Poglavlje 2: Transkranijalna sonografija prikazuje veće ehogeno područje supstancije nigre kod pacijenata sa transplantacijom bubrega na inhibitorima kalcineurina nego na rapamicinu

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Rezultati

TCS je obavljen kod 184 učesnika, uključujući RTR (n=156) i kontrole (n=28). Od 156 RTR, 61 je isključen zbog bilateralne loše transtemporalne insonacije (n=15 ), kratko vrijeme trajanja transplantacije manje od 360 dana (n=34), ili samo imunosupresija s dva lijeka (n=12). Među učesnicima sa normalnimbubrežna funkcija(28 kontrola) prvobitno regrutovanih za studiju, jedna je isključena zbog lošeg prozora, tri su isključene zbog hipertenzije, tri zbog proteinurije i jedna zbog dijabetes melitusa. Nakon isključenja, 115 učesnika je ostalo kvalifikovano za studiju; 95 su bili RTR (preminuo donor, n=59; živi davalac, n=36). Režimi imunosupresiva su uključivali rapamicin (n=22) ili inhibitor kalcineurina (CNI) (takrolimus, n=49; ciklosporin, n=24) uz antimetabolit (mikofenolat ili azatioprin); u svim slučajevima, režimi liječenja su davani u kombinaciji sa steroidima.

U kontrolnu grupu je raspoređeno dvadeset ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom, uključujući kandidate za davaoce bubrega i zaposlene među osobljem.

Glavne osnovne etiologije (95 slučajeva) završnog stadijumabolest bubregabili hipertenzija (n=36;36,8 posto), glomerulopatija (n=20; 20,6 posto), dijabetes melitus (n=6; 5,9 posto), policistična bolest bubrega (n{{ 10}};2,9 posto), nepoznati uzroci (n=21;27,9 posto) i razni uzroci (n=10; 5,9 posto). Pacijenti sa eritematoznim lupusom svrstani su u grupu s glomerulopatijom. Nijedan od učesnika nije bio na liječenju od nekog neurološkog poremećaja niti je imao tegobe na tremor.

Kontrole i RTR su imale slične obrasce spolne distribucije (muški,50.0 posto vs.57.9 posto ;p=0.517). Tabela 1 prikazuje kontinuirane varijable koje su proučavane i statističke razlike između kontrola i RTR. RTR su bili stariji, imali su viši nivo kreatinina i veću SN ehogenu površinu, širinu treće komore i cIMT od kontrolne grupe. Dopler RI interlobarne arterije bubrežnog grafta RTRs bio je veći od renalne interlobarne arterije bubrega kontrolnih, iako su RI MCA i intraparenhimske arterije slezene bili slični.

Kliknite ovdje da biste saznali o prednostima cistanchea i gdje kupiti

Pacijenti liječeni CNI u poređenju s pacijentima na režimu zasnovanom na rapamicinu imali su kraće srednje vrijeme nakon transplantacije do završnog perioda prikupljanja podataka, dok je dijalizna berba bila slična u obje grupe. Funkcija bubrega procijenjena serumskim kreatininom bila je ista u obje grupe pacijenata i viša nego u kontrolnoj skupini. Rezultati su pokazali da je od svih analiziranih ultrazvučnih i Doplerovih parametara, ehogena površina supstancije nigra statistički veća u CNIs grupi nego u kontrolnoj skupini i grupi rapamicina, dok je širina treće komore bila slična u obje grupe pacijenata, ali veća nego u kontrolnoj grupi. . Slezena je bila statistički veća u grupi koja je primala CNIs nego u grupi koja je primala rapamicin, ali nijedna grupa se nije statistički razlikovala od kontrolne (tabela 2). Između obe grupe imunosupresivnih lekova, nije bilo značajnih razlika u RI bubrega, slezene ili MCA Doplera. Međutim, u tri procijenjene teritorije, dopler RI grafta bubrega obje podskupine pacijenata bio je veći nego u nativnim bubrezima kontrola, dok nije nađena razlika u Dopler RI slezine ili MCA (Tabela 2).

Korelaciona analiza za otkrivanje veze između povećane ehogene površine SN i širine treće komore sa nezavisnim varijablama prikazana je u tabeli 3. U kontrolama nije pronađena veza između SN i bilo koje od proučavanih varijabli, dok je treća komora pokazala direktnu korelaciju sa starenje i cIMT. U RTR kao cijeloj grupi, površina SN se povećavala sa povećanjem slezine, dok je treća komora imala direktnu korelaciju sa starošću, cIMT i Dopler RI MCA, grafta bubrega i slezene. Kod pacijenata koji su uzimali CNI, SN je pozitivno korelirao sa godinama i cIMT, dok je treća komora pokazala iste korelacije uočene u cijeloj grupi, tj. bila je u pozitivnoj korelaciji sa godinama, cIMT i Dopler RI MCA, transplantatabubreg, islezena. Pacijenti sa imunosupresivnim režimom na bazi rapamicina pokazali su direktnu vezu između treće komore i starosti.

i Dopler RI MCA, grafta bubrega i slezene; nisu nađene statistički značajne korelacije sa SN.

Diskusija

Koliko nam je poznato, ovo je prva studija koja se bavila SN ehogenim signalima koristeći TCS kod primalaca transplantacije bubrega. Česta pojava neuroloških komplikacija kod pacijenata saCKD[1, 29] i RTRs [2] opravdava potrebu za daljim istraživanjima ovog relevantnog pitanja. Zaista, unakrsni razgovor između bubrega i mozga privukao je interesovanje istraživača u posljednjoj deceniji [30-32].

Sa kliničke tačke gledišta, manifestacije pacijenata sa ESRD-om uključuju čestu prezentaciju neuroloških poremećaja, kao što su cerebrovaskularna bolest, kognitivna oštećenja, periferne i autonomne neuropatije [1,33]. Iako je kod pacijenata na dugotrajnoj dijalizi prevalencija moždanog udara čak 17 posto u poređenju sa 4 posto opće populacije [34] i globalno kognitivno oštećenje se javlja kod 27 posto ovih pacijenata [35], što je stopa tri puta veća od te Izvještaji o pojavljivanju PD i parkinsonizma ograničeni su na studije sprovedene u Aziji.

Osnovna patofiziologija takvih neuroloških poremećaja je vjerovatno multifaktorska, ali doprinosupaladefinitivno igra ključnu ulogu [1]. Koliko je poznato, RTR zadovoljavaju kriterijume za stanje sistemske upale [19]. Štaviše, pokazalo se da su povećani nivoi hemokina u plazmi, surogat markera upale, prisutni čak i kod klinički stabilnih RTR.

Uz ovu pozadinu, istražili smo područje ehogenosti SN i širinu treće moždane komore RTR-a i kontrola. Među dobivenim podacima postoje dva skupa rezultata koja zaslužuju komentar, prvo u pogledu razlika u parametrima TCS između kontrola i RTR kao cijele grupe, a drugo u pogledu podataka ponovno procijenjenih nakon podjele RTR grupe prema imunosupresivnom režimu. Shodno tome, u ovoj prospektivnoj studiji, SN ehogeno područje i širina treće moždane komore RTR-a bili su veći u poređenju sa kontrolama.

Jedno moguće objašnjenje za osnovnu patofiziologiju povećane SNehogene površine koja se nalazi u RTR-ima vjerovatno leži u upali. Upalno stanje povezano s CKD povećava broj upalnih stanica u tkivima različitih organa, uključujući mozak, poznato kao glioza [38]. U skladu s ovom temom, CKD kod miševa dovodi do reaktivnih glijalnih stanica u regijama mozga uključujući SN [39]. Što se tiče sonografije, ovaj povećani sadržaj inflamatornih ćelija u tkivima je povezan sa povećanom ehogenošću, kao što je već pokazano kod bubrega[40], masti [41] i tumora[42]. TCS se zasniva na refleksiji i rasejanju ultrazvučnih talasa na interfejsima sa različitom akustičnom impedancijom. Prikaz eho obrasca (ehogenosti) TCS moždanog tkiva može pružiti nove i komplementarne patofiziološke uvide u bolesna stanja.

Različiti dokazi iz eksperimentalnih studija bacaju svjetlo na ovu temu. Poznato je da lipopolisaharid ubrizgan u SN štakora izaziva tipičan inflamatorni odgovor koji je praćen dopaminergičkom neurodegeneracijom [43] i životinjski model PD koji je rezultat injekcije neurotoksina MPTP (1-metil{{2} }fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) uključuje upalni proces povezan sa aktivacijom mikroglije [44]. Stoga je razumno pretpostaviti da bi kod RTR povećana ehogenost SN mogla biti povezana s upalom.

Kod pacijenata na hemodijalizi, već je prijavljeno taloženje željeza u sivoj tvari, uključujući SN. U skladu s tim, tvrdi se da povećan sadržaj gvožđa može biti povezan sa povećanom ehogenošću SN kod pacijenata sa PD [46]. Štaviše, mikroglija može igrati ulogu u statusu željeza u njihovoj okolini. Tada je razumno spekulisati da je taloženje gvožđa u SN nakon kumulativne dijalize prije transplantacije moglo doprinijeti povećanju ehogenosti SN pronađene u ovoj studiji.

Povećana širina treće moždane komore koja je pronađena kod naših pacijenata zaslužuje da bude istaknuta jer je prijavljena kao parametar za cerebralnu atrofiju [48,49]. Štaviše, atrofija cijelog mozga i ventrikularna ekspanzija potvrdili su neurodegenerativne poremećaje u dijagnozi dokazanoj autopsijom [50]. Stoga, ovaj nalaz sugerira da RTR mogu imati veći stupanj neurodegeneracije u odnosu na kontrolne skupine, iako opseg ovog oštećenja mozga nije proizveo očigledne neurološke simptome. Drugo moguće objašnjenje za povećani ventrikularni volumen RTR-a može se odnositi na činjenicu da su oni bili stariji od kontrolne grupe, samo predstavljaju poznato povećanje veličine ventrikula koje prati normalno starenje [51-53]. S druge strane, veći cIMT u RTR nego u kontrolnoj skupini daje dodatnu podršku hipotezi da su RTR pod povećanim rizikom od gubitka parenhima mozga, jer odražava ekstenzivniju aterogenezu kod ovih pacijenata [54]. Vrijedi spomenuti da su kontrole i RTR bili podudarni po spolu i da su imali sličan BMI i područja mezencefalona.

Arterijski dopler RI se povećava sa godinama [55]. U trenutnoj studiji, iako su RTR statistički stariji od kontrolne grupe, RI arterije slezene i MCA bili su slični u obje grupe, što sugerira da veličina razlike u dobi nije bila dovoljna da utiče the RI. S druge strane, RI je bio veći u transplantiranom bubregu RTR nego u nativnom bubregu kontrolne skupine, što je nalaz u skladu s disfunkcijom transplantacije bubrega [56] što se može zaključiti iz nedvosmisleno povećanih nivoa serumskog kreatinina u RTR.

Dalja analiza podgrupa prema imunosupresivnom režimu pokazala je da iako su rapamicin i kontrolne grupe pokazale sličnu srednju ehogenu oblast SN, pacijenti koji su primali CNI imali su značajno veću ehogenu površinu SN od onih koji su primali rapamicin i kontrole, što je neočekivani rezultat. Ovaj nalaz se ne može pripisati starosnoj neusklađenosti. Kontrolne i rapamicinske grupe su imale veću starosnu neusklađenost i bez obzira na to, nije bilo razlike u području SN. S druge strane, uprkos tome što su grupe CNI i rapamicina bile uparene po godinama, grupa rapamicina je pokazala manju SN površinu. Štaviše, direktna korelacija između veličine slezene i SN ehogenog područja u RTR, viđena u ovoj studiji, sugerira da ovaj nalaz može imati slične osnovne mehanizme. Postoje dokazi koji podržavaju ulogu upale u povećanju slezene koja se obično nalazi u CKD [57]. Ovaj nalaz je promijenio fokus studije, jer nije dizajniran da traži razlike u SN ehogenom području između različitih imunosupresivnih režima. Međutim, nalaz je u dobroj vezi sa cjelokupnim predmetom istraživanja. U svakom slučaju, povećana površina SN nakon liječenja CNI, ali ne i rapamicinom, bio je neočekivani nalaz koji zahtijeva daljnje eksperimentalne i kliničke studije. Ovaj neočekivani nalaz može biti klinički relevantan i treba ga uzeti u obzir pri tumačenju rezultata transkranijalne sonografije u RTR.

Uzimajući u obzir da bi upala mogla biti uključena u patofiziologiju povećanja SN u RTR, može se spekulirati da se veća ehogena površina SN kod pacijenata koji primaju CNI u odnosu na rapamicin može objasniti razlikama u mehanizmima djelovanja svakog lijeka na ćeliju. proliferacija. Zaista, u eksperimentalnim modelima PD, takrolimus nije bio u stanju da inhibira glijalnu proliferaciju [58], dok je rapamicin smanjio aktivaciju astrocita i upalni odgovor [59]. U skladu sa potonjom studijom, rapamicin je dobro poznat kao snažan inhibitor proliferacije većine hemopoetskih i limfoidnih ćelijskih linija[60]. Manja veličina slezene u grupi rapamicina u našoj studiji favorizuje antiproliferativni efekat rapamicina na mikrogliju i unutar SN. Efekat rapamicina na smanjenje veličine slezene već je prijavljen nakon transplantacije bubrega [61] i prikazan je u ovoj studiji. Nadalje, mTOR inhibitori značajno smanjuju volumen tumora kod tuberozne skleroze.

Iako se sugerira da RI bubrega i slezene i cIMT odražavaju teret kardiovaskularnih faktora i sistemske ateroskleroze [26,63,64], a povezanost upale s aterosklerozom je dobro dokumentirana čak i kod zdravih populacija [65], starost , Dopler RI bubrega, slezene i MCA, kao i cIMT, nisu se razlikovali između grupa CNI i rapamicina. Ovi podaci upućuju na to da veće SN područje u grupi CNIs nije vjerovatno posljedica teže upale. Međutim, korelacija je pokazala jasnu vezu između SN područja i faktora rizika za neurodegeneraciju poput starosti i cIMT, ali samo u CNIs grupi za razliku od grupe koja je primala rapamicin, što sugerira da je rapamicin bio u stanju ublažiti povećanje SN područja povezanog s upala, vjerovatno zbog njegovog antiproliferativnog djelovanja. Nadalje, obje grupe dijele vidljivu vezu između starosti i dopler RI transplantata bubrega i slezene i širine treće moždane komore. Stoga je razumno pretpostaviti da rapamicin, za razliku od njegovog efekta na SN ehogeno područje, nije imao efekta na dilataciju treće komore, fenomen koji se javlja u normalnom procesu starenja.

Kako pacijenti nisu imali neuroloških tegoba, nije se mogla ustanoviti korelacija između naših nalaza snimanja i neuroloških simptoma. Ipak, naši rezultati daju prvi dokaz da je SN ehogena površina povećana kod primaoca bubrežnog alografta koji uzimaju CNI, iako nijedan od njih zapravo nema istoriju PD. Također je primamljivo spekulirati da bi povećana SNehogena površina mogla biti povezana s dobro poznatom neurotoksičnošću CNI-a, što dovodi do nekih poremećaja kretanja [66], na sličan način na koji je povećana ehogenost SN povezana s neurolepticima izazvanim parkinsonizmom [67 ]. Međutim, da bi se dalje razjasnio osnovni odnos između povećane ehogene površine SN i neuroloških nuspojava CNI, neophodna su longitudinalna istraživanja.

Iako rezultati ove studije pokazuju povećano ehogeno područje SN kod pacijenata bez pritužbi na tremor; bilo kakva implikacija ovog nalaza za dijagnostički pristup pretkliničke PD je izvan opsega trenutne studije. Jedna od slabosti ove studije je da je, čak i u odsustvu neuroloških tegoba, učesnici trebali biti podvrgnuti temeljnoj neurološkoj evaluaciji kako bi se otkrili eventualni blagi simptomi koji nisu prijavljeni. Druga slabost je što serumski marker upale nije uključen u studiju. Međutim, cIMT se može koristiti kao surogat marker upale. Zaista, veza između cIMT i inflamatornih markera kao što su interleukin{1}}[68,69] i C-reaktivni protein [68,70,71] je već prijavljena.

Zaključak

RTR koji uzimaju CNI predstavljaju veće područje SN od pacijenata sa imunosupresivnim režimom zasnovanim na rapamicinu.