Cirkadijalni ritam krvnog pritiska u kardiovaskularnom i bubrežnom zdravlju i bolesti

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstract: Krvni pritisak (BP) prati cirkadijalni ritam, povećava se ujutro kada se probudi, a opada tokom noćnog spavanja. Prijavljeno je da je poremećaj cirkadijalnog krvnog ritma povezan s pogoršanim kardiovaskularnim i bubrežnim ishodima, međutim, osnovni molekularni mehanizmi još uvijek nisu jasni. U ovom pregledu ukratko smo saželi trenutno razumijevanje cirkadijalne regulacije krvnog tlaka i pružili terapijski pregled odnosa između cirkadijalnog krvnog ritma i kardiovaskularnog i bubrežnog zdravlja i bolesti.

Ključne riječi: cirkadijalni ritam; krvni pritisak; kardiovaskularni; bubrežni

Kliknite da saznate najbolji dodatak cistanche

1. Uvođenje cirkadijskog krvnog ritma

Cirkadijalni ritam se odnosi na endogeni bioritam sa ciklusom od 24 sata koji pokreće unutrašnji i periodični molekularni sat koji prilagođava ponašanje i fiziološke aktivnosti vanjskim promjenama okoline[1,2]. Kod sisara, glavni pejsmejker smešten u suprahijazmatskom jezgru (SCN) hipotalamusa detaljno kontroliše periferne satove u drugim tkivima kako bi osigurao sinhronizaciju svih postojećih časovnika [34]. Kao što je prikazano na slici 1, molekularni cirkadijalni sat kod sisara pokreće interakciona transkripcija-translacija auto-regulatorne petlje povratne sprege sa podskupom gena jezgra sata uključujući Bmall (mozak i mišićni aril ugljovodonični receptor nalik nuklearnom translokatoru 1), Clock (cirkadijalni lokomotorni izlazni ciklusi kaput), Per1/2/3 (period 1/2/3) i Cry1/2 (crypt-tochrome1/2). BMAL1 i CLOCK proteini zajedno formiraju heterodimer koji se vezuje za elemente E-boxa u promotorskim regijama gena kontrolisanih satom (CCG) uključujući nekoliko važnih gena povezanih sakardiovaskularniibubrežna funkcija[5,6]. Kada je akumulacija PER i CRY proteina potpuno suvišna u citoplazmi, oba se translociraju u jezgro koje prekida transkripciju heterodimernog aktivatora [7]. Osim toga, nuklearni receptori ROR (RAR-related orphan receptor) se aktivira, a REV-ERB (nuklearni receptor podfamilija 1, grupa D) potiskuje RORE (ROR element) kako bi direktno kontrolisao transkripciju Bmall i Clock [8]. Štaviše, drugi nuklearni receptor PPARy integriran u ovu petlju je također ciljni gen BMAL1 direktnim vezanjem za PPRE (PPAR odgovor element) u njegovom promotoru [9]. Konkretno, sve dinamičke, ali koordinirane PPAR izoforme su pokazale dnevnu ekspresiju u različitim vremenskim tačkama u tkivima miša[10]. Procjenjuje se da je skoro 10-15 posto genskih transkripata u srcu i bubrezima pod cirkadijalnom kontrolom transkripcije [11].

Novi dokazi pokazuju da većinu kardiovaskularnih i bubrežnih funkcionalnih fluktuacija evolucijski kontroliraju cirkadijalni satovi. BP, koji je ključan za kardiovaskularno i bubrežno zdravlje, pokazuje očigledan cirkadijalni ritam s noćnim padovima i jutarnjim skokovima i kod ljudi i kod glodara [12]. Na cirkadijalni obrazac krvnog pritiska može uticati mnogo faktora.

Na primjer, melatonin, koji se luči iz epifize noću, može značajno smanjiti noćni krvni tlak i poboljšati san kod pacijenata s esencijalnom hipertenzijom [13]. Činilo se da je ritmičnost atrijalnog natriuretičkog peptida (ANP) u antifazi sa ritmom krvnog pritiska, za koji je dokazano da služi kao važan regulatorni faktor 24 h obrasca krvnog pritiska i utiče na kardiovaskularni sistem [14]. Cirkadijalni ritmovi aktivnosti renina u plazmi (PRA), aktivnosti enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i koncentracija Angl, aldosterona i hormona štitnjače takođe doprinose održavanju ritma krvnog pritiska od 24 sata [15-19]. Pored hormona, komponente krvnih sudova, kao što su ćelije glatkih mišića i endotelne ćelije, i mnoge vazoaktivne supstance mogu promeniti dnevne varijacije krvnog pritiska. Tipično, dušikov oksid(NO) izlučen iz endotelnih stanica modulira vaskularni tonus, a time i krvni tlak. Proizvodnja NO se povećava ujutro, nakon čega slijedi jutarnji skok krvnog tlaka. Ipak, raspravlja se o tome da li su dnevne varijacije NO direktno povezane s ritmikom krvnog tlaka. Poremećaj dnevne oscilacije proizvodnje NO usko je povezan s promjenama krvnog tlaka ukardiovaskularne bolesti[20]. Nadalje, endotelna NO sintaza (eNOS) je jedan od tri enzima NOsintaze, koji proizvode NO u krvnim sudovima i reguliraju vaskularnu funkciju. U studijama na životinjama, fosforilirani eNOS (p-eNOS) u krvnim sudovima mladih miševa pokazao je cirkadijalni ritam. Geni glavnog sata takođe mogu regulisati spajanje eNOS-a i doprinijeti održavanju ritmičnosti funkcije endotela i krvnog tlaka [21]. Slično, iako su u ljudskoj cirkulaciji zabilježeni 3.5-dnevni ritam i 8-satovna promjena [22], lučenje endotelina 1 (ET-1) u plazmi i izlučivanje urinom također je naglašeno potvrđeno da je cirkadijanski ritmičan i usko povezan s homeostazom krvnog tlaka [23-25]. Pokazalo se da su antagonisti ET{11}} receptora efikasni u liječenju esencijalne hipertenzije, međutim, značajno zadržavanje tekućine

a prijavljeni su i neželjeni efekti edema [26]. Osim gore navedenog, postoje mnogi drugi endogeni faktori koji doprinose oscilacijama krvnog tlaka 24 sata putem humoralnih, endokrinih, neuralnih ili drugih koordinisanih signala regulacije. Nadalje, neke bolesti mogu promijeniti ritam krvnog tlaka od 24 sata. Na primjer, pacijenti sa opstruktivnom apnejom za vrijeme spavanja (OSA) imaju veću vjerovatnoću da imaju krvni tlak koji nije dipper, što će povećati učestalost kardiovaskularnih događaja [27].

Što se tiče egzogenog aspekta, rastuće studije su otkrile da obrasci spavanja mogu imati značajne efekte na profil krvnog tlaka dan-noć |28]. Na primjer, ljudi s poremećajem sna ili cirkadijalnom neusklađenošću zbog smjenskog rada i društvenog jet lag-a često pate od hipertenzije [29], kašnjenja faze krvnog tlaka [30], abnormalnog ritma lučenja melatonina [31] ili povećanog C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti [32]. Nadalje, iako su naše vlastite studije ilustrovale da su dnevni ritmovi krvnog tlaka podložni direktnijoj kontroli sata nego ponašanju, barem u bazalnim uslovima[33,34]. Najnovija studija je, međutim, otkrila da vrijeme uzimanja hrane može uključiti dnevni ritam krvnog tlaka neovisno o Bmall-u i ciklusima svjetlo-tarak [35]. Osim toga, na ritam krvnog tlaka mogu utjecati temperatura, buka i mnogi drugi faktori okoline [36-38].

2. Kanonski geni sata i regulacija krvnog tlaka

Kao što je gore pomenuto, cirkadijalni ritam krvnog pritiska pokreće komplikovana mreža molekularnog sata. Sve veći dokazi od glodara otkrili su da se cirkadijalni ritmovi krvnog tlaka mogu izrazito promijeniti genetskom manipulacijom gena jezgra sata (Tabela 1).

2.1.Bmal1

Nekoliko studija je pokazalo da miševi sa Bmall delecijom pokazuju izmijenjen krvni tlak i (ili) oštećene kardiovaskularne i bubrežne funkcije [21,39,48,51,52,54-56]. Gubitak dnevne varijacije krvnog pritiska praćen fenotipom hipotenzije potvrđen je i kod prenatalnih i postnatalnih Bmall globalnih nokaut miševa [33,39]. Naprotiv, iako su štakori koji su izneverili Bmall doveli do ukupnog sniženja arterijskog pritiska, ritmovi krvnog pritiska su ostali netaknuti [40]. Razlike između vrsta mogu biti moguće objašnjenje. Specifično iscrpljivanje

Bmall kod miševa iz glatkih mišićnih ćelija (SM22 -Cre), ali ne i iz kardiomiocita, značajno je potisnuo amplitudu i pomjerio akrofazu oscilacije BP [48]. Mehanički, BMAL1 reguliše varijacije u toku dana aktivnosti Rho-kinaze 2(ROCK2) direktnim vezivanjem na njegov promotor, a brisanje Bmal1 je uvelike smanjilo aktivaciju ROCK2, fosforilaciju miozina, a zatim i dnevne varijacije kao odgovor na vazokonstrikciju [ 48]. Chang i kolege su pokazali da gubitak Bmall-a u perivaskularnom masnom tkivu smanjuje krvni tlak kod miševa tokom faze mirovanja [49]. Štaviše, miševi sa depresijom Bmall u endotelnim ćelijama (TEK-Cre) takođe su imali značajno niži srednji arterijski pritisak, međutim, molekularni mehanizam još uvek nije jasan [50]. Što se tiče bubrežnog Bmal1 u cirkadijalnoj regulaciji krvnog pritiska, Firsov i kolege su potvrdili blagi pad sistoličkog, ali ne i dijastoličkog, sa netaknutim cirkadijalnim ritmom kod miševa bez Bmall u cijelom nefronu (Pax8-Cre)[51]. Dok je u drugom modelu miša gdje je Bmall bio iscrpljen u ćelijama koje luče renin (Ren1-Cre), također je uočeno smanjenje amplitude krvnog tlaka, što je praćeno mnogim drugim abnormalnostima bubrega uključujući promjene u cirkadijanu ritam izlučivanja natrijuma u urinu i povećana brzina glomerularne filtracije, te smanjen nivo aldosterona u plazmi [52]. Osim toga, Pollock i kolege su pokazali da gubitak Bmal1 u sabirnom kanalu (AQP2-Cre) značajno snižava krvni tlak kod muškaraca , ali ne i ženke miševa u poređenju sa kontrolnim miševima [53]. Gumz i kolege su pokazali da su miševi kojima nedostaje Bmal1 u debelom uzlaznom ekstremitetu, distalnom uvijenom tubulu i ćelijama sabirnih kanala (Ksp-Cre) pokazivali očigledno niži bazalni sistolni krvni pritisak u poređenju sa kontrolnim miševima [54]. Uzeti zajedno, Bmal1, posebno ekspresija u kardiovaskularnom i bubrežnom sistemu, igra ključnu ulogu u održavanju homeostaze krvnog pritiska i ritma.

2.2.Per

Nedavno je niz studija glodara na elegantan način razjasnio važnu ulogu Perla u regulaciji krvnog tlaka i rukovanju elektrolitom. Radiotelemetrijski snimci i Elisa mjerenja su pokazali da su miševi kojima nedostaje Perl pokazali značajno smanjen krvni tlak i povišene bubrežne ET-1nivoe kod mužjaka 129/SV miševa [43]. Međutim, izmijenjeni nivoi ET-1 nisu primijećeni kod ženki Per1 nokaut miševa sa pozadinom C57BL/6 [57]. Dijeta s visokim udjelom soli plus injekcija mineralokortikoidnog deoksikortikosteron pivalata (HS/DOCP) značajno je rezultirala hipertenzijom bez padanja i defektom u upravljanju bubrežnim natrijem (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Sat i plač

Prijavljeno je da su mutantni miševi Clock na pozadini Jcl/ICR pokazivali prigušeni dnevni ritam krvnog pritiska i otkucaja srca [42]. Dok je kod Clock knockout miševa arterijski krvni tlak bio normalno ritmičan i značajno niži sa padom od oko 10 mmHg u poređenju sa kontrolnim miševima, praćen blagim dijabetesom insipidusom i poremećenim ritmom izlučivanja natrijuma [41]. Što se tiče druge komponente takta jezgre Cry, Doi et al. otkrili su da bi istovremeni nedostatak Cryl i Cry2 kod miševa dovelo do hipertenzije osjetljive na sol zbog abnormalno kronične prekomjerne proizvodnje mineralokortikoidnog aldosterona od strane poremećene nadbubrežne žlijezde [47]. DNK mikromrež je dalje otkrio da prekomjerna ekspresija specifičnog enzima Hsd3b6 može doprinijeti visokoj sintezi mineralokortikoidnog aldosterona kod Cry-null miševa, što implicira da izlučivanje natrija ovisno o satu može igrati važnu ulogu u cirkadijalnoj homeostazi BP [47]. Međutim, potrebno je dalje istražiti uzročnu vezu između izmijenjenog izlučivanja natrijuma i regulacije krvnog tlaka.

Vrijedno je spomenuti da se pored modela manipulacije gena za jezgro sata, transgeni hipertenzivni TGR(mREN2)27 pacov, koji ima dodatni mišji gen za renin i pokazuje inverzni cirkadijalni profil krvnog tlaka, također se uobičajeno koristi za studije cirkadijalnog krvnog ritma. [62-64].

3. Poremećaj cirkadijalnog krvnog ritma i kardiovaskularne bolesti

BP ritam je jedan od najčešćih cirkadijalnih ritmova u kardiovaskularnom sistemu [65]. Smatra se da je poremećaj ritma krvnog pritiska glavni doprinos mnogim štetnim kardiovaskularnim događajima. Utvrđeno je da svaki pad od 5 posto u opadanju noćnog krvnog tlaka može povećati rizik od kardiovaskularne smrti za oko 20 posto [66].

Infarkt miokarda (Ml) je akutna bolest srca, koja se može zakomplikovati aritmijom, šokom ili zatajenjem srca, i opasna je po život. Postoji neraskidiva veza između ritma BP i MI. Abnormalni cirkadijalni obrasci krvnog tlaka ili kronična hipertenzija mogu dovesti do promjena u srčanoj hemodinamici i povećati incidencu IM [67]. Nekoliko kliničkih studija je dokazalo da je incidencija Ml ritmična i da je značajno povećana stopa incidencije obično uočena između 06:00 ujutro i 12:00 popodne, što je nekako u skladu sa jutarnjim porastom krvnog tlaka. Što se tiče sistoličkog krvnog pritiska, niži (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) imaju veći rizik od moždanog udara i kombinovanih kardiovaskularnih događaja [68]. U poređenju sa sistoličkim krvnim pritiskom u mirovanju, sistolni krvni pritisak nakon vežbanja može da pruži veću prediktivnu vrednost za akutni IM [69]. Što se tiče dijastoličkog krvnog pritiska, pacijenti sa akutnim infarktom miokarda (AMI) sa nižim dijastoličkim krvnim pritiskom (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

U uslovima srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcijskom frakcijom, povećana varijabilnost sistolnog i dijastoličkog krvnog pritiska povezana je sa porastom neželjenih događaja [73]. Istovremeno, abnormalni sistolni i dijastolni krvni pritisak mogu uzrokovati varijacije u srčanim pokazateljima. Kako se sistolni krvni pritisak povećava, debljina zida leve komore i indeks mase leve komore takođe se povećavaju sa višim dijastolnim krvnim pritiskom; dok je funkcionalni indeks dijastoličke funkcije leve komore obrnuto proporcionalan povećanju dijastoličkog krvnog pritiska, ali irelevantan za sistolni krvni pritisak [74]. Sveukupno, postoji odnos u obliku slova U između sistoličkog krvnog tlaka i zatajenja srca, odnosno niži ili viši sistolički tlak će dovesti do većeg rizika od smrti i hospitalizacije zatajenja srca [75]. Isti fenomen postoji i kod dijastoličkog krvnog pritiska [76]. Stoga, prilikom dijagnosticiranja IM i povezanih kardiovaskularnih događaja, potrebno je sveobuhvatno razmotriti fenotip i ritmove krvnog tlaka.

S obzirom na značajnu korelaciju između akutnih kardiovaskularnih događaja i ritmova krvnog tlaka, potrebno je unaprijediti terapijske strategije prema karakteristikama promjena cirkadijalnog ritma. Osim optimizacije vremena primjene lijeka, objavljeno je da vrijeme kardiovaskularne hirurgije može uticati i na popravku tkiva i ishod kardiovaskularnih bolesti. Na primjer, iako su najnovije studije pokazale da varijacija u vremenu dana operacije zamjene aortne valvule nije imala značajan utjecaj na kliničke ishode i nije imala klinički relevantan bioritam za toleranciju ishemije miokarda-reperfuziju [7-79]. Montaigne et al. su prijavili da je incidencija velikih nuspojava srčanih događaja u grupi poslijepodnevnih operacija bila značajno niža od one u jutarnjoj grupi [80]. Još zanimljivije, kod pacijenata koji su podvrgnuti nekardijalnoj operaciji, Lavallaz et al. otkrili su da je incidencija AMI tokom praćenja umjesto toga povećana u poslijepodnevnim operacijama [81]. Ipak, bolje razumijevanje odnosa između cirkadijalnog sata i kardiovaskularnih bolesti može pomoći da se razviju ciljanije i personaliziranije strategije liječenja za pacijente.

4. Poremećaj cirkadijalnog krvnog ritma i oštećenje bubrega

Hronična bolest bubregaje dugo bio usko povezan s poremećajem spavanja i hipertenzijom i tako je postupno postao svjetski zdravstveni problem s velikim ekonomskim opterećenjem [82,83]. Kod ljudi, akumulirani klinički dokazi ukazuju na to da je zatamnjena varijacija krvnog tlaka u odnosu na 24-časovne snimke krvnog tlaka povezana s povećanim rizikom oštećenja krajnjih organa i progresivnog gubitka bubrežne funkcije [84,855]. Očekivano, konzistentnost cirkadijalne varijacije krvnog pritiska bila je uništena u stadijumima hronične bolesti bubrega 3-5[8]. Pored toga, kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću, cirkadijalni profil krvnog pritiska je usko povezan sa nivoom fizičke aktivnosti i težinom oštećenja ciljnog organa [87]. Štaviše, klinička ispitivanja su pokazala da je cirkadijalni BP profil povezan sa mortalitetom među starijim veteranima sa hroničnom bolešću bubrega [88]. U međuvremenu, noćni pad krvnog pritiska je skoro smanjen kod pacijenata sa glomerulopatijom, što rezultira povećanom brzinom izlučivanja natrijuma i proteina u urinu tokom neaktivne faze [89].

Do danas, eksplicitni mehanizam nije razdvojio kroničnu bolest bubrega i poremećaj cirkadijalnog krvnog ritma. Na modelima glodara, studije su otkrile da će nakon tretmana adeninom u trajanju od 2 do 4 sedmice za izazivanje kronične bolesti bubrega kod miševa ili Sprague-Dawley pacova, životinje pokazati značajno povećan arterijski krvni tlak i poremećenu varijaciju dan-noć [90]. Osim toga, SCN PER2:LUC miševa s adeninom izazvanom kroničnom bolešću bubrega pokazao je prigušene ritmove amplitude u njihovom centralnom cirkadijalnom satu mjereno bioluminiscencijom. U međuvremenu, eksplanti bubrega miševa s hroničnom bubrežnom bolešću su izrazili izmijenjene PER2:LUC ritmove sa značajno dužim periodima u poređenju sa kontrolnim miševima [91]. S druge strane, nakon tretmana adeninom, Clock mutantni miševi su pokazali značajno viši krvni tlak i lošiju funkciju bubrega od kontrolnih miševa, što implicira da cirkadijalni poremećaj krvnog tlaka povećava osjetljivost na kroničnu bolest bubrega [91]. Međutim, naša nedavna studija je otkrila da je postnatalna delecija Bmall kod miševa zaštićena od renalne fibroze supresijom Gli2 transkripcije, što daje istaknutu ulogu Bmall gena jezgra sata u tubulointersticijskoj fibrozi [92]. Ipak, potrebno je uložiti više napora sa drugačije tačke gledišta kako bi se dodatno razjasnila veza između cirkadijalnog poremećaja krvnog tlaka i kroničnih bolesti bubrega.

5. Hronoterapija antihipertenzivnih lijekova

Izmijenjena oscilacija dnevno-noćnog krvnog tlaka povezana je s visokim morbiditetom i mortalitetom od kardiovaskularnih bolesti i povećanom progresijom oštećenja bubrega. Treba napomenuti da se hipertenzija bez padanja često opaža u kliničkim ishodima hronične bolesti bubrega i povezana je s povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja [93]. Dok je prekomjerna cirkadijalna varijacija krvnog tlaka također povezana s povećanim rizikom od nefropatije [94,95] Dakle, primjena antihipertenzivnih lijekova, uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI), blokatore receptora angiotenzina II (ARB) i drugi, postaju fundamentalni za prevenciju i liječenje mnogih kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti. Racionalno i efektivno vrijeme primjene ovih lijekova protiv hipertenzije je također istraženo i prijavljeno u mnogim kliničkim ispitivanjima i studijama na životinjama.

5.1.ACEI

Kliničke studije su pokazale da je primjena dugodjelujućeg lipofilnog ACEI trandolaprila prije spavanja sigurnija i efikasnija sredina jutarnje kontrole krvnog tlaka kod hipertenzivnih pacijenata u poređenju sa grupom koja je primala jutarnje doze [96]. Kombinovani lek kaptoprila i hidrohlorotiazida bio je blago efikasniji u noćnom snižavanju krvnog pritiska kada se uzima uveče kod 13 muških pacijenata sa umerenom hipertenzijom tokom 3 nedelje[97]. Osim toga, primjena spiraprila prije spavanja bila je efikasnija od jutarnje primjene u smanjenju krvnog tlaka u snu, što bi moglo biti povezano s noćnom aktivacijom RAAS-a [98]. Dodatno, večernja terapija enalaprilom dodatno bi smanjila noćni krvni pritisak praćen polaganim povećanjem tokom dana u randomiziranom ukrštenom dizajnu [99]. Nadalje, davanje lizinoprila u 22.{10}} popodne. pokazalo se mnogo korisnijim [100]. Što se tiče kvinaprila, večernja primena je rezultirala sličnim poželjnijim antihipertenzivnim efektom, dok je jutarnji raspored predstavljao manje smanjenje noćnog krvnog pritiska [101]. Međutim, postoje i suprotni primjeri, u jednoj slijepoj unakrsnoj studiji na 10 hipertenzivnih subjekata, za koje je objavljeno da je jutarnja primjena benazeprila imala dugotrajniji antihipertenzivni učinak nego večernja [102]. Štaviše, iako se hemodinamika činila boljom nakon večernjeg uzimanja lijeka ramiprila, hipotenzivni učinak ramiprila i sredinom aprila izgledao je približno sličan između jutarnje i večernje primjene u unakrsnoj studiji koja je uključivala pacijente s hipertenzijom [103,104].

5.2.ARB

ARB su sve popularniji u liječenju hipertenzije i vrlo su efikasni i dobro se podnose. Primjena valsartana prije spavanja, za razliku od nakon buđenja, rezultirala je visoko značajnim prosječnim povećanjem od 6 posto razlike u krvnom tlaku dan-noć prema obrascu više dipera, što je odgovaralo 73 posto relativnog smanjenja broja pacijenata sa ne- snižavanje hipertenzije [105,106]. Nadalje, utvrđeno je da bi se kombinovana terapija amlodipinom i valsartanom po mogućnosti trebala primjenjivati ​​prije spavanja kod većine kontroliranih pacijenata s potencijalnim dodatnim smanjenjem pojave kardiovaskularnih događaja [107]. Međutim, kod subjekata kod kojih je potreban kombinovani lek da bi se postigao odgovarajući efekat snižavanja krvnog pritiska, istovremena primena amlodipina i valsartana je efikasno smanjila krvni pritisak tokom čitava 24 sata nezavisno od vremena doziranja u poređenju sa bilo kojom od drugih procenjenih terapija [107]. Studije su takođe pokazale da je telmisartan primijenjen prije spavanja poboljšao pad krvnog tlaka u odnosu na vrijeme spavanja i noćnu regulaciju krvnog tlaka u poređenju sa dozom nakon buđenja [108]. Pokazalo se da olmesartan, još jedan blokator receptora angiotenzina ⅡI tipa 1, zadržava noćni pad krvnog tlaka, moguće povećanjem dnevnog izlučivanja natrijuma radi ublažavanja kardio-renalnog opterećenja kroz normalizaciju cirkadijalnog krvnog ritma [109-111]. Međutim, iako su dokazi pokazali da je primjena olmesartana prije spavanja bila značajno efikasnija u smanjenju noćnog krvnog tlaka od jutarnje primjene [112], kontroverzna zapažanja su također prijavljena u nekim studijama [113].

5.3. Drugi lijekovi protiv hipertenzije

Prijavljeno je nekoliko prospektivnih studija koje su razjasnile zaštitni efekat niske doze aspirina kod pacijenata koji pate od hipertenzije koji se daju samo prije spavanja, osim sekundarne prevencije kardiovaskularnih bolesti [114-118]. Isto tako, rekapitulirali smo paralelno vremenski ovisan hipotenzivni učinak na hipertenzivne miševe tretirane niskim dozama aspirina [119], što bi moglo pružiti koristan pristup rješavanju kontrole krvnog tlaka kod hipertenzivnih subjekata tijekom dana. Pored toga, nifedipin je takođe označen kao antihipertenzivni agens. Smanjenje krvnog tlaka nakon tretmana nifedipinom bilo je značajno veće uz primjenu prije spavanja u odnosu na jutarnje gutanje, kao i efikasno smanjenje incidencije edema i ukupnog broja štetnih efekata u poređenju sa gutanjem nifedipina pri buđenju [120-122].

Uzeto zajedno, iako je sve više dokaza pokazalo da bi primjena trenutnih lijekova protiv hipertenzije prije spavanja bila efikasnija u smanjenju krvnog tlaka, međutim, postoje i mnoge nedosljednosti. Zaista, u najnovijem ispitivanju Hygia Chronother-apy, koje je ispitivalo efekte tretmana za snižavanje krvnog tlaka prije spavanja naspram tretmana za snižavanje krvnog tlaka nakon buđenja na kardiovaskularni rizik u velikoj skupini sa 19.804 pacijenata koji su sudjelovali, iako su autori tvrdili da rutinsko uzimanje prije spavanja više nego što jedan lijek za snižavanje krvnog tlaka može rezultirati poboljšanom kontrolom krvnog tlaka i smanjenom pojavom štetnih kardiovaskularnih događaja [123], ova studija je uključivala samo pacijente iz jedne populacije, smanjenje krvnog tlaka je bilo relativno malo i činilo se da nije provedeno pravilno randomizirano kontrolirano ispitivanje u ovo veliko suđenje [124]. Osim toga, u ispitivanju s pacijentima s kroničnim bubrežnim bolestima povezanim s hipertenzijom, Rahman et al. takođe nije primetio nikakvu razliku između odlaska na spavanje i jutarnjeg antihipertenzivnog tretmana na kontroli krvnog pritiska [125]. Ove nedosljednosti mogu odražavati razlike u kohorti ili odabiru lijekova ili varijacije u metodologijama praćenja krvnog tlaka. Međutim, možda će se morati obratiti pažnja na ograničenja preporučivanja jedinstvenog optimalnog vremena za cijelu populaciju, bez brige o krono-dijagnozi i efektima antihipertenzivnih lijekova na cirkadijalnu amplitudu i fazu krvnog tlaka. Neki, ali ne svi antihipertenzivni lijekovi utiču na cirkadijalnu amplitudu krvnog pritiska [126]. Ipak, potrebno je dalje dubinsko istraživanje za kronoterapiju antihipertenzivnih lijekova. Zasluge personalizirane hronoterapije koje se odnose na hrono-dijagnozu su dokumentirane [127].

6. Zaključci i perspektive

Sve veći dokazi pokazuju da je održavanje cirkadijalnog ritma krvnog tlaka u velikoj mjeri povezano s kardiovaskularnom i bubrežnom homeostazom, mnogi lijekovi protiv hipertenzije pokazali su jasnu cirkadijalnu efikasnost zavisnu od vremena, a kronoterapijska procjena upravljanja hipertenzijom i povezanim kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima je bila uzeti u obzir za mnoge studije. Međutim, daljnja istraživanja u ovoj oblasti još uvijek moraju staviti naglasak na preciznu farmakodinamiku i farmakokinetiku vremenski zavisne primjene korištenjem novih spojeva koji moduliraju cirkadijalni sistem vremena kako bi se superiorno spriječio početak i napredovanje hipertenzije i povezanih kardiovaskularnih i kroničnih bubrežnih bolesti, koji će pružiti vrijedan i isplativ pristup za kontrolu krvnog tlaka i potencijalnu vrijednost hronoterapije, kao i dodatnu sistematsku zaštitu.

Štaviše, molekularna veza između cirkadijalne regulacije krvnog tlaka i kardiovaskularnih i bubrežnih funkcija još je manje poznata. RNA-seq analiza je otkrila da su srce i bubrezi dva od prvih pet kandidata, zajedno sajetra, pluća i smeđe masti prema očiglednim cirkadijalnim regulacijama. Međutim, složenost ćelijskih komponenti i molekularne mreže u srcu i bubrezima u velikoj mjeri čini istraživanje mehanizma. Dalje proučavanje deplecije cirkadijalnih gena u srcu i bubrezima specifičnog za tkivo ili ćelije može pružiti bolje razumijevanje odnosa između ritma krvnog tlaka i kardiovaskularne i bubrežne funkcije i utrti put za prevenciju razvoja kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.