Napredak istraživanja u proučavanju ekstrakata tradicionalne kineske biljne medicine koji reguliraju feroptozu i tako poboljšavaju simptome Alchajmerove bolesti Ⅱ
Sep 11, 2024
4 AD i feroptoza
Promjene u nivou i distribuciji željeza u mozgu kontrolira nekoliko ključnih molekula uključenih u transport, skladištenje i regulaciju homeostaze željeza, kao što su TfR1［30］, Tf［31］, serumski feritin (SF)［32］ i FPN1［33 ］, koji zajedno promovišu nastanak i razvoj AD. Dodatno, taloženje gvožđa, peroksidacija lipida i smanjenje GPX4 regulacije pronađeni su u eksperimentima vezanim za AD. Ove promjene su u interakciji s feroptozom［34］, koja će vjerovatno pogoršati oštećenje neurona kroz aktivaciju puta feroptoze. Povezane studije u ispitivanjima AD kod ljudi pronašle su dokaze o feroptozi putem magnetne rezonancije, koja je otkrila povećan sadržaj željeza i smanjen integritet tkiva u hipokampusu kod osoba s AD［35］. Preopterećenje željezom u moždanom tkivu može dovesti do smanjenja ćelijskog antioksidativnog kapaciteta i akumulacije velike količine lipidnih reaktivnih vrsta kisika (ROS) u moždanim stanicama［36］, što u konačnici uzrokuje katastrofalna oksidativna oštećenja osjetljivih subćelijskih struktura i izaziva feroptozu. Drugi dokazi pokazuju da se povišeno gvožđe u moždanoj kori može kombinovati sa A kako bi se ubrzala klinička progresija AD [37].
TCM BILJNA FORMULACIJA ZAAD PATIENTS
Dokazi o feroptozi u eksperimentima na životinjama AD otkrili su da je Gpx4, kao ključni regulator feroptoze, uključen u inhibiciju peroksidacije lipida. Kada je primijenjen inhibitor feroptoze lipostatin-1, smanjene su neurodegenerativne promjene i upala kod Gpx4BIKO miševa [38], što ukazuje da feroptoza može biti važan neurodegenerativni mehanizam kod bolesti kao što je AD. Osim toga, rezultati eksperimenata na pacovima Wistar indukovanih A 25-35- pokazali su da su feroptoza i nekroptoza uključene u neurotoksičnost A preko mGLUR5 i STIM proteina, a također su potvrdili da je put feroptoze bio uzvodno od fenomena nekroptoze kod A toksičnosti [ 29]. Dokazi o feroptozi u eksperimentima sa AD ćelijama otkrili su da je NOX4 bio uzvodna molekularna meta lipidaferoptoza uzrokovana peroksidacijomu oštećenim astrocitima tokom AD. Povećanje NOX4 narušava metabolizam mitohondrija i potiče feroptozu kroz akumulaciju 4-HNE i morfološke citotoksičnosti [39]. Osim toga, izvođenjem scRNA-seq analize na više pojedinačnih ćelija iz AD i zdravih subjekata, otkriveno je da su tri ćelijska klastera, oligodendrociti, astrociti i ćelije prekursora oligodendrocita (OPC), u AD značajno promijenjene, a dvije čvorne mRNA povezane do feroptoze (FTH1 i SAT1) su identificirani u astrocitima. FTH1 je odgovoran za unutarćelijsko skladištenje željeza i ćelijski metabolizam željeza, a SAT1 može inducirati peroksidaciju lipida i uzrokovati feroptozu stanica pod stresom izazvanim ROS [40]. Osim toga, pokazalo se da inhibitori feroptoze efikasno smanjuju smrt neurona i neurološke disfunkcije uzrokovane agregacijom A [41]. Studije su pokazale da je put feroptoze uzvodno od procesa nekroptoze u neurotoksičnosti A [29]. Gore navedeni dokazi pokazuju da je AD usko povezan s feroptozom u mozgu, a istraživanja usmjerena na feroptozu mogu pružiti novu inspiraciju za liječenje AD.
Tabela 1 Eksperimentalna studija o liječenju Alchajmerove bolesti efikasnim sastojcima tradicionalne kineske medicine
5 Uloga i mehanizam aktivnih sastojaka prirodne kineske medicine u regulaciji feroptoze u AD Ekstrakti kineske medicine uglavnom reguliraju kaskadnu reakciju puteva povezanih s feroptozom kroz antioksidaciju, anti-inflamaciju, promicanje autofagije i neuroprotekcije, inhibiraju feroptozu i poboljšavaju AD (Tabela 1).
5.1 Salidrozid (Sal) Sal je bioaktivni sastojak ekstrahovan iz Rhodiola rosea, koji ima antioksidativno, protuupalno, promicanje autofagije i neuroprotektivno djelovanje [42]. Studije su pokazale da su neuronska feroptoza i CD8T ćelije uključene u proces kognitivnog oštećenja kod SAMP8 miševa [43]. Upotreba Sal može smanjiti akumulaciju A i taloženje željeza, smanjiti ekspresiju TFR1 proteina, povećati ekspresiju proteina SLC7A11, aktivirati osovinu Nrf2/GPX4, smanjiti neuroinflamaciju i oksidativni stres, poboljšati ultrastrukturu mitohondrija, smanjiti infiltraciju CD8T stanica i prekomjernu aktivaciju mikroglija , čime se ublažavaju kognitivna oštećenja i poboljšava oštećenje neurona i feroptoza.
Druge eksperimentalne studije su pokazale da Sal može ispoljiti neuroprotektivni efekat aktivacijom Nrf2/HO1 signalnog puta i slabljenjem neuronske feroptoze. Sal intervencija je poboljšala vitalnost HT22 ćelija, ublažila oštećenje neuronskih ćelija, poboljšala gustinu mitohondrijalne membrane i potencijal membrane, smanjila intracelularne ione gvožđa, smanjila proizvodnju ROS, smanjila nivoe MDA, povećala nivoe SOD, smanjila ekspresiju proteina povezanih sa feroptozom i smanjila feroptozu u hipokampus miša [44].
5.2 forzitiazid A (FA)
FA se izoluje iz sušenog voća Forsythia suspensa i ima značajna farmakološka svojstva kao što su antiinflamatorna, hepatoprotektivna, antivirusna i neuroprotektivna svojstva [45]. Poslednjih godina, istraživanja o sposobnosti FA da leče AD regulacijom feroptoze postepeno su se produbljivala. Studije su na APP/PS1 dvostrukim transgenim AD miševima primijetile da primjena FA smanjuje taloženje A i nivoe p-tau u mozgu, inhibira aktivaciju astrocita, smanjuje taloženje željeza i peroksidaciju lipida i aktivira Nrf2/ os GPX4 smanjuje lučenje pro -inflamatorni faktori, ublažavaju neuroinflamaciju, povećavaju vitalnost ćelija i pojačavaju dopaminergičku signalizaciju, čime se poboljšava pamćenje i kognitivna oštećenja [46].
5.3 Paeoniflorin (Pae)
Pae je glavni aktivni sastojak ekstrahiran iz osušenog korijena Paeonia lactiflora. Ima različite biološke učinke kao što su protuupalni, antikancerogeni, neuroprotektivni i imunološka regulacija [47]. U AD modelu APP/PS1 miševa, Pae se može specifično vezati za P53, smanjiti oštećenje oksidativnog stresa, povećati ekspresiju superoksid dismutaze (SOD) i smanjiti ione željeza u moždanom tkivu, sudjelujući u negativnoj povratnoj sprezi oksidacije željeza. regulišu, inhibiraju alergiju na gvožđe, smanjuju oštećenje neurona, ublažavaju apoptozu ćelija i na kraju poboljšavaju simptome AD [48].
5.4 Icariin (icriin, ICA)
ICA je osušeni ekstrakt stabljike i lista Epimediuma, koji ima protuupalno, antitumorsko, srčanu zaštitu, promociju osteogeneze i neuroprotektivno djelovanje [49]. Studije su pokazale da ICA smanjuje nivoe jona gvožđa u mozgu, povećava nivoe JC-1 polimerizacije, povećava omjer polimer/monomer i otporan je na oksidativno oštećenje. Osim toga, studije su otkrile da MDM2 može biti uobičajena meta ICA kod AD i feroptoze. ICA može aktivirati PI3K/AKT put, inhibirati Tau hiperfosforilaciju na Ser396, Ser404 i Thr205 mjestima i smanjiti A 25-35-indukovanu apoptozu PC12 ćelija. Smrt. Ukratko, ICA ublažava neuronsku feroptozu i poboljšava simptome AD tako što inhibira oštećenje mitohondrijske peroksidacije lipida.
Oštećenje nerava kod pacova[50].
5.5 Tetrahidroksi stilbene glukozid (TSG)
TSG je bioaktivna tvar ekstrahirana iz Polygonum multiflorum, koja ima protuupalno, antioksidativno, zaštitu jetre, anti-age i neuroprotektivno djelovanje [51]. Eksperiment je proučavao proteine i enzime povezane s feroptozom kod APP/PS1 miševa nakon primjene TSG, promovirao je aktivaciju GSH/GPX4/ROS i Keap1/Nrf2/ARE signalnih puteva i poboljšao metabolizam lipida, lipofagiju, proteine i feroptozu. , vezuju ione metala, regulišu ekspresiju srodnih gena, obnavljaju funkciju mitohondrija, regulišu oksidativni stres i antiinflamatorne odgovore, promovišu preživljavanje ćelija i smanjuju taloženje A. Drugim riječima, TSG poboljšava AD putem feroptoze povezane s glutation peroksidazom [52].
5.6 Poligala saponin (senegenin, Sen) i poligala saponin (tenuifolia, TEN)
Sen je glavna bioaktivna komponenta izolirana iz suhog korijena Polygala i ima različite farmakološke aktivnosti kao što su protuupalno, antioksidativno, antiapoptotično, antidepresivno i neuroprotektivno djelovanje [53]. Nakon dodavanja Sen u A 25-35-indukovani PC12 model, nivo oksidativnog oštećenja je smanjen, nivo metabolizma lipida je poboljšan, a ekspresija proteina povezanih sa feroptozom je smanjena. Istovremeno, mitohondrijalna depolarizacija je preokrenuta, a integritet ultrastrukture mitohondrija je zaštićen. Generalno, Sen pokazuje jaku neuroprotektivnu aktivnost protiv feroptoze izazvane A 25-35- [54].
Još jedan aktivni sastojak Polygala Polygala - TEN. Studije su pokazale da Ten može utjecati na prijenos neurona i sinaptičku plastičnost, kontrolirati apoptozu stanica i signalizaciju kalcijuma, smanjiti ekspresiju m-kalpaina i održavati stabilnost kalpain sistema.
Inhibiranjem oksidativnog stresa i feroptoze u HT{0}} stanicama, potiče preživljavanje stanica, povećava ekspresiju sinaptičkih proteina i inhibira apoptozu hipokampalnog neurona, čime se poboljšava oštećenje pamćenja kod miševa. Ukratko, Ten može spriječiti fenotipove slične AD aktiviranjem višestruke signalizacije SLC7A11/GSH/GPX4 [55].
5.7 Ginkgolide B (GB)
GB je aktivni sastojak ekstrahovan iz listova Ginkgo bilobe, koji ima protuupalno, antioksidativno, antiapoptotično i neuroprotektivno djelovanje. Rezultati eksperimenta sa P8 (SAMP8) na miševima sa ubrzanim starenjem pokazali su da GB može učinkovito poboljšati kognitivnu disfunkciju i patologije povezane s AD, kao što su oksidativni stres, neuroinflamacija i feroptoza posredovana putem Nrf2/GPX4［56］. Pored toga, kroz proteomsku analizu oštećenja ćelija izazvanih A 1-42-indukovanim GB, otkriveno je da se apoptoza i feroptoza mogu regulisati aktiviranjem puta PSEN2/SPP1/SLC7A11［57］. Primjena GB poboljšala je neuroinflamaciju, inhibirala oksidativna oštećenja ćelija, ublažila toksičnost i apoptozu uzrokovanu A 1-42 oligomerima i otkrila neuroprotektivni učinak GB na oštećenje stanica.
5.8 Berberin (BBR)
BBR je prirodni alkaloid izolovan iz tradicionalne kineske medicine Coptis chinensis. Ima protuupalno, antitumorsko, snižavanje lipida, zaštitu jetre, regulaciju crijevne flore i neuroprotektivno djelovanje [58]. Nedavne studije su pokazale da primjena BBR može utjecati na abnormalnu akumulaciju željeza u mozgu miševa 3×Tg-AD modela. Eksperiment je primijetio da BBR smanjuje A plakove, hiperfosforilirani tau protein, gubitak neurona i nivoe lipidnog peroksida u mozgu, te poboljšava oštećenje mitohondrija. Osim toga, BBR je oslabio ekspresiju proteina povezanih s feroptozom, koji mogu inhibirati feroptozu regulacijom AMPK/GSK3/Nrf2 puta [59].
5.9 Senozid A (SA)
SA je bioaktivni sastojak izolovan iz listova sene. Ima laksativno, anti-gojazno, antitumorsko, protuupalno, regulaciju crijevne flore i neuroprotektivno djelovanje [60]. Eksperiment na modelu AD miša APP/PS1 potvrdio je da SA može poboljšati kognitivne funkcije, smanjiti histopatološka oštećenja i apoptozu hipokampalnih stanica, eliminirati sadržaj hipokampusa AD-induciranih visokih Fe2+ miševa, poboljšati smanjenje GSH sadržaja i preokrenuti nivoe proinflamatornih citokina i proteina［61］. Ublažuje LPS-indukovanu apoptozu BV2 ćelija, feroptozu, oksidativni stres i upalu smanjujući aktivaciju TRAF6-NF-κB.
5.10 1,6-O,O-diacilbritannilactone (OABL)
OABL je aktivni sastojak izolovan iz Inula japonica L. i novi je lijek s potencijalnim anti-neuroinflamatornim djelovanjem [62]. OABL ima dobru BBB permeabilnost i nisku citotoksičnost. U eksperimentima sa ćelijama, pokazao je neuroprotektivne efekte protiv oksidativne apoptoze i feroptoze, i poboljšao kognitivno oštećenje kod 5xFAD miševa. Pokazao je efikasna protuupalna svojstva inhibirajući aktivaciju NF-κB signalnog puta, inhibirajući proliferaciju astrocita i mikroglijalnu aktivaciju, obnavljajući broj zrelih bodlji u hipokampusu i korteksu miša, ublažavajući oštećenja sinaptičkih neurona i na taj način oksidativni stres kod nas. pojava feroptoze [63].
5.11 Eriodiktiol (ED)
ED je prirodni flavonoid koji se uglavnom nalazi u korama citrusa i nekim kineskim biljnim lijekovima [64]. Ima protuupalno, antioksidativno, zaštitno djelovanje jetre, antikancerogeno, anti-slobodno radikalno i neuroprotektivno djelovanje [65]. Studije su otkrile da ED može inhibirati agregaciju A i Tau fosforilaciju u mozgu APP/PS1 miševa, zaštititi funkciju mitohondrija, održati ravnotežu željeza u stanicama smanjenjem unosa željeza i povećanjem proizvodnje željeza, inhibirati oštećenje peroksidacije lipida i feroptozu, te poboljšati kognitivne deficite. kod starijih miševa. Eksperimenti su pokazali da ED može postići efekte anti-feroptoze aktivacijom Nrf2/HO-1 signalnog puta, ublažavanjem oštećenja pamćenja i patoloških promjena sličnih AD [66].
5.12 Epigalokatehin galat (EGCG)
EGCG je prirodni polifenol izolovan iz listova zelenog čaja sa širokim spektrom farmakoloških aktivnosti, kao što su antiinflamatorno, antikancerogeno, anti-apoptotično, uklanjanje slobodnih radikala i neuroprotektivno dejstvo [67]. EGCG se može koristiti kao antioksidans, inhibirajući translaciju APP i/ili stimulirajući lučenje sAPPa, regulirajući unutarćelijski bazen željeza, inducirajući oslobađanje ne-amiloidnog sAPPa aktiviranjem PKC i inhibirajući proizvodnju A peptida [68] . Kao kelator gvožđa, EGCG može direktno aktivirati put faktora 1 izazvan hipoksijom (HIF-1), koji zavisi od aktivnosti gvožđe-zavisnog enzima HIF-prolil-4-hidroksilaze (HIF-P4Hs) . EGCG eliminiše višak gvožđa u mozgu i sprečava njegovo nakupljanje u uslovima oksidativnog stresa. Smanjuje hiperfosforilaciju i agregaciju tau proteina, pospješuje put proizvodnje neamiloidnog proteina u procesu obrade APP-a i na taj način sprječava stvaranje A i njegovu kasniju akumulaciju [69].
5.13 Kurkuligozid (CUR) CUR je prirodna aktivna tvar ekstrahirana iz rizoma Curculigo orchioides, koja ima protuupalno, antioksidativno, antiapoptotično, antidepresivno, imunoregulirajuće, anti-osteoporotično i neuroprotektivno djelovanje [70]. Intragastrična primjena CUR-a mijenja nivoe markera povezanih s feroptozom u OA i neurotoksičnosti izazvane skopolaminom radi zaštite neurona. Aktiviranjem puta GPX4/SLC7A11, ublažava lipidnu peroksidaciju uzrokovanu trovanjem gvožđem, poboljšava vitalnost neurona, reguliše mitohondrijalnu disfunkciju, smanjuje feroptozu u hipokampusu i korteksu AD miševa i poboljšava kognitivno oštećenje miksa [71 AD model]. Drugi podaci pokazuju da CUR pokazuje jake neuroprotektivne efekte u in vitro eksperimentima, može smanjiti Tau oligomerizaciju i inhibirati neurodegenerativne promjene uzrokovane toksičnošću oksidansa H2O2 i Fe3+［72］.
5.14 Krizofanol (CHR)
CHR je efikasan monomer ekstrahovan iz rabarbare. Istraživanja su pokazala da ima značajno antitumorsko, zaštitno, protuupalno, antiapoptotično i neuroprotektivno djelovanje［73］. Interventni efekat CHR-a u A 25-35-indukovanom AD modelu štakora može se izvršiti aktiviranjem GSH/GPX4 puta, koji smanjuje lipid perokside, nivoe feroptoze, nivoe oštećenja hipokampalnih neurona i poboljšava memoriju učenja i nivoe prostorne memorije. Osim toga, CHR također može poboljšati patološka oštećenja mitohondrija, zaštititi i vratiti ultrastrukturni integritet neurona i poboljšati vitalnost stanica［74］. Ovo ukazuje da CHR može igrati zaštitnu ulogu smanjenjem nivoa feroptoze u modelima povrede AD.
5.15 Vodeni ekstrakt mošusa (WEM)
WEM je aktivni sastojak ekstrahovan iz subumbilikalnog sekreta šumskog mošusnog jelena (Moschus berezovskii Flerov). Ima kardioprotektivno, protuupalno, antioksidativno, antikancerogeno i neuroprotektivno djelovanje [75]. Model HT22 ćelija korišten je za proučavanje feroptoze u AD. Njegov potencijalni mehanizam može biti smanjenje akumulacije srodnih lipidnih peroksida aktiviranjem Keap1/Nrf2 puta, ublažavanje oštećenja ćelija izazvanih erastinom, promicanje vitalnosti HT22 ćelija, regulacija ekspresije GPX4/SLC7A11 i homeostaze metabolizma gvožđa i na taj način postizanje neuroprotekcije. Osim toga, WEM može regulirati proteine povezane s metabolizmom željeza in vitro, spriječiti nakupljanje intracelularnog željeza i smanjiti proizvodnju reaktivnih vrsta kisika kako bi se inhibirala feroptoza [76].
5.16 Pahimična kiselina (PA)
PA je aktivni sastojak ekstrahiran iz Poria kokosa, koji ima višestruke farmakološke učinke kao što su antioksidans, antitumorski, indukcija autofagije i neuroprotekcija [77]. Srodni eksperimenti proučavali su učinak PA na kognitivno oštećenje kod AD pacova. Rezultati su pokazali da je PA tretman efikasno poboljšao kognitivnu disfunkciju kod AD štakora i smanjio abnormalno taloženje gvožđa u tkivu hipokampusa. Upotreba inhibitora Nrf2 mogla bi poništiti prethodne eksperimentalne rezultate. Dokazano je da PA može inhibirati feroptozu aktivacijom signalnog puta Nrf2/SLC7A11/GPX4, čime se poboljšava patološko oštećenje i kognitivna oštećenja hipokampalnih neurona kod AD štakora [78].
