Mogu li polifenoli zaista biti dobra radiozaštitna strategija?

Za više detalja, molimo kontaktirajtetina.xiang@wecistanchecom

Abstract: Trenutno je radioterapija jedna od najefikasnijih strategija za liječenje raka. Međutim, štetna toksičnost za normalne stanice ukazuje na potrebu njihove selektivne zaštite. Reaktivne vrste kisika i dušika pojačavajujonizujuće zračenjecitotoksičnost i spojeve koji mogu očistiti ove vrste ili pojačati antioksidativne enzime (npr. superoksid dismutaza, katalaza i glutation peroksidaza) treba pravilno istražiti. Antioksidansi biljnog porijekla, kao nprfenolaipolifenoli, mogao bi predstavljati vrijednu alternativu sintetičkim spojevima koji se koriste kao radio-zaštitna sredstva. U stvari, njihova antioksidativna/prooksidantna efikasnost zavisna od doze mogla bi pružiti visok stepen zaštite normalnim tkivima, uz malu ili nikakvu zaštitu tumorskih ćelija. Ovaj pregled pruža ažuriranje trenutnih naučnih saznanja o polifenolima u čistim oblicima ili ubiljni ekstraktisa dobrim dokazima o njihovom mogućem radio modulirajućem djelovanju. Zaista, uz nekoliko izuzetaka, do danas dostupni fragmentarni podaci uglavnom potiču iz in vitro studija, koje ne nalaze utjehu u pretkliničkim i/ili kliničkim studijama. Naprotiv, kada se izvještavaju o pretkliničkim studijama, posebno u pogledu bioaktivnosti biljnog ekstrakta, njegov hemijski sastav se ne uzima u obzir, izbjegavajući bilo kakvu standardizaciju i ugrožavajući ponovljivost podataka.

Ključne riječi: jonizujuće zračenje; radioprotection; polifenoli; flavonoidi; biljni ekstrakti

Kliknite da saznate više o flavonoidnim proizvodima

1. Uvod

Život na Zemlji je evoluirao u prisustvu kontinuirane izloženostijonizujuće zračenje (IR), čiji je način djelovanja na biomolekularnom nivou jedinstven među svim poznatim mutagenim i kancerogenim agensima [l]. To je zbog posebnog obrasca taloženja energije koji prati IR apsorpciju na mikro i nanometarskoj skali [2], koji je inherentno nehomogen, što rezultira ili izoliranim ili visoko klasteriziranim događajima ionizacije. Kao posljedica toga, oni mogu generirati mnoštvo lezija DNK različite težine, u rasponu od oštećenja baze i molekularnih poprečnih veza do najštetnijih jedno- i dvolančanih prekida (SSB i DSB, respektivno)[3]. Zaista, ćelijska DNK se oduvijek smatrala metom izbora IR biološkog djelovanja jer je prisutna u jednoj kopiji, stoga svako nepopravljeno ili pogrešno popravljeno oštećenje može imati relevantne posljedice, utječući na integritet i stabilnost genoma u izloženom ćelijskom potomstvu. U stvari, zbog sveprisutne prirode IR izloženosti, ćelijski sistemi su razvili dobro orkestrirane molekularne puteve popravke DNK, visoko specijalizirane i diferencirane za rješavanje nekoliko klasa ili IR-indukovanih lezija, mašinerija je zajedno poznata kao odgovor na oštećenje DNK (DDR )[3]Sposobnost popravke zavisi od same količine inicijalno izazvanog oštećenja DNK, što je funkcija apsorbovane doze zračenja, ali i od kvaliteta zračenja, odnosno gustine jonizacije duž staza zračenja.

Očigledno, prirodno pozadinsko zračenje nije jedini izvor izloženosti ljudi IR[4]. Otprilike u isto vrijeme kada je stavljeno svjetlo na zakone koji regulišu proces prirodnog radioaktivnog raspada, postalo je očigledno da se IR može umjetno generirati. Uticaj koji je otkriće rendgenskih zraka od strane Wilhelma Conrada Roentgena 1895. godine imalo na mnoge aspekte ljudskog zdravlja i danas je odjek, budući da se IR naširoko koristi u dijagnostici i liječenju bolesti [5]. Što se tiče terapeutske upotrebe IR-a, isto djelovanje IR-a koje oštećuje DNK koje ga klasifikuje kao opasnost za ljudsko zdravlje iskorištava se njegovom sposobnošću da iskorijeni stanice raka putem radioterapije. Mnogo se zna o načinu na koji IR dovodi do svojih bioloških efekata zahvaljujući opsežnim radiobiološkim istraživanjima koja su otkrila osnovne mehanizme. U tom cilju, korisno je klasifikovati IR kao indirektan i direktan, na osnovu načina na koji se energija oslobađa u (biološkoj) materiji. Fotoni, kao što su X-zraci i -zraci, i neutroni djeluju indirektno, zahtijevajući radnju u dva koraka prije nego što izazovu bilo kakvo potencijalno biološko relevantno oštećenje. U stvari, fotoni stupaju u interakciju s elektronima koji sadrže ljusku atoma i na taj način stvaraju sekundarne elektrone koji se brzo kreću, koji zauzvrat uzrokuju dalju ionizaciju, uz emisiju sporijih elektrona; neutroni stupaju u interakciju s jezgrama materijala koji se prolazi, što dovodi do nabijenih čestica kao što su protoni i teža jezgra [5]. Nabijene čestice, umjesto toga, gube energiju direktno kroz Kulonove interakcije, stvarajući gore spomenute jonizujuće staze zajedno sa svojom dubinom penetracije [5]. Biološki efekti vezani za IR, bilo da su uzrokovani direktnim ili indirektnim zračenjem, također se dijele na direktne i indirektne. U prvom slučaju, hemijska alteracija biomolekula nastaje tokom fizičko-hemijske faze koja vremenski prethodi stvarnoj biološkoj fazi. Umjesto toga, oni su indirektni kada su rezultat proizvoda zračenja, kao što su slobodni radikali nastali radiolizom vode. Indirektno generirano oštećenje DNK jedini je oblik oštećenja čija se količina može modulirati uz pomoć pratećih agenasa, kao što su antioksidansi. Zapravo, kada jonizujuće zračenje prolazi kroz vodu, ono dovodi do brojnih ionskih i pobuđenih stanja koja se dalje razlažu ili rekombinuju dajući hidratizirane elektrone (e-ag) i reaktivne vrste, uključujući vodikov radikal (H"), hidroksilni radikal (OH "), vodikov peroksid (H2O2), kisik (O2), vodonik (H2) i hidroperoksilni radikal (HO2") (slika 1) [6].

DNK DSB se univerzalno smatraju najštetnijim lezijama izazvanim IR [7]. DDR može dovesti do aktivacije kontrolne tačke ćelijskog ciklusa, dakle odlaganja/zaustavljanja ćelijskog ciklusa, u pokušaju da se poveća vreme za popravku. Bez obzira na to koji mehanizam ćelija koristi, nepopravljeni/pogrešno popravljeni DSB-i mogu dovesti do ćelijske smrti kroz nekoliko puteva (npr. neuspjeh mitoze, apoptoza), koji obično nastaju pri prvoj mitozi nakon zračenja ili nakon nekoliko ćelijskih ciklusa nakon izlaganja. To je cilj kurativne radioterapije. Međutim, neispravna restauracija DBS-a može rezultirati preuređivanjem genetskog materijala (npr. hromozomske aberacije, mikronukleusi), koji, ako se prenose diobom ćelije, mogu uzrokovati kasno nastajuće efekte, što dovodi do generalizirane genomske nestabilnosti, a time i do povećanja u riziku od maligne transformacije [8].

Konvencionalna radioterapija visokoenergetskim fotonskim ili elektronskim snopovima je oslonac modernog liječenja raka, a procjenjuje se da je oko 50 posto pacijenata s rakom prima samu ili u kombinaciji s drugim modalitetima širom svijeta [9]. Iako je postignuto nekoliko poboljšanja u preciznosti davanja doze, ublažavanje nekancerozne toksičnosti normalnog tkiva ostaje od ključne važnosti zbog gore navedenog sekundarnog rizika od raka koji utječe na neizbježno izložena normalna tkiva i/ili organe pod rizikom. Budući da fotone uglavnom karakterizira indirektni način djelovanja, količina štete koju proizvode tokom fizičke faze može se modulirati tokom kemijske faze prije fiksacije oštećenja i prije početka biološki vođenog DDR-a. Stoga se modifikatori/protektori mogu koristiti za selektivnu korist normalnim tkivima, dajući dodatnu minimalnu toksičnost [10]. U tom kontekstu, opisano je nekoliko jedinjenja, ali je samo amifostin, S-fosfo derivat 2-[(3-aminopropil)aminoletanetiola, odobren kao klinički zaštitnik od zračenja [11]. Drugi spojevi koji sadrže tiol, osim nitroksida sa aktivnošću nalik na superoksid dismutazu (SOD), analozi hormona, antibiotici i fitokemikalije, istraženi su kao radioprotektori, dok se imunomodulatori, probiotici, statini istražuju kao sredstva za ublažavanje uticaja [12]. Specijalizovana prirodna jedinjenja igraju ključnu ulogu u pretkliničkim i kliničkim istraživanjima, zahvaljujući svojoj antioksidativnoj i antiinflamatornoj efikasnosti koja ih identifikuje kao obećavajuće agense na polju radioprotekcije i radiomitigacije.

2. Radiozaštita: vrijedan pristup suzbijanju izloženosti zračenju

Iako je radioterapija jedna od najefikasnijih strategija za liječenje raka, odgovor normalnog tkiva je ograničavajući faktor za ukupnu dozu koja se može bezbedno primijeniti kako bi se postigla lokalna kontrola tumora, čime se smanjuju šanse za izlječenje, dok akutne i kronične toksičnosti mogu dovode do opšte lošeg kvaliteta života pacijenta. Stoga se aktivno tvrdi o hitnoj potrebi zaštite normalnih ćelija. U tom kontekstu, tehnološka poboljšanja u IR isporuci i preciznosti su u toku, dok se radiomodulacijska sredstva smatraju vrijednom alternativom za smanjenje toksičnosti za normalna tkiva. Ovo nije problem koji se pojavljuje toliko da je program istraživanja IR Nacionalnog instituta za rak klasifikovao, prema vremenu primjene, agense sa IR zaštitnim svojstvima u tri kategorije: (a) zaštita, (b) ublažavanje i (c) terapeutska agensi [13]. Analogno tome, Evropska komisija je posvetila i nastavlja da posvećuje veliku pažnju zaštiti od zračenja, generalno se baveći novim nalazima istraživanja sa potencijalnim implikacijama na politiku i/ili regulatore [14].

Radioprotektori i radioublaživači su vrijedni modulatorni agensi. Njihova isporuka prethodi ili se dešava istovremeno sa davanjem zračenja i brzo se smanjuje ili ublažava toksičnost normalnog tkiva. Potonji bi mogli iskoristiti terapijska jedinjenja, kada se ustanovi neželjeni efekat, koji nakon zračenja djeluju kao ublažavanje ili podrška [15].

Sva ova jedinjenja moraju imati neke funkcionalne karakteristike kao što je sposobnost prekidanja ili usporavanja prekomjerne proizvodnje reaktivnih vrsta, što može na neodređeno vrijeme produžiti IR ozljedu koja utječe na različite ćelijske aktivnosti i signalne puteve. Zaista, reaktivne vrste kisika i dušika pojačavaju IR citotoksičnost. Suprotstavljanje nastanku stanja oksidativnog stresa sprečava strukturni i funkcionalni poremećaj nukleinskih kiselina, proteina i lipida, kao i niz procesa (npr. depolarizacija mitohondrija), koji ireverzibilno dovode do smrti ćelije [16]. IR-indukovana genomska nestabilnost je glavni cilj koji treba obuhvatiti, jer mutacije, amplifikacija gena i druga citogenetska preuređivanja mogu biti i nakon inicijalnog inzulta [17]. Ćelije adaptivno reaguju na IR aktiviranjem Nrf2-ARE antioksidativne odbrane |18[ koju čine enzimska i neenzimska jedinjenja i mogu biti od koristi radioprotektorima u cilju izbjegavanja slobodnih radikala, uklanjanja toksičnih supstanci izazvanih IR , i općenito za intenziviranje procesa popravka i oporavka [19]. Stoga, spojeve koji mogu očistiti ove vrste ili pojačati antioksidativne enzime (npr. superoksid dismutaza, katalaza i glutation peroksidaza) treba pravilno istražiti. U tom kontekstu, tioli, zahvaljujući svojoj sposobnosti da hvataju hidroksilni radikal, štite DNK, koja, uglavnom u hipoksičnim uslovima, obezbeđuje štetne DNK radikale, verovatno odgovorne za smrtonosnost radijacije [10]. Nadalje, uočeno je da tioli sprječavaju oksidaciju membranskih fosfolipida i da moduliraju oporavak stanica i odgovor na stres. Cistein i cisteamin su sulfhidril amini, a činilo se da su drugi analozi/derivati ​​aminotiola radioprotektivni, ali se njihovi nuspojave ne savjetuju u kliničkoj upotrebi, s izuzetkom aminotiol amifostina (WR-2721)[10]. Među duboko proučavanim vrstama, nitroksidi su također od velikog interesa zahvaljujući njihovoj sposobnosti redoks ciklusa jednog elektrona. Konkretno, kao pleiotropni intracelularni antioksidans, uočeno je da tempol smanjuje učestalost drugih maligniteta izazvanih zračenjem [20]. Zaista, pokazalo se da tempol (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksil) djeluje kao mimetik SOD, dok radioprotektivna svojstva izoformi SOD( Cu, Zn SOD, Mn-SOD i ekstracelularni SOD) su istaknuti kao korisni agensi za njihovu efikasnost uklanjanja O,-· u citosolu, mitohondriju i ekstracelularnom prostoru, i njihovu kataliziranu dismutaciju na H2O2 i O. Druge kategorije radio-zaštitnog agensa su citokini i faktori rasta, uključujući IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE i eritropoetin, i inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (Slika 2). Uočeno je da ovi potonji spojevi, koji se rutinski prepisuju za liječenje hipertenzije, ublažavaju nuspojave zračenja u bubrezima, plućima i mozgu i ometaju TGF-put, što može doprinijeti zračenjem izazvanoj fibrozi [10]. Među ovim agensima, palifermin, rekombinantni N-terminalni skraćeni oblik faktora rasta keratinocita, prvo je odobren za liječenje oralnog mukozitisa izazvanog kemo- i radioterapijom [21]. Inhibitori PUMA (p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis) i radijacijom indukovane apoptoze su takođe istraživani. PUMA inhibitori (PUMAi) su dizajnirani da inhibiraju apoptozu zavisnu od PUMA i zračenjem izazvanu apoptozu i da izbjegnu ili ublaže crijevna oštećenja i apoptozu izazvanu upalnim citokinima, ROS (reaktivne vrste kisika) ili terapijom raka [22].

Prirodni antioksidansi također pronalaze sve veći interes. Za vitamine (A, C i E), L-selenometionin, N-acetilcistein, glutation i koenzim Q-10 se predlaže da su efikasni protiv radijacijskih ozljeda [23], dok se činilo da nekoliko prehrambenih fitokemikalija djeluje kao radioprotektori za normalne ćelije i radiosenzibilizatori za tumorske ćelije u fascinantnom scenariju. Melatonin, koji luči epifiza u mozgu, iz limfocita, retine i gastrointestinalnog sistema, jedno je od najviše proučavanih prirodnih spojeva. On direktno uklanja vrste ROS, inhibira enzime koji formiraju ROS i aktivira enzime za popravku DNK [24].

Nedostatak štetne toksičnosti, zajedno sa njihovim značajnim antioksidativnim i imunostimulativnim djelovanjem, čine specijalizirane metabolite iz biljaka beskrajnim rezervoarom radioprotektivnih spojeva.Polifenoli, kroz svoju intrinzičnu antioksidativnu sposobnost, u stanju su da smanje upalu, štiteći imuni i hematopoetski sistem i čuvajući DNK. posebno,flavonoidi, kao što su rutin i baicalein, izoflavonoid genistein i stilbene resveratrol, predstavljaju spojeve koji su striktno povezani sa biosintetskom tačkom gledišta i obećavajući su kandidati za radioprotektivnu zaštitu. Slaba biodostupnost ovih supstanci potiče nove oblike primjene i fitokemijska istraživanja za otkrivanje novih spojeva iz biljnih ekstrakata koji su puni nade. Ažuriranje radio-zaštitnih prirodnih molekula i pregled biljnih ekstrakata obogaćenih ovim sastojcima dat je u nastavku.

3. Fenoli i polifenoli: da li su vrijedna radioprotektivna strategija?

Neuspjeh sintetičkih spojeva kao djelotvornih radioprotektora omogućio je istraživačima da se fokusiraju na prirodne supstance i njihovu radioprotektivnu efikasnost, a nekoliko biljnih preparata, koji bi mogli biti jeftiniji od sintetičkih, testirani su na njihovu radioprotektivnu aktivnost [25].

Čišćenje slobodnih radikala, anti-inflamacija, olakšavanje aktivnosti popravke, regeneracija hematopoetskih ćelija, glavni su mehanizmi koji se mogu pripisati prirodnim radioprotektorima (Slika 2). Konkretno, budući da većina IR oštećenja u konvencionalnoj radioterapiji nastaje interakcijom slobodnih radikala izazvanih IR-om s biomolekulama, prirodnim tvarima, kao što su kurkumin, klorogenske kiseline i različiti flavonoidi, mogu uništiti slobodne radikale ili spriječiti njihovo formacije, mogu poslužiti kao radioprotektori [26]. Stoga se činilo da je upotreba radioprotektora za zaštitu normalnog tkiva i radiosenzibilizatora za povećanje odgovora kancerogenog tkiva inovativno maksimizirana u nutraceutskom pristupu bez toksičnosti zasnovanom na polifenolima. Ova prirodna jedinjenja sažimaju koncept idealnog zaštitnika, jer, na osnovu njihove antioksidativne/prooksidativne efikasnosti zavisne od doze, mogu pružiti visok stepen zaštite normalnim tkivima, sa malo ili nimalo zaštite za tumorske ćelije. Štaviše, polifenoli biljnog porijekla su privukli veliku pažnju u dugotrajnoj potrazi za intrinzično nisko toksičnim radiosenzibilizirajućim lijekovima. Atraktivan dvostruki potencijal čistih polifenola ili ekstrakata obogaćenih polifenolom pružio je dobar dokaz o njihovom mogućem radio modulirajućem djelovanju, a dvojna sposobnost polifenola da djeluje i kao radiosenzibilizirajuća i radioprotektivna sredstva bi mogla imati pretklinički značaj, i općenito, imaju značajan uticaj na prognozu tumora otpornih na zračenje.

3.1. Flavonoidi: mač sa dvije oštrice u radiozaštiti

U posljednjih dvadesetak godina, interesovanje za radioprotektivneflavonoidije u toku. Ovi biljni metaboliti, koji se obično biosintetiziraju kao jedinjenja za odbranu od UV-zračenja i drugih stresova iz okoline kroz prekursore halkona, strukturno su okarakterizirani 15-ugljičnim skeletom, koji se sastoji od dva benzenska prstena (A i B) povezana preko heterocikličkog pirona C -atomi u prstenu. Visok stepen hidroksilacije, supstitucije i polimerizacije nalazi se u klasi flavonoida, koja se sastoji od sedam podklasa: flavanoni, dihidroflavonoli, flavonoli, flavoni, flavandioli, antocijanini i katehini (Slika 3). Izoflavonoidi iz dobro odvojene podklase flavonoida, jer su ova jedinjenja pokazala strukturnu varijantu u kojoj je B-aromatski prsten lociran na C3 ugljiku (slika 3)[27l. Istraživanja koja su imala za cilj da istraže strukturne karakteristike uključene u radioprotekciju istakle su da su neka jedinjenja flavonoida (uglavnom oni koji dijele keto grupu konjugiranu s aromatičnim prstenovima) mogu biti valjani agensi jer je zaštita povezana s njihovom sposobnošću da inhibiraju procese prijenosa energije i stabiliziraju redoks procese u ozračenim stanicama [28].

Flavonoli su se pojavili kao najvredniji spojevi, iako glikozilacija na C-3 ugljiku utiče na reaktivnost, na osnovu identiteta saharidnog dijela. U stvari, uočeno je da flavonol glukozidi smanjuju reaktivnost kada šećer formira dvije intramolekularne H-veze. Nadalje, na osnovu supstitucije aglikonom, prisutno je više fenolnih funkcija, što je jedinjenje aktivnije[28]. Među flavonolnim jedinjenjima, rutin (3,3'4',5,7-pentahidroksiflavon-3-ramnoglukozid; Slika 4), obiluje pasiflorom, heljdom, čajem i jabukom, široko je istražen zbog svog radioprotektivnog djelovanja . Podaci testova ćelijske kulture naglasili su njenu sposobnost da zaštiti od oksidativnog oštećenja DNK izazvanog radijacijom u ćelijama (npr. V79).

Svakodnevna suplementacija rutina, kao i njegovog aglikona, odnosno kvercetina, smanjila je učestalost mikronukleiranih retikulocita u perifernoj krvi ozračenih miševa. Kombinacijom podofilotoksina i rutina u G-003 formulaciji, utvrđena je značajna zaštita hematopoetskog, gastrointestinalnog i respiratornog sistema miševa od smrtonosne doze zračenja [29-31]. Monoglukozil rutin, ad hoc polusintetiziran za prevazilaženje netopivosti kvercetina i rutina u vodenom mediju, pokazao se efikasnim prema CHO10B2 ćelijama, jer je u stanju da poveća preživljavanje ćelija tretiranih IR pri dozama većim od 2 Gy [32]. Zaista, in vitro analiza dvostrukog lanca DNK, provedena na različitim flavonoidnim aglikonima i glikozidima, pokazala je da, iako derivati ​​kvercetina smanjuju prekide dvolančanih lanaca DNK u koncentraciji od 10 μM, njihova niska bioraspoloživost može utjecati na njihovu učinkovitost in vivo. [33].

Zaštita od oštećenja DNK u y-ozračenim bijelim krvnim zrncima 【34】, leukocitima 【35】 također je utvrđena za kvercetin i njegov obogaćeni prirodni matriks propolis, tako da je provedeno daljnje istraživanje na životinjskim modelima. Konkretno, zaštitni učinak vodenog ekstrakta propolisa protiv oštećenja crijevnim zračenjem također je dokazan kod štakora izloženih dozi y-zračenja od 8 Gy, koja može izazvati crijevni mukozitis [36], dok metanolna frakcija propolisa, s visokim sadržajem u oboje jednostavnofenolaiflavonoidi, smanjen sadržaj ukupnog proteina karbonila u UV-tretiranim HaCat ćelijama [37].

Radioprotektivni učinak flavona, kao što su apigenin i baicalein, također je duboko istražen (slika 5). Apigenin, široko rasprostranjen u listovima i stabljikama dijetetskog povrća i voća, dozno-zavisno indukovane mikronukleuse u ljudskim limfocitima tretiranim in vitro, takođe suzbija štetne efekte jonizujućeg zračenja [38]. Činilo se da jedinjenje ima imunostimulacijski učinak in vivo, čime se ublažavaju hematološke promjene izazvane zračenjem. Ovaj ishod bi mogao biti posljedica njegove sposobnosti da pokrene endogeni antioksidativni status [39]. Nedavno je otkriveno da apigenin, intraperitonealno primijenjen u dozi od 15 mg/kg tjelesne težine, usporava zračenjem izazvana gastrointestinalna oštećenja kod švicarskih albino miševa ozračenih cijelog tijela. Konkretno, činilo se da se obnova intestinalne kripto-vilusne arhitekture pojavila nakon prethodnog tretmana apigeninom, kao i inhibicije aktivacije NF-kB ekspresije u gastrointestinalnom tkivu izazvane zračenjem [40].

Naringin, flavanon-7-O-glikozid iz vrste Citrus, također je pokazao inhibitorni efekat na upalu izazvanu IR. Supresija NF-kB definirala je promjenu proinflamatornih faktora. Štaviše, naringin je ojačao intracelularne odbrambene mehanizme, kroz očuvanje endogenih antioksidanata [41]. Inhibiciona aktivnost oksidativnog stresa je takođe povezana sa oslobađanjem upalnih citokina indukcijom aktivacije Nrf2, što je zajednička karakteristika drugih flavonoidnih jedinjenja, kao što su naringenin i epigalokatehin-3-O-galat (Slika 6)[42]. Štoviše, što se tiče jedinjenja flavona, baicalein (5,6,7-trihidroksiflavone), izvorno izolovan iz osušenog korijena Scutellaria baicalensis i Scutellaria lateriflora, izazvao je pleiotropsku aktivnost koja mu je omogućila da zaštiti limfocite slezene miša izazvane od IR-u kroz svoju sposobnost da potisne MKP3 i aktivira ERK. Ovo je u skladu sa ublažavanjem hematopoetskih povreda izazvanih radijacijom [43]. Nedavno je baicalein, primijenjen intraperitonealno sa 100 mg/kg kod C57BL/6J miševa, rebalansirao IR-promijenjen mikrobiološki sastav crijeva, poboljšao intestinalnu strukturu. On je smanjio ekspresiju pro-apoptotičkih proteina (npr. p53, kaspaza-3, kaspaza-8 i Bax), također oporavljajući IR-indukovanu hematopoetsku disfunkciju [44]. Baicalein je prijavljen kao moćan radioprotektor u koncentraciji od 5-50 μM 【45】 i utječe na upalni odgovor posredovan NF-kB [46.

Sve veći broj dokaza ukazuje na potencijalnu korist od flavanola zelenog čaja. Rane studije su podržale hipotezu o antigenotoksičnoj efikasnosti u ljudskim limfocitima [47] i cjelokupnoj prevenciji oštećenja DNK izazvanog ultraljubičastim zračenjem [48].

Epigalokatehin{0}}O-galat (Slika 6), glavni polifenol u zelenom čaju, zbog svoje antioksidativne aktivnosti i efikasnosti u ublažavanju mnogih bolesti povezanih sa oksidativnim stresom, je od velikog interesa. Promoviše Nrf2-zavisne radioprotektivne efekte i Nrf2 signalizaciju, zauzvrat, i utvrđeno je da potiskuje IR-indukovanu apoptozu i feroptozu, poboljšavajući intestinalne ozljede izazvane zračenjem cijelog tijela kod mužjaka C57 BL/6J miševa [49]. Radioprotekcija EGCG proučavana je kroz model oksidativnog oštećenja kod 60Coy radijacijskih miševa, a dobiveni podaci su dokazali sposobnost spoja da pojača aktivnost enzimskih antioksidanata, kao što su superoksid dismutaza i glutation peroksidaza, kao i nivoe glutationa [50] .

Izoflavoni soje ublažavaju vaskularna oštećenja i upale povezane s radioterapijom raka pluća [51]. Genistein, glavni sojini izoflavoni s fitoestrogenskom aktivnošću, uživaju dvostruko djelovanje u radioterapiji; prvo, može zaštititi L-02 ćelije od oštećenja zračenja putem inhibicije apoptoze, ublažavanja oštećenja DNK i hromozomskih aberacija, smanjenja GRP78 i regulacije HERP-a, HUS1 i hHR23A na niskoj koncentraciji (1,5). μM）. Drugo, pri visokoj koncentraciji (20 μM) ukazuju na radiosenzibilna svojstva kroz promociju apoptoze i aberacije hromozoma, oštećenje popravke DNK, regulaciju GRP78 naviše i smanjenje HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 i RNF8 [ 52]. Zaista, nedavno je uočeno da genistein može povećati radioosjetljivost ćelija hepatoblastoma indukcijom G2/M zaustavljanja i apoptoze [53]. Primjena genisteina je također pokazala da pruža zaštitu od akutnih ozljeda zračenja u netoksičnim dozama [54]. Nekoliko dokaza naglašava radioprotekciju izazvanu genisteinom za hematopoetsku akutnu ozljedu zračenja, a istražena je i sposobnost spoja da djeluje kao selektivni agonist estrogenskih receptora, budući da je uključen u njegov radioprotektivni mehanizam djelovanja [55]. Povećana regulacija ER- i FOXL-2 od strane genisteina, sa povezanom smanjenjem ekspresije TGF-a, bila je implicirana iu poništavanju prijevremenog zatajenja jajnika izazvanog radioterapijom [56]. Izoflavoni soje su općenito skloni modificiranju kliničkih odgovora na RT, djelujući i s radiosenzibilizirajućim i radioprotektivnim efektima. U pretkliničkim ortotopskim modelima karcinoma prostate, karcinoma bubrežnih stanica i karcinoma ne-malih ćelija pluća, uočeno je da sojini izoflavoni ciljaju signalne puteve preživljavanja koji su regulirani zračenjem, kao što su faktori popravke i transkripcije DNK, konačno dovodeći stanice raka u smrt [57 ].

Interes za flavonoide kao radio-modulatore takođe je doveo do skrininga svojstava polusintetičkih lekova, kao što je flavopiridol (Slika 5). Ovo jedinjenje, takođe poznato kao alvo-cidib, je derivat flavona koji je razvio Sanofi-Aventis, na osnovu flavonoida dobijenog iz indijske autohtone biljke Dysoxylum binectariferum. Flavopiridol, strukturno zasnovan na flavonoidu (2-klorofenil-4-onu) i alkaloidu (1-metil piperazin) je inhibitor CDK koji je pokazao snažnu inhibiciju CDK1,2, 4, 6 ,7, i 9. Uočeno je da spoj djeluje na inhibiciju i/ili popravku subletalnog oštećenja, kao i na popravak dvostrukog lanca DNK nakon čega slijedi terapija zračenjem kod malignih tumora. Zaista, može povećati citotoksični efekat zračenja u radiorezistentnim tumorskim ćelijama kroz disfunkciju p53 ili prekomjernu ekspresiju Bcl-2 [58].

Smanjenje štetnih efekata UV zračenja je važno pitanje za rješavanje, jer UVB (290-320 nm) može uništiti integritet kože uzrokujući apoptozu epidermalnih ćelija, potencijalno čak i dovesti do raka kože. Stoga je potrebno istražiti radioprotektivna jedinjenja i antocijani su se pokazali kao vrijedni kandidati. Konkretno, zaštitni efekat cijanidin{1}}O-glukozida od oštećenja izazvanih UVB zrakama, jednog od štetnih faktora za dobrobit ljudske kože, na ljudske HaCa keratinocite. Antocijanin je bio u stanju da smanji intracelularno reaktivne vrste kiseonika, kao i nivoe fosfo-p53 i fosfo-ATM/ATR, kao i ekspresiju anti-apoptotičkog proteina B-ćelijskog limfoma 2 [59]. Zaista, također je pokazano da cijanidin-3-O-glukozid potiskuje ekspresiju COX-2 interakcijom sa MAPK i Akt signalnim putevima [60]. Višak ultraljubičastog (UV) zračenja uzrokuje brojne oblike oštećenja kože. Inkapsulacija cijanidin-3-O-glukozida u nanočestice hitozana pružila je dokaze o efikasnosti formulacije da efikasno smanji oštećenje epiderme izazvano UVB-om putem p53-posredovanog signalnog puta apoptoze [61].

3.2.Drugi fenoli i polifenoli sa radioprotektivnom djelotvornošću

Neflavonoidna jedinjenja su takođe analizirana u čistom obliku ili u smeši. Jednostavni fenoli, kao što je vanilin, testirani su na njihovu radioprotektivnu aktivnost.

Jedinjenje 4-hidroksi-3-metoksi benzaldehid, poznatije kao vanilin, koje se naširoko koristi kao aroma za hranu, ranije je istraživano kao sposobno da se suprotstavi oštećenju DNK izazvanom zračenjem u plazmidu pBR322, perifernom čovjeku i mišu leukociti u krvi i limfociti slezene. Pozitivno djelovanje je pripisano njegovoj sposobnosti uklanjanja radikala, kao i modulaciji popravke DNK [62]. Antioksidativna moć vanilina uključuje i njegovu sposobnost da djeluje kao lipoperoksidans. Štaviše, jedinjenje pokazuje anti-mutagene efekte budući da je u stanju da inhibira rendgenske i UV-inducirane jednolančane DNK prekida hromozomske prekide i umrežavanje DNK. Nadalje, iako se pokazalo da također favorizira ligaciju DNK, popravku i replikaciju, njegova klinička upotreba ograničena je niskom in vivo aktivnošću. Ovaj nalaz je podstakao sintezu njegovog derivata, VND3207, za koji se činilo da je, u pretkliničkom skriningu, radioprotektivan prema ozljedama crijeva izazvanim radijacijom [63]. U tom kontekstu, zapaženo je da je radioprotekcija također posljedica, osim antiradikalnih svojstava jedinjenja, modulaciji nivoa aktiviranog p53 u epitelnim ćelijama crijeva. Nedavno su Li et al. [64] su pokazali da tretman sa VND3207 može poboljšati ekspresiju katalitičke podjedinice DNK zavisne protein kinaze (DNA-PKcs) u ljudskim limfoblastoidnim ćelijama sa ili bez zračenja. Takođe, u ovom slučaju, aktivnost enzima se sastojala u popravci dvostrukog lanca DNK.

Hidroksicimetne kiseline, koje se obično nalaze u voću, povrću i pićima, a strukturno karakterizirane fenilpropanoidnim skeletom koji nastaje deaminacijom fenilalanina i tirozina u biljkama, mogu se ogledati u radiozaštiti. U novije vrijeme utvrđeno je da kafeinska kiselina poboljšava prerano starenje hematopoetskih matičnih stanica, zbog svog antioksidativnog kapaciteta. U stvari, starenje je posredovano prekomjernom proizvodnjom ROS. S druge strane, kafeinska kiselina može djelovati kao pro-apoptotički agens u stanicama raka debelog crijeva [65]. Pretpostavlja se da je ferulna kiselina efikasna protiv nesreće ili namjernog izlaganja jonizujućem zračenju, a eksperimentirano je da se popravak DNK odvija bržom brzinom kod miševa tretiranih ferulnom kiselinom [66].

Među derivatima hidroksicinamoila, hlorogenska kiselina je spriječila genomsku nestabilnost izazvanu rendgenskim zračenjem u netumogenim limfocitima ljudske krvi [67]. Nadalje, tretman ovim depsidom, u dozi od 200 mg/kg, jedan sat prije ozračivanja visokim dozama y-zračenja, pogodovao je preživljavanju životinja[68]. Proučavana je i radioprotektivna sposobnost fenetil estera kafeinske kiseline, kojima je propolis bogat, a uključuje prevenciju oksidativnih i nitrozativnih oštećenja izazvanih zračenjem [69]. U drugoj studiji, otkriveno je da fenetil ester kafeinske kiseline djeluje i kao radioprotektor i radiosenzibilizator, što znači da može modulirati odgovor na zračenje slijedeći različite mehanizme ovisno o tipu tkiva [70].

Rozmarinska kiselina, depsid kofeinske kiseline i 3,4-dihidroksifenil mliječne kiseline, promoviše, kada se daje u dozi od 100 mg/kg, oporavak ćelija periferne krvi kod ozračenih miševa |71]. Njegova sposobnost je takođe upoređena sa karnozičnom kiselinom i karnozolom, dva aromatična diterpena, obdarena antioksidativnim i antimikrobnim svojstvima, podjednako izolovana iz biljke ruzmarina. Zaista, radioprotektivni efekti protiv -zračenja bili su redom karnozna kiselina > ružmarinska kiselina Veći ili jednaki karnosolu 【72】. Istraživanje radioprotekcije posebnu pažnju posvećuje kurkuminu, čija antioksidativna i protuupalna svojstva su dobro poznata da ciljaju više signalnih molekula [73].

Pokazalo se da diferuloilmetan ublažava plućnu fibrozu izazvanu zračenjem [74]. Njegov efekat je bio kroz pojačanu regulaciju citoprotektivne hem oksigenaze 1. Nadalje, kako je oksidativni stres uključen u radijacijsku neuronopatiju, otkrivena je inhibicija reaktivnih vrsta kiseonika izazvanih -zračenjem u primarnim ćelijama pluća miša. Preventivni ishod kurkumina bio je i u peharastim ćelijama ileuma [75l, i na životnom vijeku Drosophila melanogaster [76]. Inhibicija faktora transkripcije NF-KB je glavni način djelovanja kurkumina i također je uključen u radiosenzibilizaciju na bazi kurkumina [77].

Nedavni nalazi ukazuju na sposobnost prethodnog tretmana kurkuminom da spriječi oksidativne ozljede kože uzrokovane radioterapijom, kroz poboljšanje CAT, SOD i GSH-Px[78]. Zaista, niska bioraspoloživost kurkumina, zbog slabe apsorpcije, brzog metabolizma i brze sistemske eliminacije [79], pažljivo je uzeta u obzir kada su istraženi pristupi usmjereni na očuvanje njegove funkcionalnosti. U tom kontekstu, postojala je formulacija liposoma inkapsuliranih u kurkumin [80] ili dizajn nanočestica na bazi albumina konjugiranih s kurkuminom. Konkretno, procijenjeno je poboljšanje radioprotekcije konjugiranih nanočestica baziranih na albuminu u HHF-2 stanicama rendgenskim zračenjem, pri čemu je utvrđeno da nanočestice sa kurkuminom u količini od 50 ug/mL izazivaju 2.3-puta povećanja stanica održivost u odnosu na ćelije koje su bile podvrgnute samo rendgenskom zračenju [81].

Tabela 1 sažima podatke iz literature za sve fenolne i polifenolne spojeve uzete u obzir u gornjoj diskusiji, poredane po abecednom redu, s detaljima o proučavanom modelu (in vitro ili in vivo), korištenoj dozi i glavnom(e) zaštitnom(ih) efektima.

4. Bioaktivni biljni ekstrakti u radiozaštiti: još uvijek podcijenjena tema

Ekstrakti biljakaposjeduju beskonačne terapeutike, kao što su antikancerogeni, antioksidativni, antimikrobni, protuupalni i analgetici. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), oko 80 posto ljudi širom svijeta koristi tradicionalnu medicinu za potrebe primarne zdravstvene zaštite [82]. Postoji skoro 20,000 ljekovitih biljaka u 91 zemlji koje sadrže širok spektar supstanci koje se mogu koristiti u različite terapeutske svrhe. Različiti biljni ekstrakti bogati fenolima i polifenolima i/ili drugim specijalizovanim metabolitima (npr. karotenoidi, sumporna jedinjenja) ispitani su na radioprotektivna dejstva i predloženi su potencijalni mehanizmi delovanja.

Zaista, iako je predložena obećavajuća efikasnost, literaturnim podacima često nedostaju detaljne analize hemijskog sastava i standardizacija, što dovodi u pitanje ponovljivost podataka.

Aktivnosti uzaštita od zračenjakako je ocijenjeno u ekstraktima dobivenim iz ljekovitog bilja, koji se široko koriste u komplementarnoj i alternativnoj medicini, ili iz prehrambenih biljaka, prikazani su u nastavku. Alkoholni ekstrakt biljke Ageratum conyzoides bio je u stanju da zaštiti smrtnost kod miševa izloženih 10 Gy -zračenju. U skladu s tim, do doze od 3000 mg kg-I pripisana je netoksična koncentracija, što sugerira da radiozaštita koju pružaju Ageratum conyzoides može djelomično biti posljedica hvatanja reaktivnih vrsta kisika izazvanog jonizujućim zračenjem [83].

Istraživanje na ekstraktima iz pet ljekovitih biljaka uključujući Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita i Spirulina fusiformis pokazalo je da antioksidativni kapaciteti ovih biljnih ekstrakata mogu biti odgovorni za radioprotektivne sposobnosti [84]. Prema ovoj studiji, glavni hemijski sastojci igraju ključnu ulogu u zaštiti od zračenja. Ova jedinjenja su bila vakcina, VersionOne, betain, vitamin C, -karoten i vasakin u Adhatoda wasica; proteini, vitamini (C i E), provitamin A i riboflavin u Amaranthus paniculatus; alil izotiocijanat, glukozinolati, indoli u Brassica compestris i proteini, prirodni vitamini (-karoten) i SOD u Spirulina fusiformis.

Predloženo je nekoliko puteva zaštite od jonizujućeg zračenja u ćelijama sisara [85]. Ovi mehanizmi uključuju uklanjanje slobodnih radikala kroz inhibiciju reaktivnih vrsta kiseonika, kao i donaciju atoma vodonika [86,87]. Može se zaključiti da fenolni spojevi zbog svog antioksidativnog djelovanja mogu djelovati kao hvatači slobodnih radikala, a isto tako i radioprotektori [84]. Nedavno se pokazalo da vodeni ekstrakt iz južnotalijanske sorte trešnje, koji se sastoji od hlorogenih kiselina i flavonoida zajedno s jednostavnim ugljikohidratima i poliolima, pokazuje radio modulirajuće ponašanje prema ćelijskoj liniji SH-SY5Y neuroblastoma. Zapravo, u malim dozama djelovao je kao radioprotektor, dok je u visokim dozama pojačao citotoksične efekte zbog izlaganja zračenju [88].

List Olea europaea je bogat izvor fenola ipolifenoli, čiji je radioprotektivni potencijal marginalno istražen u pre-UV i post-UV tretmanima [89]. Utvrđeno je antiklastogeno i antiradikalno djelovanje ekstrakta lista masline 24,5 posto u oleuropeinu, 1,5 posto u hidroksitirozolu i skoro 3 posto u flavon-7-glukozidima i 1 posto u verbaskozidu. Utvrđeni su i efekti čistog oleuropeina na zračenje kod karcinoma nazofarinksa [90]. Oleanolna kiselina i ursolna kiselina, dvije triterpenske kiseline iz ploda masline i drugih dijetetskih proizvoda, mogle bi inhibirati rast tumora i modificirati matične ćelije hematopoeze (HSC) nakon zračenja [91]. Osim toga, antitumorsko djelovanje je ostvareno međudjelovanjem oleanolne kiseline i ursolne kiseline, tako da mogu djelomično djelovati kao antikancerogeni agensi i, nadalje, smanjiti oštećenja koja nastaju na hematopoetskom tkivu nakon radioterapije [91,92]. Radiozaštita polifenolima jabuke je također istražena kroz in vitro studije koje su uglavnom imale za cilj razjasniti sposobnost polifenola da ukloni slobodne radikale [93].

Rheum palmatum L. i njegovo glavno jedinjenje emodin (6-metil-13,8-trihidroksiantrakinon), bili su radioprotektivni protiv y-zraka. Mehanizam djelovanja Emodina je na neki način smanjen nivo ukupnih tiola kao što su glutation i proizvodi lipidne peroksidacije. Nadalje, mjerenje antioksidativnih enzima jezika, glutation peroksidaze, glutation-S-transferaze, -glutamil transferaze i glukoza-6-fosfataze, otkrilo je poboljšanje nivoa ćelijskih tiola i antioksidativnih enzima u serumu diabemiraditičnog seruma. sa emodinom [94].

Etanolni ekstrakt listova Adhatoda vasica L. Nees, poznatog biljnog lijeka u ajurvedskoj i unani medicini, pokazao je značajno smanjenje nivoa kisele fosfataze i, naprotiv, povećanje nivoa alkalne fosfataze. Prethodni tretman sa Adha-toda je također značajno pokazao prevenciju zračenjem izazvanih hromozomskih oštećenja u stanicama koštane srži. Međutim, ostaje neophodnost mehaničkih studija zbog njegovih radioprotektivnih efekata, kao i glavnih sastojaka u njegovom ekstraktu [95]. Ekstrakt lista Adhatoda vasica je također prijavljen za zaštitnu ulogu u slezeni švicarskih albino miševa izloženih 6 Gy Y-zračenju [96].

Prijavljena je radioprotektivna efikasnost ekstrakta lista Amaranthus paniculatus [97,98]. Oralna primjena ekstrakata A. paniculatus u dozi od 800 mg/kg tjelesne težine švicarskih albino miševa 15 uzastopnih dana prije izlaganja gama zracima pokazala je povećane endogene kolonije slezene i težinu slezene bez ikakvih nuspojava ili toksičnosti. Modulacija glutationa, kao i lipidna peroksidacija, bili su drugi rezultati toga [97].

Porodici Lamiaceae se pripisuje sposobnost radioprotektora, s mehanizmima koji uključuju uglavnom uklanjanje slobodnih radikala, zaštitu od oštećenja DNK, smanjenje peroksidacije lipida i povećanje nivoa aktivnosti enzima glutationa, superoksid dismutaze, katalaze i alkalne fosfataze [99]. Na primjer, Mentha piperita je biljka koja pripada ovoj porodici, koja sadrži eugenol, kafeinsku kiselinu, ružmarinsku kiselinu i -tokoferol koji igraju ključnu ulogu u antikancerogenim i radioprotektivnim svojstvima [84,100].

Prijavljena su ljekovita i farmakološka svojstva aromatičnih biljaka. Između ostalog, eterična ulja se koriste za različite aspekte kao što su u kozmetici, mirisima, pesticidima i pićima. Budući da su eterična ulja poznata po svom antioksidativnom djelovanju i uklanjanju slobodnih radikala, mogu se smatrati i radioprotektorima, smatra Ageratum da su pokazala uklanjanje DPPH radikala, kao i njegovu radioprotektivnu ulogu sa dozom od 75 mg/kg za 6-11 Grey on miševi. Aktivni sastojci ove biljke su polioksigenirani flavonoidi, triterpeni (fridelin), steroli -sitosterol i stigmasterol, te alkaloidi (glukozamin i ehinat) [83].

Allium cepa, Alium station su dvije biljke iz porodice Liliaceae koje uživaju antioksidans, antihipertenziv i antihiperglikemik [101]. Alk(en)il tiosulfati iz luka i belog luka značajno su smanjili oštećenje u ćelijama hepatoma H4IIE štakora i ćelijama mišjeg limfoma L5178Y tretiranih 10Gy rendgenskog zračenja [102].

Nedavno je potvrđena radioprotektivna efikasnost hidroalkoholnog ekstrakta Pterocarpus san-talinus, listopadnog stabla male do srednje veličine koji pripada porodici Fabaceae [103] kod BALB/c miševa izloženih Y-zračenju. Redoks homeostaza oštećena zračenjem je poboljšana nakon tretmana sa ekstraktom, što se vjerovatno dogodilo povećanjem regulacije Nrf2, HO-1 i GPX-1p. UHPLC-HRMS/MS analiza ekstrakta istakla je njegovu raznolikost u Santolini, izvan ostalih fenola i flavonoidnih jedinjenja [104]. Nadalje, hidroalkoholni ekstrakt Pterocarpus santalinus (PSHE) nije bio toksičan, a kada su makrofagi RAW264.7 prethodno tretirani njime, uočena je značajna inhibicija LPS-induciranih proinflamatornih citokina IL-6 i proizvodnje TNF-a. Utvrđeno je da polifenoli iz ljekovitih biljaka, kao što su Sanguisorba officinalis i Erigeron canadiens, mogu smanjiti oksidativni stres izazvan zračenjem u normalnim limfocitima koristeći ROS mehanizme, djelujući kao modifikator zračenja za normalne stanice [105]. Ekstrakt iz Lonicera caerulea var. edulis, bogat antocijaninima, i intragastrično davan miševima jednom dnevno, prije zračenja cijelog tijela 5Coy od 5 Gy, bio je efikasan u usporavanju nivoa malondialdehida uz povećanje aktivnosti superoksid dismutaze i glutation peroksidaze i sadržaja glutationa GSH u jetri [ 106].

5. Zaključci

U posljednje dvije decenije, sekundarni metaboliti u biljkama su široko razmatrani zbog svojih terapeutskih svojstava kao radioprotektori. Zaista, niža toksičnost i cijena prirodnih proizvoda čini se dva ključna faktora koji potiču istraživanje na produbljivanje razumijevanja mehanizma djelovanja ovih supstanci. Stoga se u literaturi nalazi nekoliko studija fokusiranih na njihovu ulogu u suzbijanju oštećenja izazvanih IR. Čista jedinjenja ili biljni ekstrakti koji pokazuju aktivnost uklanjanja slobodnih radikala, antilipoperoksidans i redukciona svojstva su od dominantnog interesa i skloni su interveniranju u popravci DNK ili u obnavljanju hromozomskih oštećenja.

Konkretno, (poli)fenoli bi mogli predstavljati vrijednu alternativu sintetičkim spojevima koji se koriste kao radioprotektivni agensi. Zapravo, na osnovu njihove antioksidativne/prooksidativne djelotvornosti ovisno o dozi, mogli bi pružiti zaštitu normalnim stanicama, sa malo ili nimalo zaštite tumorskim stanicama otpornim na radioterapiju. Dakle, oni pružaju dobar dokaz u vezi sa mogućim radiomodulirajućim djelovanjem.

Nadalje, s obzirom na dijetnu prirodu većine ispitivanih matrica, još jedna velika prednost mogla bi proizaći iz prikladnosti oralne primjene koja bi mogla biti optimalna tokom radioterapije. Međutim, uz nekoliko izuzetaka, do sada dostupni podaci ostaju fragmentarni i uglavnom su rezultat in vitro studija koje, iako produbljuju kemijsko i biološko znanje o molekulima, ne nalaze utjehu u pretkliničkim i/ili kliničkim studijama, ili pretkliničkim studijama. pri čemu se, posebno pri ocjenjivanju bioaktivnosti biljnog ekstrakta, ne uzima u obzir njegov hemijski sastav.

Reference

1. Belli, M.; Indovina, L. Odgovor živih organizama na okruženje niske radijacije i njegove implikacije u zaštiti od zračenja. Front. Javno zdravstvo 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT An Assessment of the Role of Microdosimetry in Radiobiology. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Radijacijom izazvane reakcije oštećenja DNK. Radiat. Prot. Dosim. 2006, 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Ljudski odgovor na okruženje visokog pozadinskog zračenja na Zemlji iu svemiru. Adv. Space Res. 2008, 42, 999–1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Fizika i radiobiologija nuklearne medicine; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Njemačka, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radiozaštita: Mehanizmi i radioprotektivni agensi, uključujući otrov pčelinje. J. Venom. Anim. Toxins 1998, 4, 5–21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Biološke posljedice oštećenja DNK izazvanog zračenjem: Relevantnost za radioterapiju. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scampoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Efekti moduliranog mikrotalasnog zračenja na frekvenciji ćelijskog telefona (1,95 GHz) na rendgenski indukovane hromozomske aberacije u ljudskim limfocitima in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575–583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, GP; Barton, MB; Informacije, PEKFC Optimalan broj radioterapijskih frakcija za rak zasnovan na dokazima: Koristan alat za procjenu potražnje za radioterapijom. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145–149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Radioprotektivna sredstva za terapiju zračenjem: budući trendovi. Futur. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Hemijska radioprotekcija: Kritički pregled amifostina kao citoprotektora u radioterapiji. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62–72. [CrossRef]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotection and Radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedicines 2020, 8, 461. [CrossRef]