Poglavlje 1: Zaštita bubrega sa inhibitorima SGLT2: Učinci kod akutne i kronične bolesti bubrega

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstract

Svrha pregleda: Ovaj pregled nudi kritičku narativnu procjenu novih dokaza da inhibitori natrijum-glukoznog ko-transportera-2(SGLT2) imaju nefroprotektivne efekte kod osoba sa dijabetesom tipa 2.

Najnovija otkrića Klasa SGLT2 inhibitora lijekova za snižavanje glukoze nedavno je pokazala korisne efekte u smanjenju početka i progresije bubrežnih komplikacija kod osoba sa i bez dijabetesa. Randomizirana klinička ispitivanja i opservacijske studije u 'stvarnom svijetu', koje uglavnom uključuju pacijente sa dijabetesom tipa 2, zabilježile su da upotreba SGLT2 inhibitora može usporiti pad brzine glomerularne filtracije (GFR), smanjiti pojavu mikroalbuminurije i usporiti ili preokrenuti progresija proteinurije.

Sažetak: Nefroprotektivni efekti SGLT2 inhibitora su efekti klase koji se primećuju sa svakim od odobrenih agenasa kod ljudi sa normalnom ili poremećenom GFR. Ovi efekti su također uočeni kod nedijabetičara, mršavih i normotenzivnih pojedinaca, što sugerira da se mehanizmi šire izvan efekata snižavanja glukoze, težine i krvnog tlaka koji prate njihovo djelovanje na glukozu kod pacijenata sa dijabetesom. Ključni mehanizam je tubuloglomerularna povratna sprega u kojoj inhibitori SGLT2 uzrokuju da više natrijuma prođe duž nefrona: natrijum se osjeti od strane makula stanica koje djeluju preko adenozina da suže aferentne glomerularne arteriole, čime štite glomerule smanjenjem intraglomerularnog tlaka. Drugi efekti SGLT2 inhibitora poboljšavaju tubulnu oksigenaciju i metabolizam i smanjujuupala bubregai fibroza. SGLT2 inhibitori nisu povećali rizik od infekcija urinarnog trakta niti rizik odakutna povreda bubrega. Međutim, uvođenje SGLT2 inhibitora kod pacijenata s vrlo niskim GFR se ne ohrabruje zbog početnog pada GFR, te je razumno prekinuti terapiju ako postoji akutni bubrežni događaj, hipovolemija ili hipotenzija.

Ključne riječi: Inhibitori kotransportera natrijum-glukoze-2(SGLT2). Dijabetička bolest bubrega. Hronična bolest bubrega. Albuminurija. Akutna bolest bubrega

Kliknite ovdje da saznate za što se koristi cistanche

Uvod

Inhibitori kotransportera natrijum-glukoze-2(SGLT2) su agensi za snižavanje glukoze koji eliminišu višak glukoze kroz glukozurički efekat smanjenjem reapsorpcije glukoze iz bubrežnog filtrata[1,2e]. Od uvođenja prvog inhibitora SGLT2 2012., klasa je narasla i uključuje kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin i ertugliflozin u Evropi i Americi, dok su dodatni članovi klase postali uspostavljeni u drugim regijama (Tabela 1). Iako su dizajnirani da smanje hiperglikemiju i pomognu u kontroli tjelesne težine kod dijabetesa tipa 2, sada su prepoznate daljnje terapeutske mogućnosti za inhibitore SGLT2 za rješavanje kardio-renalnih komplikacija i komorbiditeta dijabetesa tipa 2.

Inicijalna zabrinutost oko SGLT2 inhibitora bila je fokusirana na moguće štetne efekte na bubrežni sistem, posebno na povećane genitourinarne infekcije, ugrožavanje zdravlja bešike i pogoršanje akutne povrede bubrega [3]. Sa strepnjom je također primjećeno da je primjena inhibitora SGLT2 uzrokovala privremeni pad u brzini glomerularne filtracije i uzrokovala trajno smanjenje volumena plazme i krvnog tlaka. Međutim, zapažanja tokomkardiovaskularniispitivanja ishoda i studije u stvarnom svijetu identificirali su potencijalno korisne efekte inhibitora SGLT2 za smanjenje rizika od početka i progresije nekoliko kardiovaskularnih stanja i očuvanjefunkciju bubrega.

Ovaj narativni pregled, koji se zasniva na opsežnom pregledu literature (Okvir 1), nudi kritičku procjenu novih dokaza o nefroprotektivnim svojstvima inhibitora SGLT2. Okvir 1 Strategija pretraživanja literature i kriteriji odabira. MEDLINE, PubMed i Google Scholar pretraživali su članke objavljene između januara 2010. i marta 2021. koristeći izraze 'inhibitor transportera natrijum-glukoze', 'SGLT2 inhibitor i generičke nazive pojedinačnih inhibitora SGLT2 u kombinaciji s terminom 'bolest bubrega',' akutna ozljeda bubrega, 'hronična bolest bubrega', 'bubrežna funkcija', 'dijabetes i 'dijabetes tipa 2. Studije su odabrane ako su provedene na ljudskim populacijama i/ili opisane klinički relevantne mehanizme, objavljene na engleskom jeziku i dale su uvjerljive informacije. Izvještaji o slučajevima, uvodnici, smjernice i pretkliničke studije su uključeni kada su nudili informacije ili tumačenja koja nisu dostupna u drugim izvorima.

SGLT2 inhibicija

Razvoj SGLT2 inhibitora može se pratiti iz zapažanja iz devetnaestog veka da je glukozid florizin izazivao glukozuriju [4]. Pretkliničke studije iz 1980-ih su pokazale da liječenje florizinom može kontrolirati hiperglikemiju kod pacova s ​​djelimično pankreatektomijom, ali klinička primjena je čekala sintetičke analoge koji su izbjegli razgradnju glukozidaze u crijevima i ponudili poboljšanu potenciju i selektivnost za inhibiciju SGLT2 umjesto SGLT2[5, SG6LT1].

SGLT2 se nalazi gotovo isključivo u luminalnim membranama epitelnih ćelija koje oblažu prvi i drugi segment proksimalnih tubula, gdje posreduje u reapsorpciji većine (obično veće od ili jednako 90 posto) filtrirane glukoze (slika 1).SGLT1 u luminalnim membranama ćelija koje oblažu treći (ravni) segment proksimalnih tubula posreduje u reapsorpciji niske koncentracije glukoze koja ostaje u tubulu. SGLT1 je najzastupljeniji u apikalnim membranama enterocita gdje posreduje u preuzimanju glukoze iz lumena crijeva. Kako bi se izbjegle smetnje u crijevnoj apsorpciji glukoze, općenito se preferira visoka selektivnost za inhibiciju SGLT2 (Tabela 1). Međutim, kanagliflozin vrši određenu supresiju SGLT1, a sotagliflozin je inhibitor SGLT1/2: oba ova agensa mogu odgoditi intestinalnu apsorpciju glukoze prije nego što se apsorbiraju ili razgrade, što pomaže u kontroli glikemije u prandiju. Količine ovih agenasa koje se apsorbuju i izlažu bubrezima, dok inhibiraju SGLT2, nisu dovoljne da imaju bilo kakav suštinski inhibitorni efekat na SGLT1 u proksimalnim tubulima.

Slika 1 Ključna mjesta djelovanja inhibitora kotransportera natrijum-glukoze (SGLT). SGLT2 (kodiran genom nosača rastvorene supstance slcSa2) je skoro u potpunosti eksprimiran u luminalnoj membrani epitelnih ćelija koje oblažu prvi i drugi segment proksimalnih tubula. To je ko-transporter velikog kapaciteta koji djeluje sa stehiometrijom natrij-glukoze od 1:1 da posreduje u reapsorpciji većine filtrirane glukoze. SGLT1 (kodiran slcSal) se eksprimira u luminalnoj membrani ćelija koje oblažu treći (ravni) segment proksimalnih tubula. Djeluje sa stehiometrijom natrij-glukoze od 2:1 i ima manji kapacitet, ali veći afinitet od SGLT2 za vraćanje niskih koncentracija glukoze preostale u tubulu. SGLT1 je široko eksprimiran i najzastupljenije se javlja u apikalnim membranama enterocita u tankom crijevu gdje posreduje u preuzimanju glukoze iz lumena crijeva. Oba transportera su sekundarni aktivni simporteri koji ovise o gradijentu natrijuma koji stvaraju Na plus -K十-ATPazne pumpe u bazolateralnim membranama koje smanjuju intracelularnu koncentraciju natrijuma. Glukoza koju preuzimaju ko-transporteri natrijum-glukoze u ćelije proksimalnih tubula i enterocite eliminiše se preko bazolateralnih membrana i u intersticij putem olakšavajućih transportera glukoze (npr. GLUT1 i GLUT2)

Hiperglikemija dijabetesa znači da se veće količine glukoze od normalne filtriraju iz glomerula u proksimalne tubule, a povećane količine se reapsorbiraju, što je povezano s kompenzatornom povećanom regulacijom ekspresije SGLT2 i SGLT1 [9]. Ipak, bubrežni prag za glukozu je često prekoračen, a glukozurija je pojačana inhibitorima SGLT2 koji djeluju reverzibilnom kompetitivnom inhibicijom, a da se sami ne transportuju [2e]. Vežu se za ko-transportere na luminalnoj površini s većim afinitetom od glukoze i sa vremenom zadržavanja od nekoliko minuta. Dakle, trivijalna (terapeutska) koncentracija SGLT inhibitora u filtratu može spriječiti reapsorpciju velike (do oko 100 g/dan) količine filtrirane glukoze. Iako inhibitori SGLT2 snižavaju bubrežni prag za glukozu, njihov glukozurički učinak je samoograničavajući tako da ne izazivaju rizik od klinički značajne hipoglikemije. To je zato što, kako inhibitor povećava glukozuriju, to snižava glukozu u krvi tako da se manje glukoze filtrira, a dovoljan broj aktivnih (neinhibiranih) transportera tada može reapsorbirati (gotovo svu ovu manju količinu glukoze, što sprječava pad glukoze u krvi ispod euglikemije.

Smanjenje glukoze i težine Aktivnost inhibitora SGLT2 je nezavisna od statusa insulina, tj. nije smanjena insulinskom rezistencijom ili apsolutnim nedostatkom insulina, što omogućava snižavanje glukoze kod dijabetesa tipa 2 i tipa 1. Ovisnost o opsegu hiperglikemije znači da je učinkovitost snižavanja glukoze veća kod osoba s većom koncentracijom glukoze u krvi i posebno je korisna u smanjenju prandijalnih ekskurzija glukoze. Meta-analize smanjenja HbAlc sa inhibitorima SGLT2 kod dijabetesa tipa 2 konzistentno su zabilježile smanjenje od oko 0,5 do 1 posto (6-11 mmol/mol) u odnosu na početnu vrijednost od oko 8 posto (64 mmol/ mol)[10-12]. Budući da SGLT2 inhibitori imaju drugačiji mehanizam djelovanja od drugih agenasa za snižavanje glukoze, mogu se koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima uključujući inzulin, i često mogu smanjiti količinu inzulina potrebnu kod dijabetesa tipa 2 i tipa 1 [13,14]. Međutim, SGLT2 inhibitori ne mogu zamijeniti potrebu za dovoljno inzulina za održavanje osnovnih metaboličkih potreba. Prekomjerno smanjenje (ili kašnjenje u početku) inzulina je obično razlog za atipičnu (euglikemijsku) dijabetičku ketoacidozu (DKA) u kojoj se DKA javlja bez hiperglikemije i ponekad otkriva da je dijagnoza dijabetesa tipa 2 tip 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg koji traje duže od godinu dana. Smanjenje težine se općenito pripisuje gubitku kalorija putem glukozurije. Tabela 2. Velika randomizirana kontrolirana ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (CVOT) u kojima su mjereni bubrežni događaji tokom liječenja pacijenata sa dijabetesom tipa 2 inhibitorom SGLT2. BMI indeks tjelesne mase, kardiovaskularne bolesti CVD, procijenjeni eGFR brzina glomerularne filtracije, GLD lijek za snižavanje glukoze, MACE glavni neželjeni kardiovaskularni događaj (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili moždani udar), MI infarkt miokarda, UACR omjer albumina i kreatinina u urinu. Vrijednosti za MACE, CV smrt, MI, moždani udar, srčanu insuficijenciju, sve smrti i kompozit bubrega su omjeri opasnosti sa intervalima pouzdanosti od 95 posto.*Krenalni kompoziti varirali su između ispitivanja: EMPA-REG smanjuje masnu masu, iako smanjeni volumen plazme također može doprinijeti [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dana)eGFR od<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Kardiovaskularni efekti

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dana)eGFR od<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Dijabetička bolest bubrega

Svi tipovi dijabetesa su povezani sa povećanim rizikom od oštećenja funkcije bubrega (koji se nazivaju dijabetička nefropatija ili dijabetička bolest bubrega (DKD)). Ovo se obično prepoznaje po progresivnoj hroničnoj bubrežnoj bolesti (CKD) sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) se tipično udvostručuje kod dijabetesa tipa 2 sa CKD i može premašiti 3 ml/min/1,73 m² godišnje kod osoba sa makroalbuminurijom [29]. Opservacijske studije sugeriraju da 20-40 posto ljudi sa dijabetesom tipa 2 ima eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Konvencionalni tretmani (uglavnom stroga kontrola krvnog tlaka ACE inhibitorima ili ARB-ima i intenzivna kontrola glukoze u krvi) smanjuju progresiju DKD, ali nisu uspjeli zaustaviti napredovanje bolesti. Brojni dokazi koji se sada pojavljuju sugeriraju da inhibitori SGLT2 mogu zaštititi od pojave DKD i usporiti progresiju bolesti nezavisno od blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) i dodatno na njih.

Bolest bubrega i upotreba SGLT2 inhibitora

Budući da smanjenje GFR smanjuje količinu glukoze koja se isporučuje u proksimalne tubule, glukozurička efikasnost (a time i antihiperglikemijska efikasnost) inhibitora SGLT2 opada približno u skladu sa padom GFR. Kao posljedica toga, oznake proizvoda za inhibitore SGLT2 definiraju vrijednosti GFR ispod kojih se preporučuje ne započinjati ili nastaviti liječenje [35-38]. Sa sve većim uvažavanjem da SGLT2 inhibitori ne ugrožavaju bubrežnu sigurnost i nude kardio-renalnu korist, indikacije i dozvoljeni rasponi eGFR su prošireni (Tabela 3) i razlikuju se od zemlje do zemlje.

Renal Endpoints

Priznanje da inhibitori SGLT2 mogu promijeniti tok dijabetičke bolesti bubrega u početku je zamagljeno kratkoročnim zapažanjima fokusiranim na početni pad eGFR. Ovaj pad je tipično oko 5ml/min/1,73m², dostižući najnižu vrijednost u roku od 1-2 sedmica i polako se vraćajući prema vrijednostima prije tretmana tokom sljedećih 3-9 mjeseci (Sl.2). Međutim, dokazi iz dugoročnih ispitivanja dijabetesa tipa 2, posebno ispitivanja kardiovaskularnih ishoda nakon stavljanja na tržište (CVOTs) opisana u nastavku, ukazuju na to da je eGFR kasnije opadao sporijim stopama upotrebom SGLT2 inhibitora nego u placebom liječenim pacijenata i da je albuminurija bila manje izražena.

Unaprijed specificirane sekundarne krajnje tačke u CVOTs procijenile su različite individualne i kompozitne mjere bubrežne funkcije koje su uključivale progresiju albuminurije (indicirano UACR), udvostručenje serumskog kreatinina, smanjenje eGFR-a (na bilo koju<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) smanjeno je za 38 posto upotrebom empagliflozina, a došlo je i do značajnog smanjenja broja pacijenata sa udvostručenjem serumskog kreatinina, padom eGFR-a na manje od ili jednako 45 ml/min/1,73 m², i početak terapije zamjene bubrega.

Ispitivanje DECLARE-TIMI 58 pokazalo je da je upotreba dapagliflozina povezana sa smanjenjem bubrežnog kompozita od 47 posto uz kontinuirano smanjenje eGFR-a za više od ili jednako 40 posto do<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Kombinovana analiza ispitivanja CANVAS i CANVAS-R (program CANVAS) pokazala je da je upotreba kanagliflozina smanjila za 40 procenata bubrežni kompozit trajnog (22 uzastopne mere) smanjenja (za više od ili jednako 40 procenata) potrebe za eGFR za bubrežna nadomjesna terapija ili smrt od bubrežnih uzroka [43]. Progresija albuminurije (promjena od normalne do mikro- ili mikro- do makro-albuminurije ili veće od ili jednako 30 posto porasta mikro-albuminurije) smanjena je s kanagliflozinom za 27 posto, a mnogi pacijenti koji su primali kanagliflozin pokazali su smanjenje mikro- ili makro-albuminurija.

U ispitivanju VERTIS CV, bubrežni kompozit, koji nije uključivao mjeru eGFR (udvostručavanje kreatinina u serumu, početak terapije zamjene bubrega ili smrt od bubrežnog uzroka), brojčano je smanjen za 19 posto (ne statistički značajno) za upotreba ertugliflozina [44]. Međutim, odvojena analiza bubrežnog kompozita koja se sastoji od trajnog smanjenja eGFR-a većeg od ili jednakog 40 posto, dijalize/transplantacije bubrega ili bubrežne smrti primijetila je smanjenje od 34 posto s ertugliflozinom, a za 5 godina pad eGFR-a bio značajno manji (za 2,6 ml/min/1,73 m²) nego kod placeba. Također, za 5 godina, ertugliflozin je smanjio progresiju od normalne do mikroalbuminurije za 21 posto i povećao regresiju od makro- do mikro- i od makro- ili mikro- do normoalbuminurije za 23 posto.

Nekoliko metaanaliza podataka o bubrezima iz gore navedenih CVOT-a i drugih studija potvrdilo je da inhibitori SGLT2 smanjuju sastav pogoršanja eGFR, ESKD ili bubrežne smrti za oko 33 posto [46-48].

Ispitivanja na ljudima sa oštećenim bubrežnim statusom U četiri gore opisana CVOT-a, korisni efekti inhibitora SGLT2 na različite bubrežne parametre bili su evidentni (u većoj ili manjoj mjeri) bez obzira na spol, etničku pripadnost, starost, težinu, trajanje ili težinu dijabetes; prisustvo ili odsustvo kardiovaskularnih bolesti; i osnovni eGFR ili početna albuminurija. Međutim, u ovim studijama, nekoliko pacijenata je imalo uznapredovalu CKD (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 to<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

U CREDENCE, 60 posto pacijenata je imalo eGFR od<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (medijan UACR 927 mg/g). Kompozit bubrega (udvostručenje serumskog kreatinina, ESKD, bubrežna smrt ili smrt CV) bio je 30 posto niži sa upotreba kanagliflozina, i došlo je do značajnog smanjenja stope pada eGFR-a za one koji su primali kanagliflozin u poređenju sa placebom (-1.85±0.13 naspram -4.59±0.14 ml/min/1.73 m² /godina) Ako bi se ove različite stope pada eGFR nastavile za takvu populaciju (63 godine, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), izračunato je da je potrebno više od 10 godina duže da pacijenti s kanagliflozinom napreduju u ESKD [49] Zaista, u CREDENCE je bilo 32 posto manje slučajeva ESKD (eGFR od<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">ili<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">ili<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dana)eGFR od<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>ili<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">ili<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">