Konsolidacija memorije specifična za tip ćelije vođena translacionom kontrolom

Grupa dr. Sonenberga značajno je doprinijela razumijevanju translacijske kontrole u učenju i pamćenju. U nedavnom članku Nature, oni su dalje izvijestili o kontroli translacije specifičnoj za tip ćelije koja leži u osnovi konsolidacije memorije.1 Dugotrajno potenciranje (LTP) je široko priznato kao jedan od glavnih ćelijskih modela učenja i pamćenja.

Kliknite zacistanche dose za poboljšanje pamćenja

Generalno, postoje dvije komponente LTP-a koje pokreću različite stimulacije i mehanizmi. Rana faza LTP (E-LTP) i kratkoročno pamćenje (STM) se evociraju na kratke periode i privremene su, oslanjajući se prvenstveno na modifikacije već postojećih proteina. Kasna faza LTP (L-LTP) i posljedično dugotrajno pamćenje (LTM) izazvani su snažnom i ponavljanom stimulacijom i dugotrajni su, zahtijevajući novu sintezu proteina.2

Smanjenje praga za LTP indukciju može olakšati prelazak sa E-LTP na L-LTP i dovesti do konsolidacije memorije. Stoga je dešifriranje specifične molekularne mašinerije koja pokreće formiranje LLTP-a ključno za razumijevanje učenja i pamćenja. Grupa dr. Sonenberga je ranije otkrila da je eukariotski inicijacijski faktor 2 (eIF2), glavni kontroler sinteze proteina, jedan molekularni prekidač između STM i LTM.3

U nedavnom izdanju časopisa Nature pod naslovom "eIF2 kontrolira konsolidaciju pamćenja putem ekscitatornih i somatostatinskih neurona", ista grupa je dodatno razjasnila mehanizme konsolidacije memorije specifične za tip ćelije koje pokreće eIF2.1 eIF2 je fosforilirajuća komponenta eIF2 ternarnog kompleksa, koji pokreće inicijaciju prevođenja.

Kod viših eukariota, eIF2 podjedinica može biti fosforilirana pomoću četiri kinaze pod integriranim odgovorom na stres (ISR), naime PERK, PKR, HRI i GCN2 (slika 1a). Fosforilisani eIF2 (p-eIF2) na Ser51 drastično inhibira opštu translaciju, dok paradoksalno povećava podskup mRNA sa otvorenim okvirima čitanja uzvodno kao što je Atf4.

S druge strane, fosfataze kao što su GADD34/PP1c i CReP/PP1c kompleksi mogu defosforilirati eIF2. 4 Učenje može smanjiti nivoe p-eIF2, potencijalno putem mehaničkog modela koji uključuje regulaciju aktivnosti kinaze, kao što je GCN2, glavna eIF2 kinaza u mozgu (slika 1a). Istraživanja sa GCN2−/− miševima pokazala su povećanu transkripciju gena i poboljšani L-LTP, što je dovelo do LTM-a nakon obavljanja slabih zadataka treninga.

Tokom procesa učenja, smanjenjem GCN2 i posljedično smanjenjem p-eIF2, moglo bi doći do manje inhibicije transkripcije gena zavisne od CREB, što olakšava L-LTP i rezultira konsolidacijom memorije.5 U skladu sa shvatanjima da L-LTP zavisi od novog proteina sintezu i da p-eIF2 potiskuje translaciju, grupa dr. Sonenberga je dalje otkrila da p-eIF2 oštećuje LTM. Nasuprot tome, inhibicija p-eIF2 pojačava LTM,3 zagovarajući eIF2 kao molekularni prekidač za pamćenje.

Međutim, miševi sa homozigotnom nefosforilirajućom Eif2a mutacijom Ser51Ala uginuli su u roku od 1 dana nakon rođenja.3 Stoga je bitno ciljati p-eIF2 posebno kako bi se izbjegle neželjene nuspojave. U ovom nedavnom članku Nature, Sharma et al. otkrili su da eIF2 olakšava konsolidaciju pamćenja, posebno kod ekscitatornih neurona i somatostatina (SST) koji eksprimiraju inhibitorne neurone.1

Na početku ovog članka, autori su otkrili da se p-eIF2 smanjuje aktivnim učenjem na način specifičan za ćelijski tip, koji se javlja u ekscitatornim i inhibitornim neuronima koji eksprimiraju SST. Stoga su testirali hipotezu da eIF2 reguliše konsolidaciju memorije putem translacijskih kontrola u ekscitatornim i SST plus inhibitornim neuronima putem eliminacije p-eIF2 specifične za ćelijski tip.

Da bi se postigla efikasna eliminacija peIF2 bez smrtnosti, ova studija je koristila transgenog miša koji je nosio homozigotni ne-fosforilacijski Eif2a mutant Ser51- Ala i divlji tip Eif2a transgena okružen lox mjestima (Eif2aA/A fTg plus). Ukrštanjem Eif2aA/AfTg plus miševa sa različitim Cre-ekspresirajućim miševima, p-eIF2 je selektivno eliminisan u ekscitatornim neuronima (kod Eif2a cKICamk2a miševa), inhibitornim neuronima (kod Eif2a cKIGad2 miševa), SST plus inhibitornim neuronima (kod Eif2a cKISst miševa), i parvalbumin (PVALB plus) inhibitorni neuroni (kod Eif2a cKIPvalb miševa), respektivno.

Autori su prvo istraživali uticaj eliminacije p-eIF2 na konsolidaciju memorije u ekscitatornim neuronima. Dok STM nije bio pogođen na nivou ponašanja, LTM je značajno poboljšan kod miševa Eif2a cKICamk2a. Eksperiment validacije ubrizgavanjem AAV9-Camk2a-Cre u hipokampus miševa Eif2aA/AfTg plus također je poboljšao LTM.

Prethodna istraživanja su pokazala da p-eIF2 inhibira sintezu proteina na translacijskom nivou.4 Kao što se očekivalo, eliminacija p-eIF2 u ekscitatornim neuronima poboljšala je sintezu proteina i rezultirala sličnim translacionim profilom kao i procesi učenja. Sinteza proteina je preduslov za L-LTP, pretpostavljeni mehanizam koji leži u osnovi LTM.

U skladu s prethodnim nalazima da p-eIF2 ometa eliminaciju L-LTP,3 p-eIF2 eliminaciju u ekscitatornim neuronima poboljšao je ekscitatorne ulaze dok je smanjio inhibitorne ulaze, olakšavajući prijelaz sa E-LTP na L-LTP. Zajedno, rezultati iz gornja tri aspekta pokazuju da eliminacija p-eIF2 u ekscitatornim neuronima poboljšava translaciju proteina koja leži u osnovi indukcije L-LTP, čime se olakšava konsolidacija LTM (slika 1b).

Koristeći slične pristupe, autori su dalje istraživali uticaj eliminacije p-eIF2 u inhibitornim neuronima. Otkrili su da ablacija p-eIF2 u inhibitornim neuronima (kod Eif2a cKIGad2 miševa) ili SST plus inhibitornim neuronima (kod Eif2a cKISst miševa) značajno olakšava konsolidaciju pamćenja.

Nadalje, otkrili su putem elektrofizioloških eksperimenata da eliminacija p-eIF2 u SST plus inhibitornim neuronima može promovirati konsolidaciju memorije pomoću dva mehanizma: dezinhibicije ekscitatornih neurona, čime se olakšava LTP indukcija i potiskivanje ulaza iz entorhinalnog korteksa. Iako je eliminacija p-eIF2 u PVALB plus inhibitornim neuronima također poboljšala opću translaciju proteina, nije utjecala na LTP ili LTM.

Sve u svemu, ovo je prva studija koja dešifruje mehanizme konsolidacije memorije specifične za tip ćelije kontrolisane fosforilacijom eIF2. Poboljšana opšta translacija u ekscitatornim neuronima olakšava ekspresiju L-LTP, dok promene u SST plus inhibitornim neuronima promovišu pamćenje na nivou kola.

Ova dva tipa neurona mogu raditi u harmoniji kako bi olakšali konsolidaciju pamćenja (slika 1b). Nadalje, fosforilacija eIF2 se javlja u različitim stresnim stanjima i neurološkim poremećajima; stoga bi razumijevanje više o njegovom specifičnom izražavanju za tip ćelije tokom učenja i pamćenja moglo ponuditi kliničke implikacije. Na primjer, p-eIF2 i tri kinaze koje reaguju na stres (PKR, PERK, GCN2) aktiviraju se kod Alchajmerove bolesti, zahvaljujući nesavijenom proteinskom odgovoru koji pokreću A agregati i tau oligomeri.4

Povećani p-eIF2 mogao bi dodatno pogoršati gubitak pamćenja, formirajući začarani krug. Ipak, fosforilacija eIF2 je dinamičan proces koji se može preokrenuti aktivnim učenjem (slika 1a). To implicira pozitivnu petlju učenja i pamćenja: s jedne strane, učenje samo po sebi promovira formiranje LTM; s druge strane, mehanički, učenje smanjuje p-eIF2, čime se olakšava konsolidacija LTM. Ova studija pokazuje da je kontrola translacije specifična za tip ćelije putem fosforilacije eIF2 fundamentalna za konsolidaciju memorije.

Slika 1. Uloga fosforilacije eIF2 u konsolidaciji memorije. a PERK, PKR, HRI i GCN2 kinaze mogu fosforilirati eIF2 tokom integriranog odgovora na stres (ISR); dok aktivnost fosfataze kompleksa GADD34/PP1c i CReP/PP1c uzrokuje defosforilaciju. Učenje može smanjiti fosforilaciju eIF2, što dovodi do povećane opće translacije proteina i olakšavanja konsolidacije pamćenja. Modulacija aktivnosti kinaze, kao što je smanjenje aktivnosti GCN2, jedan je od predloženih mehanizama iza smanjenja p-eIF2 vezanog za učenje. 5b Eliminacija fosforiliranog eIF2 (p-eIF2) u neuronima somatostatina (SST) i ekscitatornim neuronima dovodi do konsolidacije pamćenja putem različitih autonomnih puteva. U SST plus neuronima, ablacija p-eIF2 rezultira povećanom općom translacijom proteina, manjim brojem inhibitornih signala do piramidalnih neurona hipokampusa, što može sniziti prag potreban za indukciju L-LTP, što konačno dovodi do povećanja dugoročne memorije. Ablacija p-eIF2 u ekscitatornim neuronima hipokampusa također poboljšava translaciju proteina, što rezultira povećanim ekscitatornim inputima i smanjenim inhibitornim, što pojačava L-LTP i dovodi do konsolidacije memorije. Slika kreirana sa Biorender.com

Kako Cistanche poboljšava pamćenje?

Cistanche je biljni dodatak koji se tradicionalno koristi u kineskoj medicini za promicanje cjelokupnog zdravlja i dobrobiti, uključujući kognitivne funkcije. Studije su pokazale da Cistanche sadrži spojeve koji mogu pomoći u poboljšanju pamćenja i kognitivnih funkcija povećavajući protok krvi i opskrbu mozga kisikom, smanjujući upalu i štiteći moždane stanice od oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima.

Štoviše, Cistanche je bogat antioksidansima, koji mogu pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i poboljšanju funkcije mozga. Antioksidansi pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i nestabilnih molekula koji mogu uzrokovati oštećenje staničnih membrana i drugih struktura u mozgu. Sve u svemu, tačan mehanizam kojim Cistanche poboljšava pamćenje nije u potpunosti shvaćen, ali se vjeruje da je to zbog njegove sposobnosti da poboljša zdravlje i funkciju mozga.

REFERENCE

1. Sharma, V. et al. eIF2 kontrolira konsolidaciju memorije putem ekscitatornih i somatostatinskih neurona. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Molekularna biologija memorije: dijalog između gena i sinapsi. Science 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. eIF2 fosforilacija dvosmjerno regulira prelazak s kratkoročne na dugoročnu sinaptičku plastičnost i pamćenje. Cell 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Neuronska regulacija funkcije eIF2 u zdravstvenim i neurološkim poremećajima. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Translacijska kontrola sinaptičke plastičnosti hipokampusa i memorije pomoću eIF2 kinaze GCN2. Nature 436, 1166–1173 (2005).