Rekonvalescentna plazma kod pacijenta sa produženim COVID-19 i sekundarnom hipogamaglobulinemijom zbog hronične limfocitne leukemije: Kupovanje vremena za razvoj imuniteta?
Apr 23, 2023
sažetak:
Još uvijek nije sasvim jasno koji tip imunološkog odgovora prevladava da bi se postiglo uklanjanje virusa u bolesti korona virusa 2019. (COVID-19). Proučavanje pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom i hipogamaglobulinemijom koji je bolovao od COVID-19 pružilo je uvid u imunološke odgovore nakon tretmana rekonvalescentnom plazmom COVID-19 (CCP). Liječenje se sastojalo od kisika, ponovljenih glukokortikosteroida i višestrukih doza CCP vođenih razinama antitijela. Retrospektivno obavljena analiza humoralnog i ćelijskog imuniteta jasno je pokazala da nije svaki serološki test na COVID-19 prikladan za praćenje dovoljnih neutralizirajućih antitijela nakon CCP. Retrospektivno, mislimo da je CCP samo kupio vrijeme ovom pacijentu da razvije adekvatan ćelijski imunološki odgovor koji je doveo do uklanjanja virusa i konačnog kliničkog oporavka.
Ćelijski imuni odgovor je način na koji se tijelo brani od infekcije i bolesti putem ćelijski posredovanih imunoloških odgovora, uključujući T ćelije i B ćelije. Imunitet je sposobnost organizma da se odupre infekcijama i bolestima, a ćelijski imunitet je važan dio imuniteta. Stoga su ćelijski imuni odgovor i imunitet usko povezani. Kada je tijelo inficirano patogenima, T ćelije i B ćelije će se aktivirati u skladu s tim i proizvesti specifične imunološke reakcije, koje će pojačati imunitet tijela i pomoći mu da eliminira patogene. U svakodnevnom životu treba obratiti pažnju na poboljšanje našeg imuniteta, jer nam može pomoći da se odupremo invaziji virusa, u studiji je utvrđeno da Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi, itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i ublažiti oksidativni stres, poboljšavajući otpornost imunološkog sistema.
Kliknite cistanche tubulosa kupiti
Ključne riječi:
hronična limfocitna leukemija; rekonvalescentna plazma; COVID-19; in vitro test T ćelija.
1. Uvod
Koronavirusna bolest 2019. (COVID-19), bolest uzrokovana teškim akutnim respiratornim sindromom korona virus 2 (SARS-CoV-2) prvenstveno pogađa respiratorni sistem i prenosi se s osobe na osobu putem respiratornih čestica. Imuni sistem predstavlja mač sa dvije oštrice u patogenezi COVID-19, što dovodi do uklanjanja virusa, kao i štetne hiperinflamacije u teškim slučajevima. Još nije jasno koji tip imunološkog odgovora prevladava da bi se postiglo uklanjanje virusa.
U tom smislu, klinički tok COVID-19 kod pacijenata sa specifičnim imunološkim poremećajem može rasvijetliti ulogu različitih komponenti imunološkog sistema u ovoj zagonetnoj bolesti. Hronična limfocitna leukemija (CLL) je klonski B-ćelijski limfoproliferativni poremećaj karakteriziran nakupljanjem zrelih limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži, slezeni i drugim limfoidnim tkivima. Često se povezuje sa sekundarnom hipogamaglobulinemijom koja je u snažnoj korelaciji s rizikom od infekcije i često se liječi imunološkim globulinima kako bi se podržao humoralni imunološki odgovor. Mogu se javiti i dodatni imunološki defekti, kao što su oštećenje funkcije prirodnih ćelija ubica i iscrpljenost T-ćelija [1]. Dvije studije pacijenata sa CLL-om koji su bili hospitalizirani zbog COVID-19 izvijestili su o visokoj stopi smrtnosti od 36 posto [2,3].
Općenito, dodana vrijednost rekonvalescentne plazme (CCP) COVID-19 koja sadrži višak (neutralizirajućih) antitijela za korona virus 2 (SARS-CoV-2) za teški akutni respiratorni sindrom dobijena od pacijenata koji su se oporavili od COVID-a -19, za liječenje pacijenata zaraženih SARS-CoV-2 još nije iskristalizirao, s nedosljednim rezultatima između studija [4,5]. Međutim, situacija može biti drugačija kod pacijenata sa CLL-om koji ne mogu uspostaviti efikasan odgovor antitela na nove antigene i mogu imati značajne koristi od CCP [6,7].
Predstavljamo pacijenta sa B-CLL i sekundarnom hipogamaglobulinemijom koji je patio od dugotrajnog COVID-19. Na osnovu neuspjeha da se razviju antitijela na SARS-CoV-2, primio je CCP. Nakon toga, brzi pad titra antitijela SARS-CoV-2 u kombinaciji s kliničkim pogoršanjem doveo je do ponovnog doziranja CCP-a. Tek nakon treće doze CCP SARS-CoV-2 pacijent se oporavio nakon čega je uslijedilo uklanjanje virusa, što ukazuje na uzročnost. Međutim, dodatna procjena odgovora antitijela usmjerenih na nukleokapsid (NC) proteina i šiljastog (S) antigena, kao i odgovora T stanica na različite SARS-CoV-2 antigene, sugeriralo je drugačiji model koji objašnjava odloženo izlječenje, što može pomoći razumjeti vrijednost CCP kod imunokompromitovanih pacijenata.
2. Izveštaj slučaja
77--godišnjaku je 2016. dijagnosticirana B-CLL RAI stadijum IV, Binet stadijum C. Šest ciklusa fludarabina i ciklofosfamida sa rituksimabom rezultiralo je 16 mjeseci stabilne bolesti. U 2018. godini započet je ibrutinib qd 420 mg za progresivno oboljenje, koje se sastoji od povećanog broja limfocita do 138 × 109/L, limfadenopatije i trombocitopenije zajedno sa gubitkom težine i noćnim znojenjem. Ibrutinib je izazvao prestanak progresije i normalizaciju broja perifernih limfocita i doveo do stabilne bolesti.
Te godine je, međutim, patio od rekurentnih infekcija respiratornog trakta i upale pluća zbog sekundarne hipogamaglobulinemije koja je dijagnosticirana tri mjeseca nakon početka uzimanja ibrutiniba. Započeta je mjesečna terapija supkutanim imunoglobulinima i dnevna kotrimoksazolna profilaksa, nakon čega je uslijedila normalizacija nivoa IgG u serumu i smanjena učestalost infekcija respiratornog trakta, ali sa preostalim plućnim abnormalnostima na snimanju. U septembru 2020. još uvijek nije bilo progresije B-CLL sa limfocitima od 3,3 × 109/L, hemoglobinom od 9,1 mmol/L i trombocitima od 125 × 109/L.
Pacijent je 31. decembra 2020. godine dobio groznicu, a dva dana kasnije testiranje lančane reakcije polimeraze reverzne transkripcije (RT-PCR) na brisu nazofarinksa bilo je pozitivno na SARS-CoV-2. Tokom narednih sedmica, ostao je febrilan i morao je biti primljen 20. dana sa progresivnom dispnejom i hipoksemijom (Slike 1 i 2A). PCR je ponovo bio pozitivan, sa vrijednošću praga ciklusa (CT) od 18,6 (Slika 2B). Laboratorijski rezultati su pokazali limfocite od 1,6 × 109/L, hemoglobin od 8,4 mmol/L i trombocite od 165 × 109/L, podskupine limfocita su bile u normalnom rasponu, C-reaktivni protein (CRP) je bio 84 mg/L (normalna vrijednost < 5 mg/L) i D-dimer je bio povišen. CT grudnog koša pokazao je ekstenzivne bilateralne oblasti opaciteta od brušenog stakla i peribronhijalne konsolidacije, koje čine oko 60 posto ukupnog plućnog tkiva, bez znakova plućne embolije. Nije bilo detektabilnih nivoa serumskih SARS-CoV-2 IgG antitijela na NC protein (Alinity, Abbott Laboratories Diagnostics Division Abbott Park, IL 60064 SAD), Slika 2C. Na osnovu ovog rezultata, ibrutinib je pauziran. Prema tadašnjem standardu nege, pored kiseonika, davani su deksametazon qd 6 mg tokom 5 dana i redeliver qd 100 mg tokom 1 nedelje. Uz to, cefuroksim tid 750 mg je davan empirijski tijekom pet dana zbog moguće bakterijske upale pluća.
Nakon sedam dana u bolnici, pacijent je otpušten u stabilnom stanju, CRP je bio 18 mg/L, ali je morao biti ponovo primljen jedan dan kasnije 28. dana nakon pojave bolesti sa ponavljanom hipoksemijom, groznicom i bolom u grudima. CRP je bio 44 mg/L, a CT grudnog koša nije pokazao poboljšanje i opet emboliju. Ponovo je započeta terapija deksametazonom qd 6 mg tokom 5 dana i empirijskim cefuroksimom tri puta dnevno 750 mg. Rezultati PCR-a su ostali jako pozitivni (CT 13.9; Slika 2B), a serumski anti-NC SARSCoV{10}} IgG još uvijek nije bio detektovan. Dana 29., 300 ccs rekonvalescentne plazme COVID-19 (CCP, koja sadrži najmanje 60 Alliance Units/mL SARS-CoV-2 antitijela) je dato za podršku uklanjanju virusa, nakon čega se pacijentu poboljšalo i mogao biti otpušten četiri dana kasnije.
Treći prijem uslijedio je četiri dana kasnije 36. dana sa upornim epizodama groznice, dispneje i kašlja. SARS-CoV-2 PCR je i dalje pozitivan (CT 18.5), CRP je bio 118 mg/L, a drugi CT grudnog koša pokazao je povećanje bilateralnih multifokalnih konsolidacija brušenog stakla i malu kavitirajuću konsolidaciju u lijevom gornjem režnju, ali nema znakova embolije. Opet, cefuroksim tid 750 mg je dat empirijski za moguću bakterijsku upalu pluća. Unatoč primjeni CCP osam dana ranije, serumski anti-NC SARS-CoV-2 IgG je bio negativan (nažalost nije bio dostupan uzorak seruma koji bi pokazao pozitivan titar u intervalu), dok je testiranje anti-spike (S) antitijela bilo još nije obavljena, na kojoj je pacijent primio drugu dozu CCP. Ponovljene kulture sputuma pokazale su Aspergillus fumigatus i Pseudomonas aeruginosa za koje je vorikonazol, prvog dana bid 400 mg, a zatim 200 mg. i ceftazidim tid 1000 mg započeli su. Test galaktomanana u serumu urađen tokom ovog prijema bio je negativan. Nakon ove druge doze CCP, serumski nivoi SARS-CoV-2 IgG anti-NC su često praćeni (Slika 2C).
Dana 46, serumski SARS-CoV-2 IgG anti-NC test je ponovo negativan, dok je SARS-CoV-2 PCR i dalje pozitivan (CT 24 u uzorku sputuma). U ovom trenutku pacijentu je bilo potrebno 10 L kisika u minuti da bi održao zasićenost kisikom iznad 90 posto, nakon čega je primijenjena treća doza CCP. Nakon toga, titar anti-NC antitijela se smanjio, ali je ostao u pozitivnom rasponu, pacijent je pokazao postepeno poboljšanje, terapija kisikom se mogla smanjiti i nivoi CRP-a su počeli opadati. 63. dana pacijent je otpušten na rehabilitacijsku kliniku gdje se postepeno poboljšao i 79. dana je poslan kući s negativnim rezultatom PCR testa. Njegovo opšte stanje se poboljšavalo tokom ambulantnog praćenja. Broj limfocita se postepeno povećavao od 60. dana, a ibrutinib je ponovo počeo 83. dana kada su limfociti bili 12 × 109/L.
Slika 2. Klinički status, rezultati PCR-a i serološki odgovori kod pacijenata s produženim COVID-19. Vremenski tok kliničkog statusa, PCR rezultati i serološke vrijednosti. (A) Suplementacija kiseonikom i nivo zasićenja tokom perioda prijema. (B) PCR rezultati briseva nazofarinksa i jednog uzorka sputuma (Ct vrijednost znači prag ciklusa: visoka vrijednost ukazuje na nisku količinu virusne RNK i obrnuto). Granica je označena isprekidanom linijom. (C) Rezultati seroloških testova. Anti-NC je mjeren više puta tokom prijema. Anti-S antitijela su mjerena samo retrospektivno. Navedene su granične vrijednosti za oba testa i trostruke tačke primjene rekonvalescentne plazme. Rezultati testova T ćelija prikazani su na slici 3 i dodatnim slikama S3 i S4.
Slika 3. Reaktivnost i aktivacija SARS-CoV-2 specifičnih T ćelija tokom vremena. Reaktivnost i aktivacija SARS-CoV-2 specifičnih CD4 T ćelija tokom vremena. FACS analiza T ćelija nakon prekonoćne stimulacije PBMCs uzorkovanih 53. i 88. dana korištenjem peptida izvedenih iz SARS-CoV-2 spike (S) ili nukleokapsida (NC) proteina. (A) Reaktivnost CD4 T ćelija prema S proteinu (CD4 S) i reaktivnost CD8 T ćelija prema NC proteinu (CD8 NC) prikazana je kao procenat CD154 plus TNF plus ukupnih CD4 plus T ćelija, ili kao procenat CD137 plus IFN plus ukupnih CD8 plus T ćelija, respektivno. (B) Učestalost markera aktivacije (PD1 i CD38) pozitivnih na SARS-CoV-2 reaktivnih CD4 plus T ćelija tokom vremena. (C) Učestalost markera aktivacije (PD1 i CD38) pozitivnih na SARS-CoV-2 reaktivnih CD8 plus T ćelija tokom vremena.
3. Dodatne analize
Retrospektivno, tj. nakon što se pacijent oporavio i konačno otpušten iz bolnice, serološke analize su proširene osjetljivijim i relevantnijim mjerenjima spike (S) antitijela (SARS-CoV-2 ukupna antitijela ELISA WS{ {2}}, WantaiBiologicals) i mjerenja antitijela na BK polioma virus (BKPyV) kako bi se saznalo o pozadinskom humoralnom antivirusnom imunitetu kod ovog pacijenta (8). Prije primjene CCP-a nije otkrivena aktivnost anti-S antitijela na SARS-CoV-2 (Slika 2C), dok su bila prisutna antitijela na BKPyV (dopunska slika S1).
Od prve primjene CCP, anti-Santitijela su se detektirala, dok su anti-NC antitijela bila detektirana nakon druge doze, da bi ponovo nestala. Nakon treće doze CCP anti-NC antitijela su polako opadala na negativna 88. dana, dok su anti-S antitijela pokazala kasno skromno smanjenje, praćeno porastom koji ukazuje na proizvodnju autolognih antitijela (Slika 2C). Za poređenje, snažni anti-S nulti odgovori su titrirani, ali nisu pokazali pilasti obrazac kao odgovor na primjenu CCI kao što je uočeno za anti-NC antitijela (dodatna slika S2).
Da bi se istražio doprinos ćelijskog imunološkog odgovora kliničkom toku i klirensu virusa, SARS-CoV-2 specifični CD4 i CD8 T ćelijski odgovori su izmjereni 53. dana. Mononuklearne ćelije periferne krvi stimulirane su preko noći s preklapanjem {{5} }mer peptidni skupovi strukturnih proteina membrane (M), proteina nukleokapsida (NC) i spike (S) (Miltenyi Biotec bv, Leiden, Holandija). Urađene su protočne citometrijske analize (FACS) da bi se odredila učestalost i status aktivacije T ćelija. Detaljnije metode su date u Dodatnim materijalima. Rezultati su pokazali SARS-CoV-2 reaktivne CD4 T ćelije specifične za M, NC i S protein i SARS-CoV-2 reaktivne CD8 T ćelije koje su pretežno specifične za NC protein (Slike 3 i S3). SARS-CoV-2 reaktivne T ćelije su eksprimirale markere aktivacije PD1 i CD38 što ukazuje na in vivo aktivaciju (Slika 3B, C). Ćelijski testovi su ponovljeni 88. dana, četiri sedmice nakon posljednjeg otpuštanja i 25 dana nakon posljednjeg pozitivnog PCR-a, koji je pokazao da su SARS-CoV{22}} specifične T ćelije i dalje prisutne (Slika 3A). T ćelije specifične za SARS-CoV-2 i ukupne T ćelije 88. dana bile su manje aktivirane u odnosu na 53. dan, u skladu sa smanjenim odgovorima nakon uklanjanja virusa (Slike 3B, C i S4).
SARS-CoV-2 molekularna analiza proširena je sekvenciranjem cijelog genoma (WGS) svih uzoraka sa dovoljnim virusnim opterećenjem (CT < 30), kako bi se pratila pojava mutacija kao rezultat imunološkog pritiska nametnutog primjenom CCP kod ovog imunokompromitovanog pacijenta (Tabela S1). Početna sekvenca genoma SARS-CoV-2 pripadala je liniji B.1.1.209 [9], koja je bila rasprostranjena u Holandiji u vrijeme infekcije u decembru 2020., sa ukupno 24 nukleotidne zamjene u cijelom genomu u poređenju sa originalnim sojem Wuhan{12}} (10 sinonimnih i 14 nesinonimnih; tabela S1). Tokom praćenja, uočene su nesinonimne zamjene otkrivene u najmanje dva uzastopna uzorka na pozicijama 5178 i 5184, što je rezultiralo zamjenama aminokiselina T820I i P822L koje se nalaze u NSP3 uključene u replikaciju virusa, ali bez nesinonimnih mutacija u S proteinu .
4. Diskusija
Ovaj pacijent sa hipogamaglobulinemijom koja je posljedica B-CLL imao je produženi tok COVID-19 povezan s tekućom replikacijom virusa. Trajno kliničko poboljšanje i konačno uklanjanje virusa došlo je nakon tri prijema i tri primjene CCP. Iako se ne može isključiti da bi se oporavio bez bilo kakvog liječenja CCP, to se čini malo vjerojatnim s obzirom na kasno progresivno respiratorno zatajenje s upornim visokim virusnim opterećenjem dok su koinfekcije s Aspergillusom i Pseudomonasom bile adekvatno liječene. Prvo se raspravlja o prekidu uzimanja ibrutiniba i liječenju deksametazonom kod našeg pacijenta, nakon čega slijedi procjena humoralnog i ćelijskog imunološkog odgovora i mjesto vakcinacije u ovom okruženju.
Rano tokom prvog prijema, 21 dan nakon pojave bolesti, ibrutinib je prekinut jer u to vrijeme nije bilo detektabilnog odgovora antitijela na SARS-CoV-2. Ovo je urađeno pod pretpostavkom da inhibicija ibrutiniba Bruton tirozin kinaze u B ćelijama i interleukin-2-inducibilne T ćelijske kinaze u T ćelijama umanjuje odgovore B i T ćelija, koji su oboje potrebni za uklanjanje virusa. U retrospektivi, međutim, može se postaviti pitanje da li je prekid uzimanja ibrutiniba bio neophodan ili je možda čak bio nepovoljan. Kod pacijenata sa CLL, liječenje ibrutinibom je povezano s djelomičnom rekonstitucijom humoralnih i ćelijskih imunoloških funkcija i manjim brojem infekcija [10,11], iako je rizik od aspergiloze u početku povećan [12].
Zanimljivo je da su pozitivni efekti ibrutiniba na tok COVID-19 zabilježeni kod pacijenata sa ili bez hematološke bolesti [3,13,14]. U vrijeme pisanja ovog teksta, čak je u toku nekoliko randomiziranih ispitivanja ibrutiniba kao terapijskog modaliteta s ciljem smanjenja hiperimunog odgovora teškog COVID-19 kod imunokompetentnih pacijenata s visokim nivoom upale [9]. Kod pacijenata sa CLL-om, stručnjaci iz ove oblasti upozoravaju na nagli prekid uzimanja ibrutiniba [15].
Naš pacijent je primio deksametazon tokom prva dva prijema, što je u to vrijeme bio standard njege u našoj bolnici za teški COVID-19, na osnovu izvještaja o pozitivnom učinku na preživljavanje teških slučajeva kroz ublažavanje neodgovarajućeg hiperinflamatornog odgovora [ 16,17]. Međutim, poznato je da glukokortikosteroidi inhibiraju različite urođene i adaptivne imunološke odgovore i induciraju apoptozu limfocita što može narušiti razvoj adaptivnog imunološkog odgovora i dovesti do produženog izlučivanja virusa. Ovo posljednje je poznati neželjeni efekat liječenja deksametazonom. Kod pacijenata kao što su oni ovdje opisani s relativno niskim inflamatornim parametrima u vezi s visokim virusnim opterećenjem u kasnoj fazi bolesti, doprinos upale patogenezi mogao je biti manji od doprinosa virusom izazvanog oštećenja. Gledajući retrospektivno, negativni efekti deksametazona su vjerovatno nadmašili potencijalno blagotvorno djelovanje. Kod pacijenata sa već oslabljenim imunološkim odgovorom, rizik od narušenog klirensa virusa kao rezultat deksametazona treba pažljivo odmjeriti u odnosu na moguće povoljne protuupalne učinke.
I humoralni i ćelijski odgovori doprinose uklanjanju infekcije sa SARSCoV-2, iako postoje velike interindividualne varijacije u kinetici odgovora [18]. Što se tiče humoralnog imuniteta, naš pacijent je i dalje bio seronegativan tri sedmice nakon bolesti, što je dovelo do liječenja CCP-om. Zanimljivo je da je indeks prijavljenih neutralizirajućih antitijela brzo opao nakon prve dvije doze CCP, što je navelo da se ispuštaju dodatne doze CCP. Tek retrospektivno, otkriveno je da prijavljeni indeks antitijela predstavlja anti-NC antitijela, dok je klinički relevantan indeks anti-S proteinskih antitijela ostao visok već nakon prve doze CCP. Ovo može biti zbog nižih koncentracija anti-NC nego anti-S IgG u CCP, bržeg klirensa anti-NC antitijela kroz kompleksiranje sa viškom NC proteina ili niže osjetljivosti testa anti-NC antitijela. Izuzetna razlika u obrascima između odgovora anti-NC (sawtooth) i anti-S (flat) antitijela koja je ovdje uočena sugerira razlike u kinetici antitijela protiv ovih strukturnih antigena kod ovog pacijenta ili može odražavati razliku u osjetljivosti testa. Klinička važnost ovog zapažanja nije jasna jer je anti-S odgovor odgovoran za neutralizaciju i uklanjanje virusa.
U vrijeme kliničkog poboljšanja i progresivnog opadanja virusnog opterećenja, mogli su se detektirati široki SARS-CoV-2-specifični odgovori CD4 plus i CD8 plus T ćelija na različite antigene, što odražava da je imunološki sistem pacijenta bio sposoban za takve odgovore. Uzeti zajedno, ovi nalazi sugeriraju da je CCP u kombinaciji s terapijom kisikom samo kupio vrijeme dok se ne razviju autologni odgovori T i eventualno B ćelija, koji su neophodni za uklanjanje virusa i izlječenje. Još nije poznato da li su T pomoćne ćelije, citotoksične T ćelije i antitijela bitni za izlječenje ili postoji višak. U modelu infekcije makaka, iscrpljivanje CD8 plus T ćelija kod rekonvalescentnih makaka poništava prirodni imunitet protiv ponovnog izazivanja, što ukazuje na važnu ulogu CD8 plus T ćelija za dugotrajnu zaštitu [19]. S obzirom da antitijela ne mogu doći do intracelularnog virusa, moguće je da su CD8 plus T ćelije vitalne za uklanjanje virusa. Iako gore opisani testovi T ćelija možda nisu općenito dostupni, razvijeni su robusniji manje naporni testovi za otkrivanje odgovora T ćelija na SARS-CoV{11}} antigene [20].
Nekoliko pregleda i meta-analiza pokazalo je da nema jasne koristi od CCP kod imunokompetentnih pacijenata koji su primljeni u bolnicu sa COVID-19 [4,5]. Međutim, rana primjena CCP u roku od sedam dana od pojave simptoma može stvoriti najveće šanse za uspjeh [21,22]. Osim toga, nekoliko serija slučajeva sugerira da može biti od koristi kod pacijenata s B-CLL i humoralnom imunološkom disfunkcijom [21]. Da CCP također dovodi do boljih ishoda kod imunokompetentnih pacijenata samo kada se daje vrlo rano u razvoju bolesti [4,5] vjerovatno se objašnjava činjenicom da je, kada se primjenjuje u kasnijoj fazi bolesti, već došlo do 'autologne' serokonverzije. Dakle, vrijednost CCP-a u COVID-19, ako postoji, uvelike ovisi o vremenu. Zanimljivo je da su pacijenti sa ozbiljnijom SARS-CoV-2 infekcijom čak imali i jači odgovor antitijela na šiljak i nukleokapsidni protein [23]. Ovo kontraintuitivno otkriće objašnjeno je antitijelima usmjerenim na SARS-CoV2- koja funkcionalno blokiraju proizvodnju ćelija koje eksprimiraju gene stimulirane interferonom u blage bolesti [24].
Smatra se da je mehanizam djelovanja koji leži u osnovi efekta CCP vezivanje neutralizirajućih antitijela na domenu vezivanja receptora antigena virusnog šiljka, čime se inhibira ulazak virusa u ciljne stanice [21]. CCP se proizvodi i kalibrira na osnovu nivoa in vitro neutralizirajućih antitijela. Kod ovdje opisanog pacijenta, činilo se da izmjereni titri anti-NC bolje koreliraju s kliničkim tokom nego anti-S titar i možda više odražavaju aktivnost bolesti nego što predstavlja dovoljan neutralizirajući odgovor antitijela. Ovaj slučaj ilustrira da svijest o razlici između anti-S i anti-NC odgovora može biti klinički relevantna jer smo otkrili samo retrospektivno i da su titri anti-NC neprikladni za vođenje terapije CCP-om. U našoj bolnici serologija se sada nudi odvojeno za status nakon vakcinacije (anti-S) i post-infekciju (anti-NC).
Kada nije primijećeno kliničko poboljšanje nakon prve primjene CCP-a, postoji zabrinutost da bi ponovljeno liječenje CCP-om moglo rezultirati odabirom mutiranog virusa koji pobjegne od neutralizacije rekonvalescentnim antitijelima. Međutim, WGS analiza je otkrila da nije došlo do nukleotidnih mutacija u S genu tokom CCP tretmana, a samo četiri nesinonimne supstitucije su otkrivene u drugim regionima virusnog genoma tokom praćenja, posebno u NSP3 koji nije uključen u virusnu česticu, ali je uključen u kompleks unutarstanične replikacije virusa.
Pacijenti s različitim imunološkim poremećajima sada pitaju da li se mogu i trebaju vakcinisati protiv COVID-19. Za većinu pacijenata, odgovor je potvrdan, iako kvalitet i kvantitet imunološkog odgovora mogu biti suboptimalni i također mogu ovisiti o specifičnoj vakcini. Na primjer, pacijenti s karcinomom su imali slabiji odgovor na vakcinaciju protiv COVID-19, a pacijenti na ibrutinibu su slabo odgovorili na vakcinaciju protiv gripa [25,26]. Pacijenti sa CLL, posebno oni na ibrutinibu, pokazuju slabe odgovore na vakcinaciju protiv mRNA COVID-19 [27,28]. Međutim, možda bi bilo mudrije odgoditi vakcinaciju u situacijama teške imunološke supresije, kao što je rano nakon transplantacije ili nakon upotrebe terapija koje iscrpljuju B-ćelije, a koje praktično gase humoralne odgovore.
Kod pacijenata sa CLL-om, CD4 plus T ćelije pokazuju izrazito oslabljenu pomoćnu aktivnost, što je glavni uzrok česte hipogamaglobulinemije i doprinosi slabom odgovoru na vakcine, ali svaki odgovor može biti bolji nego nikakav [1]. Tekuće studije koje mjere postvakcinalne odgovore na anti-S antitijela i T-ćelije i podaci o kliničkom praćenju u različitim populacijama će baciti više svjetla na to koji nivo zaštite se može postići u različitim imunokompromitovanim populacijama.
CLL pacijenti sa hipogamaglobulinemijom često se liječe imunoglobulinima. Trenutno komercijalni imunoglobulinski proizvodi još ne sadrže adekvatne nivoe zaštitnih antitijela za sprječavanje COVID-19, ali to se može promijeniti kada više donora postane seropozitivno zbog vakcinacije i prirodne infekcije. Intravenski imunoglobulinski proizvod od donatora koji su se oporavili od COVID-19 (nazvan COVIg) sada je dostupan u Holandiji.
Na osnovu povezanosti između kliničkog toka i humoralnih i staničnih odgovora, sada mislimo da je CCP zajedno s terapijom kisikom samo kupio vrijeme do kasnog razvoja odgovora T-stanica specifičnih za virus, što je na kraju dovelo do uklanjanja virusa i izlječenja. Doprinos dodatnih doza CCP ostaje upitan. Nismo pronašli razvoj varijanti bijega tokom CCP tretmana. Potrebne su daljnje studije kako bi se povezali virusni i upalni parametri, kao i humoralni i ćelijski imuni odgovori na klinički tok, kako bi se pružila jača osnova za istinski individualiziranu terapiju za COVID-19 pacijente.
Dodatni materijali:
Sljedeće je dostupno na mreži na https://www.mdpi.com/article/10 .3390/idr13040077/s1, slika S1. Serologija na BK poliomavirus i sezonski koronavirus 229E-N. Slika S2. Anti-S antitela (Wantai) u razblaženjima plazme. Slika S3. FACS analiza T ćelija dobijenih nakon stimulacije PBMC preko noći. Slika S4. Ekspresija markera aktivacije na CD4 plus i CD8 plus T ćelijama. Tabela S1. Sekvenciranje cijelog genoma svih uzoraka nazofarinksa sa dovoljnim virusnim opterećenjem (CT < 30).
Doprinosi autora:
Konceptualizacija, SMA i JLJH; dodatne analize, CRP, SAB, MCWF, HLZ i MHMH; pisanje—priprema originalnog nacrta, SMA, JLJH i JS; pisanje—pregled i uređivanje, JLJH, HLZ, JMT i SMA; vizualizacija, SMA; nadzor, SMA; administracija projekta, JLJH Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.
finansiranje:
Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje
Izjava institucionalnog odbora za reviziju:
Nije primjenjivo.
Izjava o informiranom pristanku:
Od pacijenta je dobiven pismeni informirani pristanak za objavljivanje ovog rada.
Priznanja:
Autori zahvaljuju pacijentu opisanom u ovom izvještaju na njegovoj saradnji i svom medicinskom osoblju koje brine ili pruža dijagnostičke usluge pacijentima sa COVID-19 na njihovom kontinuiranom trudu u ovim neuobičajenim vremenima.
Sukobi interesa:
Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.
Reference
1. Forconi, F.; Moss, P. Perturbacija normalnog imunološkog sistema kod pacijenata sa CLL. Blood 2015, 126, 573–581. [CrossRef]
2. Mato, AR; Roeker, LE; Lamanna, N.; Allan, JN; Leslie, L.; Pagel, JM; Patel, K.; Osterborg, A.; Wojenski, D.; Kamdar, M.; et al. Ishodi COVID-19 kod pacijenata sa CLL: multicentrično međunarodno iskustvo. Blood 2020, 136, 1134–1143. [CrossRef] [PubMed]
3. Scarfo, L.; Chatzikonstantinou, T.; Rigolin, GM; Quaresmini, G.; Motta, M.; Vitale, C.; Garcia-Marco, JA; Hernandez-Rivas, JA; Miras, F.; Baile, M.; et al. Ozbiljnost i mortalitet COVID-19 kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom: Zajednička studija ERIC-a, Evropske istraživačke inicijative o CLL-u i CLL Campusa. Leukemia 2020, 34, 2354–2363. [CrossRef] [PubMed]
4. Janiaud, P.; Axfors, C.; Schmitt, AM; Gloy, V.; Ebrahimi, F.; Hepprich, M.; Smith, ER; Haber, NA; Khanna, N.; Moher, D.; et al. Povezanost rekonvalescentnog liječenja plazmom s kliničkim ishodima kod pacijenata sa COVID-19: sistematski pregled i meta-analiza. JAMA 2021, 325, 1185–1195. [CrossRef] [PubMed]
5. Vegivinti, CTR; Pederson, JM; Saravu, K.; Gupta, N.; Evanson, KW; Kamrowski, S.; Schmidt, M.; Barrett, A.; Trent, H.; Dibas, M.; et al. Efikasnost rekonvalescentne terapije plazmom za COVID-19: sistematski pregled i meta-analiza. J. Clin. Apher. 2021, 36, 470–482. [CrossRef] [PubMed]
6. Niu, A.; McDougal, A.; Ning, B.; Safa, F.; Luk, A.; Mushatt, DM; Nachabe, A.; Zwezdaryk, KJ; Robinson, J.; Peterson, T.; et al. COVID-19 u alogenskoj transplantaciji matičnih ćelija: velika lažno negativna vjerovatnoća i uloga CRISPR-a i rekonvalescentne plazme. Transplantacija koštane srži. 2020, 55, 2354–2356. [CrossRef]
7. Ormazabal Velez, I.; Indurain Bermejo, J.; Espinoza Perez, J.; Imaz Aguayo, L.; Delgado Ruiz, M.; Garcia-Erce, JA Dva pacijenta sa rituksimabom povezanim niskim nivoom gamaglobulina i relapsom covid-19 infekcija liječenih rekonvalescentnom plazmom. Transfuzija. Apher. Sci. 2021, 60, 103104. [CrossRef]
8. Kamminga, S.; van der Meijden, E.; Feltkamp, MCW; Zaaijer, HL Utvrđena seroprevalencija četrnaest humanih polioma virusa kod davalaca krvi. PLOS ONE 2018, 13, e0206273. [CrossRef]
9. Studija oralnih ibrutinib kapsula za procjenu respiratorne insuficijencije kod odraslih učesnika s teškim akutnim respiratornim sindromom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) i plućnom ozljedom. Dostupno na mreži: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond= Covid19&term=ibrutinib&cntry=&state=&city{{11} }&dist= (pristupljeno 1. aprila 2021.).
10. Sun, C.; Tian, X.; Lee, YS; Gunti, S.; Lipsky, A.; Herman, SE; Salem, D.; Stetler-Stevenson, M.; Yuan, C.; Kardava, L.; et al. Djelomična rekonstitucija humoralnog imuniteta i manji broj infekcija kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom liječenih ibrutinibom. Blood 2015, 126, 2213–2219. [CrossRef]
11. Yin, Q.; Sivina, M.; Robins, H.; Yusko, E.; Vignali, M.; O'Brien, S.; Keating, MJ; Ferrajoli, A.; Estrov, Z.; Jain, N.; et al. Terapija ibrutinibom povećava raznolikost repertoara T ćelija kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. J. Immunol. 2017, 198, 1740–1747. [CrossRef]
12. Blez, D.; Blaize, M.; Soussain, C.; Boissonnas, A.; Meghraoui-Kheddar, A.; Menezes, N.; Portalier, A.; Combadiere, C.; Leblond, V.; Ghez, D.; et al. Ibrutinib izaziva višestruke funkcionalne defekte u odgovoru neutrofila na Aspergillus fumigatus. Haematologica 2020, 105, 478–489. [CrossRef]
13. Maynard, S.; Ros-Soto, J.; Chaidos, A.; Innes, A.; Paleja, K.; Mirvis, E.; Buti, N.; Sharp, H.; Palanicawandar, R.; Milojković, D. Uloga ibrutiniba u COVID-19 hiperinflamaciji: prikaz slučaja. Int. J. Infect. Dis. 2021, 105, 274–276. [CrossRef] [PubMed]
14. Thibaud, S.; Tremblay, D.; Bhalla, S.; Zimmerman, B.; Sigel, K.; Gabrilove, J. Zaštitna uloga inhibitora Bruton tirozin kinaze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom i COVID-19. Br. J. Haematol. 2020, 190, e73–e76. [CrossRef]
15. COVID-19 i CLL: Često postavljana pitanja. Dostupno na mreži: https://hematology.org/covid-19/covid-19-and-cll (pristupljeno 1. aprila 2021.).
16. Grupa, RC; Horby, P.; Lim, WS; Emberson, JR; Mafham, M.; Bell, JL; Linsell, L.; Staplin, N.; Brightling, C.; Ustianowski, A.; et al. Deksametazon kod hospitaliziranih pacijenata sa Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 693–704. [CrossRef]
17. Tomazini, BM; Maia, IS; Cavalcanti, AB; Berwanger, O.; Rosa, RG; Veiga, VC; Avezum, A.; Lopes, RD; Bueno, FR; Silva, M.; et al. Utjecaj deksametazona na dane života i bez respiratora kod pacijenata sa umjerenim ili teškim akutnim respiratornim distres sindromom i COVID-19: CoDEX randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2020, 324, 1307–1316. [CrossRef] [PubMed]
18. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Imunološka memorija na SARS-CoV-2 procijenjena do 8 mjeseci nakon infekcije. Nauka 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]
19. McMahan, K.; Yu, J.; Mercado, NB; Loos, C.; Tostanoski, LH; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Peter, L.; Atyeo, C.; Zhu, A.; et al. Korelati zaštite od SARS-CoV-2 kod rezus makaka. Nature 2021, 590, 630–634. [CrossRef]
20. Quantiferon SARS-CoV-2. Dostupno na mreži: https://www.qiagen.com/gb/resources/resourcedetail?id=68fa6418-35fb-4e61-a0 a2-37 aa40dfce05&lang=en (pristupljeno 1. aprila 2021.).
21. Focosi, D.; Franchini, M. COVID-19 neutralizirajuće terapije zasnovane na antitijelima kod humoralnih imunih deficijencija: narativni pregled. Transfuzija. Apher. Sci. 2021, 60, 103071. [CrossRef]
22. Libster, R.; Perez Marc, G.; Wappner, D.; Coviello, S.; Bianchi, A.; Braem, V.; Esteban, I.; Caballero, MT; Wood, C.; Berrueta, M.; et al. Rana visokotitarska plazma terapija za prevenciju teškog Covid-19 kod starijih odraslih osoba. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 610–618. [CrossRef]
23. Guthmiller, JJ; Stovicek, O.; Wang, J.; Changrob, S.; Li, L.; Halfmann, P.; Zheng, NY; Utset, H.; Stamper, CT; Dugan, HL; et al. Ozbiljnost infekcije SARS-CoV-2 povezana je sa vrhunskim humoralnim imunitetom protiv šiljka. mBio 2021, 12, e02940-20. [CrossRef]
24. Combes, AJ; Courau, T.; Kuhn, NF; Hu, KH; Ray, A.; Chen, WS; Chew, NW; Cleary, SJ; Kushnoor, D.; Reeder, GC; et al. Globalno odsustvo i ciljanje zaštitnih imunoloških stanja u teškim slučajevima COVID-19. Nature 2021, 591, 124–130. [CrossRef] [PubMed]
25. Douglas, AP; Trubiano, JA; Barr, I.; Leung, V.; mr Slavin; Tam, CS Ibrutinib može umanjiti serološke odgovore na vakcinaciju protiv gripa. Haematologica 2017, 102, e397–e399. [CrossRef] [PubMed]
26. Solodky, ML; Galvez, C.; Russias, B.; Detourbet, P.; N'Guyen-Bonin, V.; Herr, AL; Zrounba, P.; Blay, JY Niže stope otkrivanja SARS-COV2 antitijela kod pacijenata sa rakom u odnosu na zdravstvene radnike nakon simptomatskog COVID-19. Ann. Oncol. 2020, 31, 1087–1088. [CrossRef] [PubMed]
27. Herishanu, Y.; Avivi, I.; Aharon, A.; Shefer, G.; Levi, S.; Bronstein, Y.; Morales, M.; Ziv, T.; Shorer Arbel, Y.; Scarfò, L.; et al. Efikasnost BNT162b2 mRNA COVID-19 vakcine kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Blood 2021, 137, 3165–3173. [CrossRef]
28. Parry, H.; McIlroy, G.; Bruton, R.; Ali, M.; Stephens, C.; Damery, S.; Otter, A.; McSkeane, T.; Rolfe, H.; Faustini, S.; et al. Odgovori antitijela nakon prve i druge vakcinacije protiv Covid-19 kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Blood Cancer J. 2021, 11, 136. [CrossRef]
Jaap LJ Hanssen 1,*, Johan Stienstra 2 , Stefan A. Boers 3 , Cilia R. Pothast 4 , Hans L. Zaaijer 5 , Jennifer M. Tjon 4 , Mirjam HM Heemskerk 4 , Mariet CW Feltkamp 3 i Sandra M. Arend 1
1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl
2 Odjel za internu medicinu, Univerzitetski medicinski centar Leiden, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Nizozemska; j.stienstra@lumc.n
3 Odsjek za medicinsku mikrobiologiju, Univerzitetski medicinski centar Leiden, E4-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Holandija; sboer@lumc.nl (SAB); MCVFeltkamp@lumc.nl (MCWF)
4 Odjel za hematologiju, Univerzitetski medicinski centar Leiden, C2-R, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Nizozemska; CApothast@lumc.nl (CRP); Jtjon@lumc.nl (JMT); MHM@lumc.nl (MHMH)
5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl
* Prepiska: j.l.j.hanssen@lumc.nl; Tel.: plus 31-71-5262620
For more information:1950477648nn@gmail.com
