Cistanches Herba, od ugrožene vrste do velikog brenda kineske medicine--Dio III

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite ovdje za informacije o dijelu II ovog članka.

Yuelin Song^1,2et al

6|FARMAKOKINETIKA I METABOLIZAM

Istraživanja farmakokinetike i metabolizma služe kao sastavni dio razvoja inovativnih lijekova, posebno u pretkliničkim testovima. U poređenju fitokemijskih i farmakoloških studija, do sada je dostupno relativno manje informacija o farmakokinetičkom i metaboličkom ponašanju CH(Cistanche Herba)ekstrakt kao i primarne komponente. Zaista, CH(Cistanche Herba)nedostaju jedinstveni hemijski tipovi, a porodice primarnih jedinjenja kao što su PhG, iridoidi i lignani, takođe se mogu u velikoj meri naći u drugim biljkama. Farmakokinetičke i metaboličke karakteristike iridoida i lignana sumirane su u nekim prethodnim publikacijama. Štaviše, farmakokinetičke informacije u vezi sa PhGs koji su ovaj primarni efektivni hemijski klaster CH nedavno su sažete u drugom pregledu. Ovdje stoga samo naglašavamo metabolička svojstva PhG.

Cistanche Herba

Cistanchetubulosaima mnogo efekata, kliknite ovde da saznate više

Sudeći po hemijskoj strukturi datog PhG, teoretski, hidrolitički enzimi su u stanju da razdvoje i esterske dijelove i glukozidne veze eterskog tipa između ostataka šećera, kao i između fenetil aglikona i ostatka glukozila, što rezultira velikim pojavama hidroliziranih produkata. Ovi hidrolizirani proizvodi kao što su kafeinska kiselina, tirozol i hidroksitirozol, obično postoje kao teoretski intermedijeri jer obično nose više od jednog labilnog mjesta, na primjer, hidroksilne i karboksilne grupe za naknadnu glukuronidaciju i/ili sulfatizaciju.

Lei et al. prvo je proučavao metabolizam u gastrointestinalnom traktu pasa beagle koji su primali tretman totalnim glikozidnim ekstraktomCistanchetubulosa. Četiri komponente, uključujući ECH, VB, izoakteozid i 2′-acetilakteozid, koje su sve takođe raspoređene u originalnom ekstraktu, prečišćene su iz fecesa preparativnom LC. Budući da se ECH može prenijeti u VB gubitkom vanjskog glukozilnog ostatka, a međutransformacija je demonstrirana između VB i izoakteozida, stoga je izazovno definitivno ukazati na izvorne izvore ova dva spoja.

Useful contents in Cistanche

S ciljem da se dublje istraži metabolički kapacitet ljudske crijevne mikroflore prema komponentama u CH(Cistanche Herba), uglavnom PhGs, Li et al. sveobuhvatno okarakterizirali metabolite prilikom inkubacije vodenog ekstrakta obaCistanchedeserticolailiCistanchetubulosa s ljudskim želučanim sokom, crijevnim sokom, crijevnim bakterijama i crijevnim mikrosomima i ukupno 18 metabolita koji su nastali redukcijom, metilacijom, demetilacijom, deglikozilacijom, dekofeinizacijom, cijepanjem ramnoze, dehidrogenacijom i glukuronidacijom. Ista grupa pratila je i cijeli metabolički tok osim crijevnog trakta. Da bi se postigla univerzalna karakterizacija metabolita, inovativno je primijenjena ortogonalna parcijalna diskriminantna analiza najmanjeg kvadrata (OPLS‐DA) kako bi se istražile razlike između UPLC–Qtof‐MS skupova podataka grupa bez lijekova i grupa koje se primjenjuju, a zatim i komponenti koje su iniciraliCistanchedeserticolaiCistancheTretmani vodenim ekstraktom tubulosa brzo su izluženi analizom tih karakterističnih tačaka. Kao rezultat, ukupno 71 metabolit izCistanchedeserticolauključujući 25 komponenti prototipa i 46 metabolita, zajedno sa 45 metabolita izCistanchetubulosa uključujući 18 komponenti prototipa i 27 metabolita su skrinirani i probno identificirani. Autori su također predložili metaboličke puteve, kao što su hidroliza, oksidacija, glukuronidacija i sulfatacija, kako bi povezali te navodne kemijske strukture povezane s PhGs kod pacova.

Zbog nedovoljne metaboličke stabilnosti, bioraspoloživost i VB i ECH pokazala se, kako se očekivalo, prilično niskom, samo {{0}},83 posto za ECH i 0,12 posto za VB. Kao posljedica toga, mnoga zabrinutost je posvećena metaboličkim profilima ovih pojedinačnih komponenti, posebno VB, ECH, podijumske strane, 205,206 izoakteozida i 2′-acetilakteozida. Sve studije su zaključile da su deglikozilacija, cijepanje hidroksitirozola, dekofeinizacija, deacetilacija, redukcija, acetilacija, glukuronidacija i sulfatacija prvenstveno odgovorni za nisku bioraspoloživost, kao i za stvaranje većine metabolita.

Zbog inherentnog "izomerno slijepog" nedostatka LC-MS/MS, hemijske strukture metabolita su samo probno identificirane u većini studija. Da bi se postigla potvrdna strukturna identifikacija, u našoj grupi su sprovedena interesantna istraživanja.190,204 Nakon intravenske injekcije ECH pacovima, žuč je sakupljena i podvrgnuta hromatografskom razdvajanju, što je rezultiralo pročišćavanjem osam metabolita faze II nastalih metilacijom, glukuronidacijom i sulfatiranje. Međutim, ili ukupni glikozidni ekstrakt CH(Cistanche Herba)ili su pojedini spojevi oralno tretirani u većini slučajeva; stoga su naknadno učinjeni pokušaji da se definitivno identifikuju metaboliti nakon intragastrične primjene. Kvantitativni odnosi strukture i zadržavanja su modelirani ispitivanjem velikog broja autentičnih spojeva na RPLC, HILIC i serijski spojenim RPLC i HILIC (RPLC-HILIC). MS na mreži sa energetskim razlučivanjem je također izveden kako bi se ponudili grafovi sloma i optimalne energije sudara (OCE) koje su u stanju da jasno naznače da su veze od interesa odgovorne za generiranje dotičnih jonskih prelaza. Devetnaest metabolita (M1–M19, Slika 15) je nedvosmisleno identifikovano u biološkim uzorcima pacova tretiranih ECH analizom m/z vrijednosti, vremena zadržavanja (tR) i OCE. Strukturna identifikacija je dodatno opravdana oralnim davanjem tri relevantna jedinjenja, kao što su VB, kafeinska kiselina i hidroksitirosol, paralelno, kao i hromatografsko prečišćavanje. Iznad svega, stvarni metabolički profil ECH-a kod štakora je na kraju predložen kao Slika 15, a u skladu s prethodnim izvještajima, hidroliza u koracima i naknadna sulfatizacija, glukuronidacija do hidroliziranih proizvoda kao što su kafeinska kiselina i hidroksitirosol se pokazala kao primarni metabolički putevi.

Kao što je ilustrovano na slici 15, pokazalo se da PhG mogu proizvesti analoge neurotransmitera, kao što su hidroksitirosol, 3-hidroksifenilpropionska kiselina, homovanilinska kiselina kao i njihovi derivati, što ukazuje na to da direktna dopuna nedovoljne grupe neurotransmitera u statusu bolesti (npr. vaskularna demencija, PD i AD) mogu djelomično doprinijeti terapijskim mehanizmima CH(Cistanche Herba), a zapravo su potrebni čvršći dokazi za razjašnjavanje ovog pitanja. Farmakokinetika primarnih komponenti nakon oralnog tretmana sirovim ekstraktom i metabolička i farmakokinetička svojstva bilo tačnih ili čistih komponenti u patološkim modelima životinja nisu objavljeni iako su informacije od izuzetnog značaja za otkrivanje temeljnih terapijskih mehanizama, posebno neuroloških -degenerativne bolesti. Shodno tome, buduće brige treba posvetiti farmakokinetičkoj i metaboličkoj karakterizaciji ekstrakta i pojedinačnih komponenti na patološkim životinjama.

figure 15-1

SLIKA 15 Pouzdano metabolički putevi ECH kod pacova nakon oralne primjene (preštampano iz ACS Publications). ECH, ehinakozid

7|RELEVANTNO ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ PROIZVODA

Održivi razvoj CH(Cistanche Herba)industrija se u velikoj mjeri oslanja na proizvode i zahtjeve tržišta. Slično drugoj kineskoj medicini, posebno onoj tonik, kao što je ginseng, a ne ginseng, i američki ginseng, zahtjevi CH (Cistanche Herba)se posljednjih godina u održivom porastu pripisuju brzom rastu ekonomije i potreba ljudi za zdravljem. Sada, uzgoj CH (Cistanche Herba)je široko implementiran, a nedostatak resursa je u potpunosti riješen, sljedeći korak treba premjestiti na istraživanje i razvoj relevantnih proizvoda, kao što su novi lijekovi i zdravstveni proizvodi. CH (Cistanche Herba)pokazuje najveću učestalost pojavljivanja u toničnim TCM dekocijama, a jedan od najpoznatijih je Dihuang Yinzi koji se široko primjenjuje za toniziranje bubrega-Yanga. Posljednjih desetljeća, osim što su ljekovite kriške i sirovi ekstrakti široko popularni na tržištu, niz modernih TCM recepata razvijen je na osnovu tradicionalnih formula za dekocije. Nakon preuzimanja na web stranici Kineske uprave za hranu i lijekove (CFDA, https://www.nmpa.gov.cn/), TCM recepti koji uključuju CH(Cistanche Herba), kao što su Biantong kapsula, Tianmaxingnao kapsula, Quanlu pilula, Shihuyeguang pilula, Hupohuanjing pilula i tako dalje, ukupno 23 su autentično odobrene. Ponekad, CH (Cistanche Herba)služi kao monarh lijek i daje odlučujući doprinos cijelom terapijskom spektru, au većini slučajeva CH(Cistanche Herba)djeluje kao komplementarna uloga slijedeći relevantne TCM teorije. Nekoliko brendova medicinskih pića, kao što su China Jin liker (Jin), Qiwei Congrong Liquor, Yangming Liquor, Guling Shen Liquor, i tako dalje, veoma su favorizovani na tržištu zbog učešća CH(Cistanche Herba). Panel biljnih čajeva, kao što su Congrong Tea, Morong Tea, i tako dalje, sada se široko konzumira. Ukupno 47 dodataka prehrani CH(Cistanche Herba)registrovani su u CFDA (https://www.nmpa.gov.cn/), kao što su Amway Nutrilite Memory Builder With Ginkgo, Dichen Kanka tableta, Congrong Love, Infinitus Shizhen tableta, Guorong kapsula, itd. Po želji, ovi proizvodi su izazvali značajno interesovanje na tržištu. Štaviše, neki kozmetički proizvodi su takođe dostupni na tržištu zahvaljujući efektima CH izbeljivanja i protiv starenja(Cistanche Herba).

Cistanche desertiloca

Ovdje bismo željeli naglasiti razvoj novih lijekova za CH(Cistanche Herba), uključujući ukupne glikozideCistanchetubulosa, oligo-saharidiCistanchedeserticola,i ECH od strane naše grupe. Nakon 10 godina kontinuiranih napora, ukupni glikozidi odCistanchetubulosa su 2005. godine certificirani od strane CFDA kao novi agens za liječenje vaskularne demencije, zaštićen kao Memoregain i proizveden od strane Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. Dozvola za proizvodnju je nedavno predata Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Otvoreno, bez placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja nije provedeno kako bi se potvrdno procijenila terapijska učinkovitost Memoregaina prema AD, a 18 pacijenata s AD, ukupno je primijenjeno sa kapsulama od 300 mg, tri puta dnevno tokom 48 nedelja. Sve skale Mini-Mental State Examination, Skale za procjenu bolesti – kognitivne subskale, skor Aktivnosti svakodnevnog života, Skala blagoslovljenog ponašanja i Clinical Global Impression nisu pokazale značajnu razliku u odnosu na početnu liniju, što ukazuje da značajno pogoršanje kognitivne funkcije nije uspjelo pacijentima sa AD čak i nakon 48-nedeljnog lečenja. Podaci prikupljeni od još 131 pacijenta sa vaskularnom demencijom dokazali su da Memoregain (300 mg/kapsula, šest kapsula dnevno tokom 3 mjeseca) ima veće terapijske performanse protiv vaskularne demencije od pozitivne kontrole (hidrgin, 1 mg/tableta, šest tableta dnevno za 3 mjeseca). mjeseci). Peng et al. i Yuan et al. izjavio je da Memoregain (300 mg/kapsula, šest kapsula dnevno tokom 48 sedmica) može obnoviti kognitivne funkcije kod pacijenata sa ranom demencijom i blagom demencijom. Sa web stranice (http://apps.who.int/trialsearch/), u toku je kliničko ispitivanje u vezi s Memoregainom za liječenje amiotrofične lateralne skleroze (glavni ID: ChiCTRIOR-15006524), a očekuje se da će rezultati u vezi s kliničkim ispitivanjem biti objavljen u bliskoj budućnosti. Važno je napomenuti da su toksikološke procjene pokazale sigurnost Memoregaina za ljudsku ishranu.

Prije svega, neki reprezentativni potrošni proizvodi koji se odnose na CH(Cistanche Herba)su sažeti na slici 16. Štaviše, ECH je jedan od efikasnih sastojaka u CH(Cistanche Herba)kao i primarna efikasna komponenta Memoregain-a. Sadržaj ECH inCistanchetubuloza je inherentna među 3 posto –5 posto; međutim, nakon obrade patentnom metodom koju je izmislila naša grupa, sadržaj ECH može doseći više od 40 posto,87,212 što daje visokokvalitetni materijal za prečišćavanje ECH. ECH kao i njegov preparat, odnosno Naoqing Zhiming tableta, odobren je za klinička ispitivanja od strane CFDA 2017. Trenutno je ECH u fazi I kliničkog ispitivanja, a rezultati će biti objavljeni u narednim godinama. Oligosaharidni dioCistanchedeserticolarazvijen je kao novo sredstvo za liječenje zatvora, pripisuje tradicionalnoj djelotvornosti CH (Cistanche Herba)za opuštanje crijeva i moderne farmakološke procjene. Nakon pažljivog pregleda, dokazano je da su ukupni oligosaharidi i njihov glavni sastojak manitol primarne efikasne komponente odgovorne za laksativne prednostiCistanchedeserticola. Zbog prednosti blagog laksativnog djelovanja, CH(Cistanche Herba)posebno je pogodan za senilne, trudnice i djecu. Trenutno su dokumenti za kliničku prijavu dostavljeni CFDA-i, a odobrenje je dobijeno u februaru 2020.

SLIKA 16 Različiti proizvodi, kao što su moderni lijekovi, kineski patentirani lijekovi, TCM dekocije, kozmetika, biljni čajevi, ljekovita pića i dijetetski suplementi povezani sa CH. CH(Cistanche Herba), Cistanches Herba; TKM, tradicionalna kineska medicina

8|ZAKLJUČNA RAZMATRANJA I PERSPEKTIVE

Kao jedan od najpoznatijih tonik TCM-a, CH(Cistanche Herba)se tradicionalno koristi za toniziranje bubrega i jačanje Yang u Kini hiljadama godina. Posljednjih decenija sve veće interesovanje privlači CH(Cistanche Herba)zbog obećavajućih učinaka na modernim farmakološkim procjenama. Velika pažnja iz cijelog svijeta posvećena je uzgoju, fitokemijskim, farmakološkim i metaboličkim istraživanjima s ciljem razvoja, u konačnici, skupa proizvoda iz CH(Cistanche Herba), a trenutni pregled rezimira napredak istraživanja u tim oblastima (Slika 17). Nakon traženja pogodnih područja za uzgoj, istraživanja mehanizama klijanja sjemena i unapređenja tehnika uzgoja, postignuta su značajna dostignuća za uzgoj biljaka Cistanche na sjeverozapadu Kine, te nedostatak resursa CH(Cistanche Herba)je u potpunosti riješeno. Iz više od 150 jedinjenja je pročišćenoCistanchebiljke korištenjem konvencionalnih fitokemijskih sredstava, a čak 512 komponenti je probno identificirano najsavremenijom LC-MS/MS tehnikom, što ukazuje na to da hemome CH(Cistanche Herba)je detaljno razjašnjeno. Među njima, PhG su najvažniji efikasni sastojci za koje je dokazano da imaju determinantnu ulogu za široki farmakološki spektar CH(Cistanche Herba), posebno neuroprotektivne prednosti. Farmakokinetičke i metaboličke procjene su pokazale da bi oralna primjena PhG mogla ojačati distribuciju određenih neurotransmitera hidrolizom u njihove kemijske analoge, kao što su hidroksitirosol, 3-hidroksifenilpropionska i homovanilna kiselina. Dva nova agensa, uključujući ukupni glikozidCistanchetubulosa i ECH, razvijeni su za liječenje neurodegenerativnih poremećaja. Ekstrakt oligosaharida odCistanchedeserticola je također na putu da postane novo sredstvo za liječenje senilne opstipacije, što je u skladu s tradicionalnom upotrebom CH (Cistanche Herba). Štaviše, veliki izbor zdravstvenih proizvoda, kao i TCM recepata, ušao je na tržište (Slika 16). Trenutno, CH(Cistanche Herba)je na autoputu prema velikom brendu kineske medicine, a očekuje se da će vrijednost proizvodnje dostići čak 20 milijardi kineskih juana u narednim godinama. Mapa puta za lanac ekološke industrije CH(Cistanche Herba)i njegovanje kineske medicine velikog brenda nacrtano je kao šema 1.

SLIKA 17 Holistički sažetak napretka u vezi sa CH(Cistanche Herba)kao veliki brend kineske medicine. CH,CistanchesHerba

scheme 1

Međutim, još uvijek postoje neke očigledne prepreke na putu CH(Cistanche Herba)izrastao u sjajnu marku kineske medicine. Da bi se probila ova uska grla, daljnje brige trebale bi se fokusirati na:

(1) pojašnjenje parazitskog mehanizmaCistanchebiljke na svojim domaćinima. Ako se osnovni mehanizmi mogu u potpunosti dešifrirati, uzgoj biljaka Cistanche će biti značajno promoviran, a dobijeni nalazi su također zamišljeni da ponude značajne informacije za druge parazitske biljke.

(2) dubinski razvoj proizvoda. Zahvaljujući velikim dostignućima u uzgojuCistanchepostrojenja, poljoprivredni rezultati su trenutno veći od tržišnih zahtjeva, te je stoga hitno razviti nizvodne proizvode. Raznovrsni razvoj proizvoda je najprikladniji način za varenje ogromne količine sirovina. Trenutno se provodi pilotski vok za preporukuCistanche deserticolakao i TCM i jestivi materijali, zajedno sa ostalih osam TCM (http://www.nhc.gov.cn/sps/s7885/202001/1ec2cca04146450d9b14acc2499d854f.shtml). Korist od tog CH(Cistanche Herba)je uvršten u katalog jestivih biljnih lijekova, pojavit će se veća razvojna prilika za CH(Cistanche Herba)kao i njegove relevantne proizvode.

(3) uravnotežiti životnu sredinu i uzgoj. U novom veku, ekološka poljoprivreda služi kao tema za većinu zemalja, a upravo, kokultivacija biljaka Cistanche i njihovih domaćina igra izuzetnu ulogu u kontroli pustinja. Treba imati na umu da je pustinjska ekologija prilično krhka, te da ravnotežu između uzgoja i okoliša treba pažljivo održavati kako bi se osigurao zdrav, održiv razvoj CH(Cistanche Herba)industrija.

U zaključku, ovdje smo saželi informacije dostupne o CH(Cistanche Herba), uključujući njegovu distribuciju i uzgoj, fitohemiju, farmakologiju, metabolizam i razvoj relevantnih proizvoda, kako bi pružili smisleno znanje za buduća proučavanja i za komercijalnu eksploataciju ovog poznatog tonika kineske medicine.

ZAHVALNICA

Ova studija je finansijski podržana od strane Nacionalnog ključnog plana istraživanja i razvoja (br. 2017YFC702400 i 2018YFC1707300) i Nacionalnog fonda za nauku Kine (br. 81773832, 81530097, 81773875 i 8197344).