin i fosfatidilholin dobijene iz desulfovibrija [56]. Studije su pokazale da kada su intraepitelne δ T ćelije manjkave, dolazi do više bakterijske translokacije i ekspanzije invazivnih patogena [57]. Ovo je potkrijepljeno smanjenim cirkulirajućim δ T stanicama kod akutnih septičkih pacijenata [58,59] i smanjenim δ T stanicama debelog crijeva kod pacijenata s inflamatornom bolešću crijeva [60]. Interakcija između crijevne mikrobiote i adaptivnog imunološkog sistema sprječava translokaciju bakterija i infekciju (sažeto u grafičkom sažetku). Ovo je potkrijepljeno nalazom da je adaptivni imunološki sistem crijeva potisnut kod miševa bez klica, a uvođenje komenzalnih bakterija može stimulirati razvoj mukoznih limfocita, npr. CD4+ T stanica i citotoksičnih CD{{16 }} T ćelije [61]. I primarna i sekundarna faza citotoksičnog imuniteta CD8+ T ćelija zavise od CD4+ T ćelija, koje zahtevaju primiranje od strane profesionalnih ćelija koje predstavljaju antigen i koje se pojačavaju signalizacijom CD4+ T ćelija [ 62]. CD8+ T ćelije eliminišu intracelularne patogene (npr. Salmonella), obično uz pomoć DC-posredovane prezentacije antigena [63]. Salmonella enterica serovar Typhi može promovirati CD8+ T ćelije putem epigenetske modifikacije, tj. metilacije i acetilacije histona [64]. CD8+ T ćelije sa memorijom koje su rezidentne na tkivu su neophodne za zaštitu od slučajeva ponovne infekcije, a to se može proučavati kroz model imunizacije podstaknut tranzitornim iscrpljivanjem mikrobiote, koji privremeno ograničava otpornost na kolonizaciju posredovanu mikrobiotom [65]. Treba napomenuti da B ćelije također mogu fagocitirati patogene, kao što je salmonela, i reaktivirati memorijske CD8+ T ćelije, putem unakrsnog predstavljanja [66]. T helper 17 ćelije (Th17) također pokazuju različite uloge u zaštiti domaćina i inflamatornim odgovorima. Čini se da je većina Th17 odgovora patološka, ​​pri čemu je jedno novo otkriće da crijevne Th17 ćelije nalik stablu promovišu patogene efektorske T ćelije u ekstraintestinalnim bolestima [67]. Zanimljivo je da Th17 ćelije stimulirane segmentiranim filamentoznim bakterijama (SFB) nisu upalne, dok Th17 ćelije inducirane Citrobacter spp. su proinflamatorne [68]. Studije su pokazale da Th17 ćelije odsutne kod miševa bez klica i da su inducirane specifičnim mikrobima, kao što su SFB [69] i druge komenzalne bakterije [70]. SFB posredovana IL-17 stimulacija je vođena signalima citokina (npr. IL-6) [71]. Mikrobiota crijeva također može posredovati u Th17 odgovorima. Studija je otkrila da je upala Th17 zavisna od mikrobioma regulirana 2,6-sialyl ligandima, gdje je nedostatak 2,6-sialyltransferaze inducirao Th17 odgovore sluznice [72]. Patološke Th17 ćelije također mogu promovirati Actinobacterium Eggerthella lenta uz pomoć enzima srčanog glikozid reduktaze 2 [73] i Fusobacterium nucleatum preko kratkolančane masne kiseline, butirata [74]. Regulatorne T ćelije (Treg) su još jedna adaptivna imunološka stanica koja osigurava imunološku toleranciju u GIT-u. Rano u životu, prirodne Treg ćelije se stvaraju u timusu putem autoimunog regulatora za samotoleranciju [75,76], a zatim izlaganje ishrani i mikrobioti pokreće perifernu ili inducibilnu proizvodnju Treg-a [32,77–79]. Mikrobiota crijeva može inducirati Treg stanice višestrukim mehanizmima. Na primjer, ILC mogu odabrati ROR t + Treg ćelije specifične za mikrobiotu i spriječiti širenje Th17 stanica kako bi održale imunološku toleranciju u crijevima [80]. Helicobacter spp. [81] i Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] takođe mogu indukovati imune odgovore posredovane ROR t + Treg ćelijama. Komparativno, sniženi nivoi metabolita propionata nastalog iz crijevne mikrobiote (kratkolančane masne kiseline) mogu doprinijeti patološkoj neravnoteži u diferencijaciji Th17/Treg ćelija [83,84]. Mikrobiota crijeva također ima ključnu ulogu u regulaciji proizvodnje sekretornog imunoglobulina A (IgA), koji je prvenstveno usmjeren protiv enteričkih komenzala i bakterijskih antigena [85,86]. Sekretorni IgA se može proizvesti bilo putem puteva zavisnih od T ili T ćelija nezavisnih; Proizvodnja IgA zavisna od T stanica važnija je u oblikovanju homeostaze crijevne mikrobiote [87]. Rano u životu, IgA plazma ćelije imaju reaktivnost na komenzalnu mikrobiotu, što doprinosi uravnoteženom mikrobiomu [88]. Dodatni dokazi naglašavaju antigensko utiskivanje koje je bitno za odgovor antitijela kasnije u životu [88,89]. Ovo uključuje izlučivanje IgA u majčino mlijeko, gdje je prijenos IgA od majke imperativ za razvoj imuniteta kod potomstva [90]. Kada je IgA deficitaran, kao što je pokazano kod miševa, crijevni komensali mogu lako prijeći lamina propria, što dovodi do translokacije enteričkih bakterija [91].

prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet

5. Preslušavanje između mikrobnih metabolita i imunološke regulacije

5.1. Kratkolančane masne kiseline

Mikrobiota crijeva ima ogroman metabolički kapacitet za pretvaranje komponenti iz domaćina i ishrane (lipide, ugljikohidrate i proteine) u različite metabolite koji mogu biti ili povoljni ili opasni za domaćina. Bakterijski metaboliti, kao što su kratkolančane masne kiseline (SCFA), sekundarne žučne kiseline, mliječna kiselina i bakteriocini, imaju antimikrobno djelovanje koje štite od patogenih bakterija [92,93]. SCFA se proizvode fermentacijom neprobavljivih ugljikohidrata od strane nekih komenzala, uključujući Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis i Anaerostipes butyraticus [94]. SCFA održavaju crijevnu homeostazu u normalnom debelom crijevu učestvujući u popravci crijeva kroz ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju (Slika 1A). Acetat, koji uglavnom proizvode Bifidobacteria spp., održava funkciju crijevne-epitelne barijere i reguliše intestinalnu upalu aktiviranjem G-proteinskog receptora (GPR) 43 [95]. Putem GPR43 signalizacije, acetat potiče proizvodnju IgA reaktivnog mikrobioma [96]. Ovo se odnosi na acetat koji je jedan od glavnih mikrobnih metabolita crijeva za povećanje proizvodnje IgA u debelom crijevu i IgA obloge na bakterijama uključujući Enterobacterales [97]. Acetatna indukcija IgA je neophodna za održavanje crijevne mikrobiote u homeostazi. U patofiziološkim stanjima, acetat i propionat, sami ili u kombinaciji, mogu efikasno smanjiti upalu smanjenjem Th1/Th17 i podizanjem nivoa Treg [98]. Slično, suplementacija acetatom majkama s preeklampsijom može vratiti fetalnu proizvodnju Treg ćelija timusa [99], a hranjenje acetatom ne-gojaznih dijabetičkih miševa može smanjiti autoreaktivne T stanice [100]. Također je utvrđeno da acetat potiče diferencijaciju T stanica u efektorske i Treg ćelije, što je minimiziralo infekciju Citrobacterom [101]. Butirat djeluje pretežno u crijevnoj homeostazi kao važan izvor energije za kolonocite [95] i potiče oslobađanje mucina za održavanje homeostaze crijevne barijere (Slika 1A) [102]. Osim mucina, butirat može promovirati epitelnu barijeru kroz IL{{25}R-zavisnu represiju klaudina-2 [103]. U regulaciji imunoloških odgovora, butirat može promovirati diferencijaciju monocita i makrofaga inhibiranjem histon deacetilaze 3 (HDAC3) [104] i povećanjem ekspresije IFN-a i granzima B u CD8+ T ćelijama [105]. Štaviše, butirat može inducirati sekreciju IL-22 iz T ćelija putem promoviranja aril-ugljikovodičnih receptora (AhR) i ekspresije faktora 1 induciranog hipoksijom [106]. Slično acetatu, butirat može modulirati imunološki odgovor aktiviranjem GPR43 i indukcijom diferencijacije Foxp3+ CD4+ Treg ćelija [100,107]. Butirat također može promovirati inducibilnu proizvodnju Treg ubrzanjem oksidacije masnih kiselina [108] i inhibiranjem HDAC [109,110]. Komparativno, HDAC inhibitorni efekti butirata i propionata u visokim dozama smanjili su rekombinaciju DNK za promjenu klase u B ćelijama, što je rezultiralo oštećenjem crijevnih i sistemskih T-zavisnih i T-nezavisnih odgovora antitijela [111]. Ovo bi moglo objasniti nalaze iz drugog izvještaja u vezi sa inverznom korelacijom između visokih nivoa IgA i niskih nivoa SCFA koji su bili povezani sa boljom imunološkom tolerancijom [112]. Treba napomenuti, za razliku od butirata, propionat je smanjio proizvodnju IL-17 i IL-22 u crijevnim δ T ćelijama [113]. Sve u svemu, glavni mehanizmi kojima SCFA održavaju imunološku homeostazu u crijevima uključuju inhibiciju HDAC-a, GPR signalizaciju, inhibiciju lučenja proinflamatornih citokina i promicanje proizvodnje IgA (Slika 1A).

Slika 1. Mogući mehanizmi pozitivnih efekata kratkolančanih masnih kiselina i žučnih kiselina na imuni sistem kod IBD. (A) Kratkolančane masne kiseline (SCFA) su fermentirani nusproizvodi dijetalnih vlakana.

6. Utjecaj poremećaja mikrobioma okoliša na imuni sistem

6.1. Poremećaji mikrobioma izazvani antibioticima

Antibiotici su uvelike poboljšali sposobnost čovječanstva da se bori protiv infekcija. Međutim, uticaj antibiotika na mikrobiom nije razmatran sve do nedavno. Neonatalna crijevna mikrobiota i imunološki sistem mogu biti osjetljivi na majčino programiranje kada je mikrobiota brane izložena antibiotskom liječenju; kao rezultat toga, potomci imaju povećan rizik za razvoj poremećaja, uključujući upalne bolesti crijeva i autoimune bolesti, te preosjetljivost, kao što je astma [128–134]. Slično, direktni antibiotski tretman novorođenčadi, posebno nedonoščadi, mijenja njihov mikrobni sastav i povećava osjetljivost na različite infekcije, kao što je nekrotizirajući enterokolitis (NEC) [135–137]. Primetno je da je transfer fekalne mikrobiote sa pacijenata sa NEC na miševe bez klica pokazao značajno smanjenje nivoa butirata i Treg [138]. Prolazna izloženost dojenčadi antibioticima također može uzrokovati supresiju ILC tipa 3 ovisno o mikrobioti, što rezultira kasnom sepsom [139]. Antibiotici mogu imati nekoliko direktnih i indirektnih negativnih utjecaja na zdravlje odraslih ljudi, kao što je razvoj rezistencije na antibiotike za odabrane mikrobne vrste i gubitak korisnih svojti [140]. Na primjer, kombinirana primjena meropenema, gentamicina i vankomicina povećala je brojnost patobionata, kao što su Enterobacteriaceae, i smanjila komensale koji proizvode butirat, kao što je Bifidobacterium [141]. Slična zapažanja uočena su kada su oralni antibiotici smanjili probiotičke bakterije u mikrobioti [142]. Također je objavljeno da je ciprofloksacin brzo smanjio bogatstvo i raznolikost crijevne mikrobiote, praćeno promjenama u bakterijama Bacteroidetes, Lachnospiraceae i Ruminococcaceae [143]. Izloženost antibioticima utječe na imunološki odgovor domaćina, a to je povezano s promjenama mikrobiote. Na primjer, studija na miševima je pokazala da su promjene u mikrobioti izazvane antibiotikom pomjerile Th1/Th2 ravnotežu prema Th2-dominantnom imunitetu, što je smanjilo limfocite [144]. Slični nalazi pronađeni su kod novorođenih makaka nakon ranog izlaganja antibioticima, što je životinje učinilo osjetljivijim na bakterijsku upalu pluća, istovremeno sa starenjem neutrofila, hiperinflamacijom i disfunkcijom makrofaga [145]. Dok promjene u populaciji mikroba nakon liječenja antibioticima uvelike variraju [141,146], čini se da je trajna tema kratkoročni (iu nekim slučajevima, dugoročni) gubitak određenih ključnih taksona i bakterija koje proizvode SCFA [141,147]. Kao što je naglašeno u odjeljku 5.1, SCFA stimulišu CD4+ T ćelije i ILC da proizvode antiinflamatorni IL-22 pomoću nekoliko mehanizama [80], uključujući inhibiciju HDAC i stimulaciju GPR41/43 [106]. SCFA također održavaju funkciju epitelne barijere [148]. Konzistentni izvještaji pokazuju da izloženost antibioticima smanjuje nivoe SCFA [149–151]. Sve u svemu, povećanje upotrebe antibiotika i kod novorođenčadi i kod odraslih ukazuje na to da će se ove komplikacije vjerovatno razviti akutnije ili dominantnije u budućnosti. Oprezna upotreba antibiotika i kontinuirano istraživanje strukture i funkcije crijevne mikrobiote su preduvjeti za rješavanje ovih izazova.

6.2. Transplantacija fekalne mikrobiote

Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) je postupak u kojem se izmet prenosi s jedne osobe na drugu. Cilj je obnoviti eubiozu uvođenjem korisnih komenzala za poništavanje disbioze crijevne mikrobiote i obnavljanje imunološke funkcije. FMT se etablirao kao široko korišćen tretman za rekurentnu infekciju C. difficile [152]. Nedavni podaci ukazuju na to da FMT može biti efikasan i u liječenju dijabetes melitusa tipa I i IBD [153–156]. Tekuća istraživanja istražuju potencijal FMT-a u mnoštvu drugih poremećaja s utvrđenim vezama s disbiozom crijevne mikrobiote, uključujući kardiometabolički sindrom, autoimune bolesti, apneju u snu, depresiju i šizofreniju [157–161]. Predloženo je nekoliko mehanizama u vezi sa prednostima FMT-a. Jedan primjer uključuje Gram-negativnu anaerobnu bakteriju Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis sadrži izvanredan dio genomske DNK koji je korišten za proizvodnju kapsularnih polisaharida, za koje se zna da su centralni faktori virulencije. Među osam lokusa kapsularnih polisaharida B. fragilis, postoje dva kapsularna polisaharida koji posjeduju motiv cwitterionskog naboja [162]. Nedavna studija je pokazala da B. fragilis i njegov metabolit polisaharid A (jedan od zwitterionskih polimera) imaju sposobnost da povrate disfunkcionalni Th1/Th2 ravnotežu kod miševa bez klica putem TLR2-posredovane aktivacije NF-κB [163 ]. To je strukturni motiv sa dvostrukim nabojem polisaharida koji daje ovu sposobnost [164,165]. Još jedan mehanistički primjer FMT-a uključuje rebalans Th17 i Treg populacija kao što se vidi kod pacijenata s kolitisom [166]. Nadalje, obnavljanje nivoa SCFA je još jedan mehanizam prednosti FMT-a, kao što je pokazano kod oporavka od moždanog udara [167]. Kao što se može očekivati, enteralni antibiotici širokog spektra mogu negirati pozitivne efekte FMT-a, kao što se vidi kod nedonoščadi sa NEC [168]. Iako je spomenuto nekoliko korisnih učinaka FMT-a, važno je priznati da bi FMT mogao dovesti do mogućeg prijenosa patogenih mikroba prisutnih u izmetu donora na transplantiranog pacijenta, što može uzrokovati sepsu i druge bolesti [8,169].

6.3. Promjene mikrobioma uzrokovane dijetom, probioticima i prebioticima

Mikrobiom crijeva ima širok raspon metaboličkih aktivnosti, uključujući metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. Mnoga nedavna istraživanja su se posebno fokusirala na vezu između mikrobioma i prehrane. Dijetetski aditivi u hrani, kao što su emulgatori, sveprisutni u visoko prerađenoj hrani, povećavaju upalu domaćina mijenjajući mikrobiom crijeva [170]. S druge strane, ishrana u mediteranskom stilu povećava nivoe bakterija koje proizvode SCFA i minimiziraju upalu [171]. Osim toga, veganska dijeta s niskim udjelom masti poboljšava osjetljivost na inzulin i tjelesni sastav kod gojaznih odraslih promjenom prevalencije Bacteroides i drugih crijevnih mikroba [172]. Druge dijete, kao što je dijeta sa visokim sadržajem proteina, imaju ograničene efekte na sastav mikrobiote [173]. U nastavku ćemo detaljno istaknuti druge izvore ishrane koji mogu imati negativan ili pozitivan utjecaj na osovinu crijevne mikrobiote-imuna.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

6.3.1. Dijeta sa visokim sadržajem soli

Dijeta s visokim udjelom soli (HSD) povezana je s metaboličkim poremećajima, kao što su hipertenzija i gojaznost. Potrošnja soli veća od 20% dnevne doze smatra se visokim unosom soli. Sol, posebno natrijum, igra ključnu ulogu u održavanju homeostaze. Sadržaj natrijuma u krvi reguliše volumen krvi; veća količina soli povećava volumen krvi, a samim tim i podiže krvni tlak [174]. Osim direktnog utjecaja na hemodinamiku, velika konzumacija soli također može promijeniti crijevnu mikrobiotu, što zauzvrat pogoršava metaboličke poremećaje. Učinak HSD-a na mikrobiološki sastav crijeva prijavljen je na nekoliko mišjih modela različitih bolesti [175–178]. Studija Hu et al. pokazalo je da kronični visoki unos soli dovodi do enteričke disbioze; posebno, procenti Actinobacteria, Firmicutes i Bacteroidetes su bili značajno promijenjeni, a HSD je uzrokovao propuštanje crijeva, oštećenje bubrega i povišenje sistolnog krvnog tlaka [178]. Još jedna nedavna studija je pokazala da je primjena HSD miševima tijekom 3 tjedna izazvala značajno povećanje omjera Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) i Proteobacteria [179], koji su oboje klasični markeri disbioze crijevne mikrobiote i povezani su s metaboličkim poremećajima. Slično tome, druga studija je pokazala da je HSD povećao F/B odnos i obilje Lachnospiraceae i Ruminococcus, ali je smanjio obilje Lactobacillusa [177]. Izvještaj Miranda i dr. dalje je pokazao da HSD smanjuje Lactobacillus spp. i proizvodnju butirata u mišjem modelu kolitisa [175]. Osim promjena u mikrobioti, sol može utjecati na imunološki odgovor. Glavna komponenta soli, tj. natrijum hlorid (NaCl), inducira patogene Th17 ćelije (IL-17-proizvode T pomoćne ćelije) u kulturi CD4+ T ćelija i kod ljudi i kod miša in vitro [180] . Slično, HSD je poboljšao TNF- i IL-17A na ap{16}}zavisan način od mononuklearnih ćelija ljudske lamina propria [181] i stimulirao intestinalne Th17 odgovore, ali je inhibirao funkciju Treg ćelija [182], svih što je pogoršalo težinu kolitisa kod miševa. Nadalje, povećan unos soli u ishrani povećava regulaciju Th17 ćelija i proinflamatornih citokina GM-CSF, TNF- i IL-2, što je HSD učinilo faktorom rizika okoline za razvoj autoimunih bolesti [183]. Sve u svemu, visok unos soli smatra se štetnim jer uzrokuje negativne učinke na crijevnu mikrobiotu i potiče proupalne medijatore.

6.3.2. Dijetetski polifenoli

Dijetetski polifenoli su također sve više prepoznati po svom djelovanju na crijevnu mikrobiotu. Ovi mikronutrijenti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, flavonoide, antocijanine, katehine i tanine, mogu se naći u raznim namirnicama i pićima, kao što su povrće, voće, kafa i čaj. Iako se samo dio polifenola apsorbira u crijevima [184], veći neapsorbirani dio ostaje u crijevima i podržava rast odabranih grupa bakterija [185]. Na primjer, epigalokatehin-3-galat (EGCG; glavni katehin u zelenom čaju) potiče rast korisnih Bacteroides i Bifidobacterium i potiskuje cvjetanje patogenih Fusobacterium, Bilophila i Enterobacteriaceae [186]. Zapaženo je da takvi efekti EGCG koji moduliraju mikrobiotu štite od kolitisa [187], pretilosti uzrokovane dijetom s visokim udjelom masti [188–190], zračenjem izazvanog mukozitisa [191] i infekcije Clostridium difficile (CDI) [192] kod miševa. . Iako nije dobro shvaćeno kako EGCG utiče na mikrobiotu, nekoliko studija sugerira da bi to moglo biti uzrokovano baktericidnim efektima EGCG-a, tj. (i) stvaranjem H2O2 koji oštećuje ćelijski zid bakterije [193,194], (ii) inhibiranjem bakterijske masne kiseline i biosinteza folata [195,196], i (iii) izazivanje oksidativnog stresa i formiranje reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS) u osjetljivim bakterijama [197]. Zapaženi su i korisni efekti polifenola, osim EGCG, na mikrobiotu crijeva i na njih se može pozvati u pregledu Plamade i Vodnara [198]. Uzeti zajedno, napredak u ovoj oblasti istraživanja pomaže da se čaj i druga hrana bogata polifenolima prikaže kao nova podskupina prebiotika.

6.3.3. Probiotici, prebiotici i dijetalna vlakna

Postoji obilje istraživanja u vezi s upotrebom probiotika i prebiotika i proučavanjem njihovih učinaka na sastav mikrobioma. Probiotici, koji često uključuju organizme kao što su Lactobacillus, Bifidobacteria i kvasac, održavaju integritet intestinalne epitelne barijere smanjenjem nivoa LPS-a, štiteći čvrste spojeve i smanjujući nivoe proinflamatornih citokina [199,200]. Konkretni primjer, dodatak probiotika Lactobacillus johnsonii majkama stabilizirao je mikrobiotu crijeva majke i potomstva i zaštitio štenad od retrovirusne infekcije zbog manjeg Th2 imunološkog odgovora [201]. Treba napomenuti da je nedavno pokazano da Peyerovi flasteri poboljšavaju i prenose probiotske (npr. L. reuteri) signale do CCR6-koji eksprimiraju pre-germinalne B ćelije slične centru, promovišući njihovu diferencijaciju i autokrini TGF -1 aktivacija; ovo je rezultiralo indukcijom PD-1-ekspresije Th1-zavisnog IgA, ublažavanjem disbioze crijevne mikrobiote i zaštitom od upale crijeva [202]. Prebiotici, uključujući dijetalna vlakna kao što su inulin, fruktooligosaharidi i galaktooligosaharidi, selektivno povećavaju nekoliko populacija probiotika, prvenstveno Lactobacillus i Bifidobacteria. Povećanje unosa dijetalnih vlakana, posebno fruktana i galaktooligosaharida, povećalo je obilje Bifidobacterium i Lactobacillus spp. bez promjene -diverziteta [203]. Studija je pokazala da kada su miševi hranjeni hranom za jelo prebačeni na biljnu ishranu, došlo je do značajnog povećanja Bacteroides i Alloprevotella i smanjenja broja Porphyromonadaceae i Erysipelotrichaceae [204]. Slično tome, ljudi na biljnoj ishrani imaju tendenciju da imaju veću populaciju Prevotelle iu korelaciji su sa manjom osjetljivošću na poremećaje crijeva, kao što je IBD [2,205,206]. I pro- i prebiotici povećavaju nivoe SCFA, pogodujući imunitetu domaćina na različite načine, uključujući inhibiciju proinflamatornih NF-κB puteva i indukciju Treg ćelija [107,207]. Zajedničke prednosti pro- i prebiotika objašnjavaju njihov uspjeh u ublažavanju određenih metaboličkih, alergijskih i autoimunih bolesti povezanih s disbiozom crijevne mikrobiote [200,208–211]. Međutim, važno je priznati da probiotici djeluju samo kada se aktivno primjenjuju i da nemaju dokazane dugoročne koristi. Ovo se odnosi na ograničeno znanje o tome koliko dugo probiotička profilaksa može stabilizirati crijevnu mikrobiotu kod nedonoščadi koja su pod većim rizikom od upalnih bolesti [212]. Iako rijetko, sami probiotički mikrobi mogu uzrokovati bakterijske infekcije i endotoksemiju (Lactobacillus spp.), ili negativne nuspojave mogu doći od moguće kontaminacije (Mucormycetes) [8]. Slična razmišljanja i zabrinutosti treba primijeniti i na prebiotike.

7. Disregulacija interakcije mikrobioma i imuniteta kod različitih bolesti

7.1. Disbioza crijevne mikrobiote i imunološka disregulacija

Epitelne ćelije crijeva i sluznica služe kao fizičke barijere protiv infekcije i endotoksemije. Metaboliti crijevne mikrobiote, kao što su SCFA i sekundarne žučne kiseline, također regulišu propusnost crijeva putem imunomodulacije. Treba napomenuti da još jedan metabolit inozin izveden iz crijevne mikrobiote, koji proizvode Bifidobacterium i A. muciniphila, pojačava Th1 diferencijaciju i efektorsku funkciju naivnih T ćelija [213]. Imuni odgovori posredovani crijevnom mikrobiotom su ključni za sprječavanje crijevne permeabilnosti. Pretpostavlja se da disbioza crijevne mikrobiote povećava propusnost crijeva iz 'propustljivog crijeva', što omogućava oportunističkim patogenima i njihovim mikrobnim produktima/toksinima da uđu u krvotok i na kraju izazovu upalni odgovor [214-216]. Potpora ovoj ideji dolazi od brojnih poznatih metabolita, kao što su fenolni spojevi i spojevi koji sadrže sumpor, koji mogu oštetiti crijevni epitel [217], poremetiti međućelijske čvrste spojeve [218] i promovirati translokaciju bakterija [219]. Ove posljedice, koje također uključuju disfunkciju imunoloških stanica i nemogućnost eliminacije invazivnih patogena, dovode do upalnih bolesti [220,221]. U ovom dijelu pregleda će se raspravljati o osi mikrobiota-imuna kod preovlađujućih intra- i ekstraintestinalnih bolesti (Slika 2 i Tabela 1).

Slika 2. Disbioza crijevne mikrobiote uzrokuje nekoliko patofizioloških stanja. Disbioza crijevne mikrobiote može biti izazvana ishranom, antibioticima i genetskim faktorima. Disbioza crijevne mikrobiote može uzrokovati i održati karcinome, poput kolorektalnog karcinoma i hepatocelularnog karcinoma, zajedno s upalnim bolestima, autoimunim stanjima i kardiometaboličkim poremećajima. Imunološka disregulacija uzrokovana disbiozom crijevne mikrobiote je još jedan etiološki faktor bolesti među mnogim drugim navedenim, uključujući dob, spol i lijekove.

Tabela 1. Sažetak mikrobiote crijeva–imune osovine kod različitih bolesti.