Casirivimab i Imdevimab kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 (OPRAVAK): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Sažetak

Pozadina

Casirivimab i imdevimab su nekonkurentna monoklonska antitijela koja se vezuju za dva različita mjesta na domeni za vezanje receptoraSARS-CoV-2spike glikoprotein, blokirajući ulazak virusa u ćelije domaćina. Cilj nam je bio procijeniti efikasnost i sigurnost casirivimaba i imdevimaba primijenjenih u kombinaciji kod pacijenata koji su primljeni u bolnicu saCOVID-19.

Metode

RECOVERY je randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje platforme koje uspoređuje nekoliko mogućih tretmana s uobičajenom njegom kod pacijenata primljenih u bolnicu saCOVID-19. 127 britanskih bolnica sudjelovalo je u evaluaciji casirivimaba i imdevimaba. Prihvatljivi učesnici su svi pacijenti u dobi od najmanje 12 godina primljeni u bolnicu s klinički sumnjivom ili laboratorijski potvrđenom infekcijom SARS-CoV{4}}. Sudionici su nasumično raspoređeni (1:1) na uobičajenu standardnu ​​njegu samostalno ili na uobičajenu njegu plus casirivimab 4 g i imdevimab 4 g davani zajedno u jednoj intravenskoj infuziji. Istraživači i procjenitelji podataka bili su maskirani za analizu podataka o ishodu tokom suđenja. Primarni ishod bio je 28-dnevni mortalitet od svih uzroka procijenjen namjerom liječenja, prvo samo kod pacijenata bez detektiranih antitijela na SARS-CoV-2 infekciju pri randomizaciji (tj. onih koji su bili seronegativni), a zatim u ukupne populacije. Sigurnost je procijenjena kod svih učesnika koji su primali casirivimab i imdevimab. Ispitivanje je registrovano kod ISRCTN (50189673) i ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Nalazi

Između 18. septembra, 2020 i 22. maja 2{{30}}}} 21. maja, 9785 pacijenata upisanih u Oporavak ispunjavalo je uslove za casirivimab i imdevimab, od kojih je 4839 bilo nasumično dodijeljen casirivimab i imdevimab plus uobičajena njega i 4946 samo uobičajena njega. 3153 (32 procenta) od 9785 pacijenata je bilo seronegativno, 5272 (54 procenta) je bilo seropozitivno, a 1360 (14%) je imalo nepoznat osnovni status antitela. Poznato je da je 812 (8 posto) pacijenata primilo barem jednu dozu vakcine protiv SARS-CoV{17}}. U primarnoj populaciji efikasnosti seronegativnih pacijenata, 396 (24 posto) od 1633 pacijenata raspoređenih na casirivimab i imdevimab naspram 452 (30 posto) od 1520 pacijenata raspoređenih na uobičajenu njegu umrlo je u roku od 28 dana (omjer stope [RR] 0,79, 95 procenat CI 0,69–0,91; p=0·0009). U analizi svih nasumično dodijeljenih pacijenata (bez obzira na početni status antitijela), 943 (19 posto) od 4839 pacijenata raspoređenih na casirivimab i imdevimab naspram 1029 (21 posto) od 4946 pacijenata raspoređenih na uobičajenu njegu umrlo je u roku od 28 dana (RR 0· 94, 95 posto CI 0·86–1·02; p=0·14). Proporcionalni efekat casirivimaba i imdevimaba na mortalitet se značajno razlikovao između seropozitivnih i seronegativnih pacijenata (p-vrijednost za heterogenost=0·002). Nije bilo smrtnih slučajeva koji se pripisuju liječenju, niti značajnih razlika između grupa u unaprijed određenim sigurnosnim ishodima mortaliteta, srčane aritmije, tromboze ili velikih krvarenja. Ozbiljne nuspojave prijavljene u sedam (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Interpretacija

Kod pacijenata koji su primljeni u bolnicu sa COVID-19, kombinacija monoklonskih antitijela casirivimaba i imdevimaba smanjila je 28-dnevni mortalitet kod pacijenata koji su bili seronegativni (i stoga nisu postavili vlastitu humoralnuimunodgovor) na početku, ali ne i kod onih koji su na početku bili seropozitivni.

Finansiranje

UK istraživanja i inovacije (Vijeće za medicinska istraživanja) i Nacionalni institut za zdravstvena istraživanja

RECOVERY Collaborative Group

Uvod

Monoklonska antitijela su skup identičnih antitijela koja imaju visoku specifičnost i afinitet za jedan epitop. Pokazalo se da su bezbedni i efikasni kod odabranih virusnih bolesti kada se koriste za profilaksu (respiratorni sincicijski virus) ili lečenje (bolest virusa ebole).1–3 Smatra se da klinička efikasnost monoklonskih antitela kod virusnih infekcija posredovana direktnim vezivanjem oslobađanje virusnih čestica i neutralizaciju njihove sposobnosti da inficiraju ćelije domaćina. Monoklonska antitela se takođe mogu vezati za virusne antigene eksprimirane na površini inficiranih ćelija i stimulisati fagocitozu zavisnu od antitela i citotoksičnost preko dela antitela koji se može kristalizovati.4

Click to Cistanches i Cistanche proizvodi za imunitet

SARS-CoV-2 infekcija inicira se vezivanjem virusnog transmembranskog šiljastog glikoproteina za enzim koji konvertuje angiotenzin 2 na površini ćelija domaćina.5 Domen koji se vezuje za receptor šiljastog glikoproteina je, prema tome, glavna meta za neutralizaciju antitela.6 Nakon pojave SARS-CoV-2, monoklonska antitela koja ciljaju domen za vezivanje receptora šiljaka su brzo izolovana iz humanizovanih miševa i iz perifernih B ćelija oporavljenih pacijenata.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} monoklonska antitijela koja neutraliziraju šiljasti protein su pokazala in vivo efikasnost i u terapijskim i u profilaktičkim postavkama na modelima miševa i neljudskih primata, uz smanjenje virusnog opterećenja i patologije pluća.9–12

Casirivimab i imdevimab su dva nekonkurentna, humana IgG1 anti-SARS-CoV-2 monoklonska antitela visokog afiniteta, koja se specifično vezuju za domen koji vezuje receptor šiljastog glikoproteina SARS-CoV-2, blokiranje ulaska virusa u ćelije domaćina.13 Kombinacija antitela koja se vezuju za epitope koji se ne preklapaju, a ne jedno antitelo, ima za cilj da minimizira verovatnoću gubitka antivirusne aktivnosti usled prirodno cirkulišućih virusnih varijanti ili razvoja mutanata koji pobegnu pod lekom. pritisak.14 U kliničkoj studiji kod odraslih ambulantnih pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom i faktorima rizika za teški COVID-19, kombinacija casirivimaba i imdevimaba se dobro podnosila i, u poređenju s placebom, smanjila virusno opterećenje u gornjim dišnim putevima, skratio je vrijeme do povlačenja simptoma i smanjio kompozitni ishod prijema u bolnicu u vezi sa COVID-19- ili smrtnosti od svih uzroka.15,16 Pokazalo se da kombinacija casirivimaba i imdevimaba sprječava SARS -CoV{ {20}} infekcija u prethodno neinficiranim kućnim kontaktima zaraženih pojedinaca.17 Ostali proizvodi monoklonskih anti-spike antitijela su također pokazali antivirusni i klinički efekat kod odraslih ambulantnih pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom.18,19 U SAD-u , Američka Uprava za hranu i lijekove izdala je odobrenje za upotrebu u hitnim slučajevima za upotrebu bamlanivimaba s etesevimabom, casirivimabom i imdevimabom i sotrovimabom kod ambulantnih pacijenata s blagim do umjerenim COVID-om-19.

Evropska agencija za lijekove odobrila je kombinaciju casirivimaba i imdevimaba za primjenu kod pacijenata koji su pod visokim rizikom od napredovanja do teške bolesti COVID-19, ali im nije potreban dodatni kiseonik. Privremeni rezultati iz malog ispitivanja20 casirivimaba i imdevimaba kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 kojima je potreban kiseonik sa malim protokom bili su u skladu s kliničkom dobrom kod seronegativnih pacijenata. Međutim, do danas nije dokazano da terapija usmjerena na viruse smanjuje smrtnost kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19, za koje su jedini tretmani koji su do sada pokazali da smanjuju smrtnost bili oni koji modificiraju upalni odgovor.21 –24 Jedino objavljeno ispitivanje monoklonskog antitela protiv šiljka (bamlanivimab) kod pacijenata primljenih u bolnicu prekinuto je uzalud nakon što je 314 pacijenata nasumično raspoređeno na lečenje.25

Dvije druge podstudije proizvoda monoklonskih antitijela (monoterapija sotrovimabom i BRII-196 sa BRII-198 kombinovanom terapijom) kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19 također su prekinute zbog uzaludnosti s veličinama uzorka od 344 , i 343, respektivno.26 Na prvim principima, klinički odgovor na terapije zasnovane na antitijelima mogao bi biti najveći kod pojedinaca u ranoj fazi bolesti ili onih koji ne primjenjuju efikasnuimunodgovor. Ovu teoriju podržavaju dokazi o kliničkoj koristi u ranoj bolesti i dokazi da osnovni status anti-SARS-CoV-2 antitijela može biti važan prediktor učinka monoklonskih antitijela protiv šiljaka na virusno opterećenje.15,16, 20,27 Značajan dio pacijenata sa COVID-19 primljenim u bolnicu je seronegativan pri prijemu, i iako veći dio već ima detektiva anti-SARS-CoV-2 antitijela, kvalitet njihovogimunološkiodgovor bi mogao biti slab jer nije uspio spriječiti napredovanje bolesti.28 Kao takva, monoklonska antitijela protiv šiljaka mogu imati koristi čak i u kasnijoj bolesti COVID-19. Ovdje izvještavamo o rezultatima velikog randomiziranog kontroliranog ispitivanja kombinacije casirivimaba i imdevimaba kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19.

Metode

Dizajn studije i učesnici

Ispitivanje Randomizirane procjene COVID-19 terapije (OPRAVANJE) je individualno randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi koje je pokrenuo istraživač, osmišljen da procijeni efekte potencijalnih tretmana kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID{{3. }}. Detalji o dizajnu ispitivanja i rezultati za druge moguće tretmane (deksametazon, hidroksihlorokin, lopinavir-ritonavir, azitromicin, tocilizumab, rekonvalescentna plazma, kolhicin i aspirin) su ranije objavljeni.22,23,28–33 Ispitivanje je u toku u bolničke organizacije u Velikoj Britaniji uz podršku Mreže kliničkih istraživanja Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja (dodatak str. 3–27). Od toga, 127 britanskih bolnica sudjelovalo je u evaluaciji casirivimaba i imdevimaba (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, SAD). Ispitivanje je koordinirao Nuffield Department of Population Health na Univerzitetu Oxford (Oxford, UK), sponzor ispitivanja.

Ispitivanje se provodi u skladu s principima Međunarodne konferencije o harmonizaciji – smjernicama dobre kliničke prakse i odobreno od strane Regulatorne agencije za lijekove i zdravstvene proizvode Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) i Cambridge East Research Ethics Committee (ref: 20/EE/0101) . Protokol i plan statističke analize nalaze se u dodatku (str. 69–150) s dodatnim informacijama dostupnim na web stranici studije. Pacijenti koji su primljeni u bolnicu imali su pravo na studiju ako su imali klinički sumnjivu ili laboratorijski potvrđenu infekciju SARS-CoV-2 i nemaju anamnezu koja bi, prema mišljenju ljekara koji prisustvuje, mogla dovesti pacijenta u značajan rizik ako trebalo je da učestvuju u suđenju. Pacijenti koji su primili intravenoznoimunoglobulintretman tokom trenutnog prijema i vaganje djece<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomizacija i maskiranje

Osnovni podaci prikupljeni su korištenjem obrasca za izvještaj o slučaju koji se temelji na webu koji je uključivao informacije o demografskim karakteristikama, nivou respiratorne podrške, glavnim komorbiditetima, prikladnosti studijskog tretmana za određenog pacijenta i dostupnosti liječenja na mjestu istraživanja (dodatak, str. 34– 36). Podaci o statusu vakcinacije protiv SARS-CoV-2 prikupljeni su od 22.12.2020.

Osnovno prisustvo odanti-SARS-CoV-2Antitijela su određena za svakog učesnika korištenjem uzoraka seruma uzetih u vrijeme randomizacije. Analiza je urađena u centralnoj laboratoriji koristeći OxfordImunološki test(Univerzitet Oxford, Oxford, UK), validirana 384-indirektna ELISA ploča za jažice za anti-spike IgG (dodatak str. 28).34 Učesnici su kategorizirani kao seropozitivni ili seronegativni korištenjem unaprijed definiranog praga analize sa 99 posto ili veću osjetljivost i specifičnost u otkrivanju osoba sa SARS-CoV-2 infekcijom najmanje 20 dana ranije.34 Post-hoc analize osjetljivosti urađene su korištenjem komercijalno dostupnihimunoesejiza ukupna anti-spike i anti-nukleokapsidna antitijela (Roche Diagnostics, Basel, Švicarska) sa seropozitivnim pragovima definiranim kao veći od 0·8 i veći od 0·1, respektivno (dodatak p 28) .

Pacijenti koji ispunjavaju uslove i daju pristanak dodijeljeni su (1:1:1) ili uobičajenom standardu njege, uobičajenom standardu skrbi plus casirivimab i imdevimab (kombinacija antitijela), našem uobičajenom standardu njege plus rekonvalescentna plazma (do 15. januara 2021.), koristeći jednostavnu (nestratifikovanu) randomizaciju zasnovanu na vebu sa skrivenom alokacijom sve do randomizacije (dodatak str. 32–34). Ispitivanje nije bilo osmišljeno da direktno uporedi rekonvalescentnu plazmu naspram kasirivimaba i imdevimaba, a poređenje rekonvalescentne plazme u odnosu na uobičajenu njegu je ranije objavljeno.28 Za neke pacijente kombinacija antitijela nije bila dostupna u bolnici u vrijeme upisa ili se smatrala od strane vodećih liječnika biti ili definitivno indiciran ili definitivno kontraindiciran.

Ovi pacijenti su isključeni iz randomiziranog poređenja između casirivimaba i imdevimaba u odnosu na uobičajenu njegu. Kao pokus na platformi, i u faktorskom dizajnu, pacijenti bi mogli biti istovremeno nasumično raspoređeni u druge grupe liječenja: azitromicin, kolhicin, aspirin ili baricitinib u odnosu na uobičajenu njegu. Dalji detalji o tome kada su ovi faktorijalni zadaci bili otvoreni nalaze se u dodatku (str. 32–34). Do 24. januara 2021., ispitivanje je također dozvoljavalo naknadno nasumično dodjeljivanje tocilizumaba pacijentima s progresivnim COVID-19 (dokaz hipoksije i hiperinflamatornog stanja) na tocilizumab u odnosu na uobičajenu njegu. Učesnici i lokalno osoblje studije nisu bili maskirani na dodijeljeni tretman. Upravni odbor suđenja, istražitelji i sve druge osobe uključene u ispitivanje bili su maskirani za analizu podataka o ishodu tokom suđenja.

Procedure

Pacijenti koji su raspoređeni na kombinaciju antitijela trebali su primiti jednu dozu casirivimaba 4 g i imdevimaba 4 g primijenjene zajedno u 250 ml 0,9 posto fiziološke otopine koja se infundira intravenozno tijekom 60 minuta (plus minus 15 min) čim moguće nakon randomizacije. Doza od 4 g po antitelu odabrana je kako bi se maksimizirala verovatnoća terapijskog efekta uz obezbeđivanje sigurnosti pacijenata, na osnovu preliminarnih podataka iz bolničkih (NCT04426695) i ambulantnih (NCT04425629) studija o bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti casirivimaba i imdevima neobjavljeni podaci, Regeneron Pharmaceuticals). Rane sigurnosne ishode zabilježilo je osoblje lokacije koristeći online obrazac 72 sata nakon randomizacije (dodatak, str. 37–41).

Obrazac za praćenje na mreži popunilo je osoblje ustanove kada su pacijenti otpušteni, umrli ili 28 dana nakon randomizacije, što god se dogodilo prije (dodatak, str. 42–48). Zabilježene su informacije o pridržavanju dodijeljenog probnog liječenja, prijemu drugih COVID-19 tretmana, trajanju prijema, primanju respiratorne ili bubrežne podrške i vitalnom statusu (uključujući uzrok smrti). Osim toga, prikupljeni su rutinski prikupljani podaci iz zdravstvene zaštite i registra, uključujući informacije o vitalnom statusu 28. dana (sa datumom i uzrokom smrti), otpustu iz bolnice i prijemu respiratorne podrške ili nadomjesne bubrežne terapije.

Ishodi

Rezultati su procijenjeni 28 dana nakon randomizacije, a daljnje analize su specificirane nakon 6 mjeseci. Primarni ishod bio je 28-dnevni mortalitet od svih uzroka. Sekundarni ishodi bili su vrijeme za otpust iz bolnice, a kod pacijenata koji nisu na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji pri randomizaciji, kompozitni ishod invazivne mehaničke ventilacije (uključujući ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju) ili smrt. Unaprijed specificirani supsidijarni klinički ishodi bili su korištenje invazivne ili neinvazivne ventilacije među pacijentima koji nisu na niti jednoj ventilaciji pri randomizaciji, vrijeme do uspješnog prestanka invazivne mehaničke ventilacije (definirano kao prestanak invazivne mehaničke ventilacije unutar, i preživljavanje, također, 28 dana) , te primjena bubrežne zamjenske terapije (dijaliza ili hemofiltracija). Informacije o sumnjivim ozbiljnim nuspojavama prikupljene su na brz način kako bi se ispunili regulatorni zahtjevi. Detalji o metodama koje se koriste za utvrđivanje i izvođenje rezultata nalaze se u dodatku (str. 151–71).

Unaprijed specificirani sigurnosni ishodi bili su mortalitet specifičan za uzrok, velika srčana aritmija, tromboza i velika krvarenja (prikupljeni samo od 6. novembra 2021.). Informacije o ranim sigurnosnim ishodima 72 h nakon randomizacije (pogoršanje respiratornog statusa, teške alergijske reakcije, groznica, iznenadna hipotenzija, klinička hemoliza i trombotički događaji) prestale su 19. februara 2021., na savjet odbora za praćenje podataka studije i u skladu sa protokolom.

Statistička analiza

Za sve ishode, uradili smo analize namjere liječenja upoređujući pacijente koji su nasumično raspoređeni na casirivimab i imdevimab s pacijentima koji su nasumično raspoređeni na uobičajenu njegu, ali za koje je kombinacija antitijela bila dostupna i prikladna kao tretman. Za primarni ishod 28-dnevnog mortaliteta, uočeni log rang minus očekivana statistika i njegova varijansa su korišteni za testiranje nulte hipoteze o jednakim krivuljama preživljavanja (tj. test log ranga) i za izračunavanje jednostepena procjena omjera prosječne stope mortaliteta (RR). Konstruisali smo Kaplan-Meierove krivulje preživljavanja kako bismo prikazali kumulativni mortalitet tokom 28-dnevnog perioda. Istu metodu smo koristili za analizu vremena do otpusta iz bolnice i uspješnog prekida invazivne mehaničke ventilacije, a pacijenti koji su umrli u bolnici cenzurirani su 29. dana.

Srednje vrijeme do otpusta izvedeno je iz Kaplan-Meierovih procjena. Za unaprijed specificirani kompozitni sekundarni ishod progresije do invazivne mehaničke ventilacije ili smrti u roku od 28 dana (kod onih koji ne primaju invazivnu mehaničku ventilaciju pri randomizaciji), i supsidijarne kliničke ishode prijema ventilacije i upotrebe hemodijalize ili hemofiltracije, precizni datumi nisu bili dostupni pa je umjesto toga procijenjen omjer rizika. Procjene omjera stope i rizika prikazane su sa 95 posto CI. U svjetlu novih dokaza koji su postali dostupni tokom ispitivanja, pretpostavljena je hipoteza da bi bilo koji povoljan učinak casirivimaba i imdevimaba bio veći među seronegativnim učesnicima (i mogao bi biti zanemarljiv kod seropozitivnih učesnika).20,35

Shodno tome, prije bilo kakvog razotkrivanja rezultata, upravni odbor ispitivanja je precizirao da će testiranje hipoteze o efektu alokacije na casirivimab i imdevimab na primarni ishod 28-dnevnog mortaliteta (i sekundarnih ishoda) prvo biti obavljeno samo u seronegativnim učesnici (tj. oni bez detektabilnih antitijela na infekciju SARS-CoV-2; dodatak str. 144–46). Testiranje hipoteze primarnog ishoda kod svih nasumično raspoređenih pacijenata je tada bilo moguće uraditi samo ako je zabilježeno smanjenje mortaliteta kod seronegativnih pacijenata sa dvostranom p-vrijednošću manjom od 0·05. Unaprijed određeno poređenje efekata alokacije na casirivimab i imdevimab na 28-dnevnu smrtnost kod seronegativnih naspram seropozitivnih učesnika urađeno je izvođenjem testa na heterogenost. Testovi za heterogenost ili trend prema drugim osnovnim karakteristikama (starost, pol, etnička pripadnost, nivo respiratorne podrške, dani od pojave simptoma i upotreba kortikosteroida; dodatak str. 135–36) također su unaprijed specificirani.

Potpunu bazu podataka drži studijski tim, koji je prikupio podatke sa lokacija istraživanja i izvršio analize na Nuffield Department of Population Health, University of Oxford (Oxford, UK).

Kao što je navedeno u protokolu, odgovarajuće veličine uzoraka nisu se mogle procijeniti kada je ispitivanje planirano na početku pandemije COVID{{0}}. Upravni odbor ispitivanja, čiji članovi nisu bili upoznati s rezultatima poređenja ispitivanja, 27. aprila 2021. utvrdio je da, s više od 9700 pacijenata regrutovanih na casirivimab i imdevimab poređenje i prosječnim dnevnim zapošljavanjem četiri pacijenta, daljnje regrutiranje malo je vjerovatno. da bi se materijalno povećala pouzdanost rezultata i stoga bi trebalo prekinuti (dodatak str. 34). Plan statističke analize je finaliziran i objavljen 21. maja 2021. (bez ikakvih saznanja o rezultatima studije; dodatak str. 114–50), a zapošljavanje za poređenje casirivimaba i imdevimaba zatvoreno je 22. maja 2021. Upravni odbor ispitivanja i sve druge osobe uključene u ispitivanje bile su maskirane za podatke o ishodu do završetka zapošljavanja (dodatak str. 49). Analize su izvršene korištenjem SAS verzije 9.4 i R verzije 4.0.3. Ispitivanje je registrovano kod ISRCTN (50189673) i ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Rezultati

Između 18. septembra 2020. i 22. maja 2021., 11 464 (47 posto ) od 24 343 pacijenata upisanih u ispitivanje RECOVERY na jednoj od 127 lokacija koje su učestvovale imalo je pravo na nasumično dodjeljivanje casirivimabu i imdevimab (tj. liječenje je u to vrijeme bilo dostupno u bolnici, a ljekar koji je pohađao je bio mišljenja da pacijent nije imao poznate indikacije ili kontraindikacije za njega; slika 1). Od ovih pacijenata, 4839 je nasumično raspoređeno na kombinaciju casirivimaba i imdevimaba, a 4946 nasumično je raspoređeno u uobičajenu njegu. Prosječna starost učesnika studije u ovom poređenju bila je 61·9 godina (SD 14,5), a medijan vremena od pojave simptoma bio je 9 dana (IQR 6–12; dodatak p 52).

Karakteristike pacijenata koji se smatraju neprikladnim za ovo poređenje nalaze se u dodatku (str. 51). Prilikom randomizacije, 5272 (54 posto) je bilo seropozitivno na početku, 3153 (32 posto) je bilo seronegativno, a serostatus je bio nepoznat za 1360 (14 posto).

Ostale osnovne karakteristike uključujući primanje kortikosteroida i SARS-CoV-2 PCR testove nalaze se u tabeli 1 i dodatku (p 52). Poznato je da je 812 (8 posto) primilo barem jednu dozu vakcine protiv SARS-CoV-2. Obrazac za praćenje popunjen je za 4790 (99 posto) od 4839 pacijenata u grupi koja je primala casirivimab i imdevimab i 4916 (99 posto) od 4946 pacijenata u grupi uobičajene njege. Među pacijentima s popunjenim obrascem za praćenje, 90 posto kojima je dodijeljen casirivimab i imdevimab primilo je casirivimab i imdevimab; nijedan pacijent raspoređen na uobičajenu njegu nije primio casirivimab i imdevimab (slika 1; dodatak p 53). Upotreba drugih tretmana za COVID-19 bila je slična među pacijentima kojima je dodijeljen casirivimab i imdevimab i među onima kojima je dodijeljena uobičajena njega, pri čemu je oko 25 posto primalo ponovnu njegu, a oko 15 posto je primalo tocilizumab ili sarilumab (dodatak p 53).

Podaci o primarnim i sekundarnim ishodima poznati su za više od 99 posto nasumično raspoređenih pacijenata. Kod pacijenata za koje se na početku znalo da su seronegativni, dodjela na casirivimab i imdevimab bila je povezana sa značajnim smanjenjem primarnog ishoda 28-dnevnog mortaliteta u poređenju sa samo uobičajenom njegom: 396 (24 posto) od 1633 pacijenata u grupa casirivimaba i imdevimaba je umrla u odnosu na 452 (30 posto) od 1520 pacijenata u grupi uobičajene njege (RR 0·79, 95 posto CI 0·69–0·91; p=0·0009; tabela 2, slika 2, slika 3).

Proporcionalni efekat casirivimaba i imdevimaba na mortalitet se značajno razlikovao između seropozitivnih i seronegativnih pacijenata (test za heterogenost p{{{{10}}}·002; slika 3). Među svim nasumično raspoređenim pacijentima (uključujući one s negativnim, pozitivnim ili nepoznatim osnovnim statusom antitijela), nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu 28-dnevnog mortaliteta između casirivimaba i imdevimaba u odnosu na grupe koje su primale uobičajenu njegu: 943 ( 19 posto ) od 4839 pacijenata u grupi liječenih casirivimabom i imdevimabom je umrlo naspram 1029 (21 posto) od 4946 pacijenata u grupi uobičajene njege (RR 0·94, 95 posto CI 0·86–1·02; p{ {17}}·14; slika 2, slika 3, dodatak p 54). Slični rezultati su zabilježeni u post-hoc analizama osjetljivosti korištenjem komercijalnog imunoeseja za određivanje ili anti-S ili anti-N serostatusa (dodatak, str. 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; slika 3, dodatak str 54). Kod seronegativnih pacijenata koji na početku nisu bili na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji, casirivimab i imdevimab bili su povezani s manjim rizikom od napredovanja do kompozitnog sekundarnog ishoda invazivne mehaničke ventilacije ili smrti (tablica 2, slika 3). Međutim, nije bilo razlike između grupa u ukupnoj studijskoj populaciji (slika 3, dodatak p 54).

Proporcionalni efekti casirivimaba i imdevimaba na sekundarne ishode otpusta živ iz bolnice i invazivne mehaničke ventilacije ili smrti značajno su se razlikovali između seropozitivnih i seronegativnih pacijenata (p-vrijednost za heterogenost za oba<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Nije bilo značajnih razlika u progresiji do nadomjesne bubrežne terapije, mortalitetu bez COVID-a, srčanoj aritmiji, trombozi ili velikom krvarenju ni u seronegativnoj ni u ukupnoj ispitivanoj populaciji (Tabela 2, dodatak, str. 56–58). Informacije o potencijalnim reakcijama na infuziju koje su se javile u prva 72 h nakon randomizacije prikupljene su za 1792 pacijenta u grupi koja je primala casirivimab i imdevimab i 1715 pacijenata u grupi uobičajene njege (prije nego što je prikupljanje ovih podataka prestalo 19. februara 2021.). U ukupnoj studijskoj populaciji, prijavljena učestalost groznice (u 79 [4 procenta] od 1792 naspram 52 [3 procenta] od 1715), iznenadne hipotenzije (66 [4 procenta] naspram 39 [2 procenta]) i tromboze ( 31 [2 posto ] naspram 24 [1 posto ]) su bili brojčano veći u grupi koja je primala casirivimab i imdevimab u odnosu na grupu koja je primala uobičajenu njegu, a učestalost iznenadnog pogoršanja respiratornog statusa (369 [21 posto ] naspram 372 [22 posto]) i klinička hemoliza (26 [1 procenat ] naspram 31 [2 procenta ]) je bila brojčano niža (dodatak p 59).

Bilo je sedam prijava (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Diskusija

U ovom velikom, randomiziranom ispitivanju, kombinacija kasirivimaba i imdevimab antitijela kod pacijenata koji su bili negativni na anti-SARS-CoV-2 antitijela (tj. još nisu razvili vlastitu humoralnuimunodgovor) značajno smanjio 28-dnevnu smrtnost za oko jednu petinu u poređenju sa uobičajenom njegom, apsolutna korist od šest manje smrtnih slučajeva na 100 pacijenata kojima je dodijeljen tretman. Osim toga, casirivimab i imdevimab su bili povezani s povećanom stopom otpuštanja živih iz bolnice u prvih 28 dana i smanjenom stopom progresije do invazivne mehaničke ventilacije ili smrti kod ovih pacijenata. Nasuprot tome, takve koristi nisu uočene za pacijente koji su bili pozitivni na anti-SARS-CoV-2 antitijela pri randomizaciji.

Posljedično, kada su svi pacijenti razmatrani zajedno (uključujući one s nepoznatim statusom antitijela), casirivimab i imdevimab su bili povezani s neznatnim razlikama u kliničkim ishodima. Randomizirana klinička ispitivanja tri preparata neutralizirajućih monoklonskih antitijela (LY-CoV555, sotrovimab i BRII-196 sa BRII-198) na pacijentima primljenim u bolnicu zbog COVID-19 su prekinuta prijevremeno na osnovu privremene analize uzaludnosti.25,26

Iako su postojali neki dokazi o potencijalnoj heterogenosti efekta BRII-196 sa BRII-198 prema osnovnom serostatusu, nijedna od ove tri procjene nije bila sposobna za otkrivanje umjerenih efekata liječenja u podgrupama definiranim osnovnim serostatusom. Ukupan broj pacijenata upisanih u ove tri procjene bio je 860, manje od 10 posto od broja upisanih u evaluaciju OPORAVKA za casirivimab i imdevimab.

Na osnovu naših nalaza, bilo kakva terapijska upotreba kombinacije casirivimaba i imdevimaba u bolničkom okruženju najbolje bi bila ograničena na seronegativne pacijente, kao što je sada implementirano u UK na osnovu naših rezultata.36 Ovaj pristup zahtijeva serološko testiranje prije primjene lijeka. Laboratorijski bazirani komercijalni testovi visokih performansi za anti-SARS-CoV-2 antitijela su dostupni i koriste se u zdravstvenim ustanovama s visokim prihodima. Na primjer, primijetili smo slične rezultate kada su analize primarnih i sekundarnih ishoda ponovljene korištenjem komercijalno dostupnog testa za anti-spike ili anti-nukleokapsid antitijela.

Međutim, serološki testovi nisu široko dostupni u okruženjima sa nižim prihodima.37 Imunološki testovi sa bočnim protokom na mjestu liječenja su razvijeni, ali neki imaju suboptimalni učinak i njihova prikladnost za usmjeravanje terapijskih odluka, za razliku od seroepidemioloških studija, zahtijeva dalju evaluaciju. 34,38,39 Razvijeni su testovi sa nižim troškovima i tehnološkim zahtjevima od komercijalnih stolnih sistema i boljim performansama od imunotestova sa lateralnim protokom koji bi mogli ponuditi skalabilnije i pristupačnije opcije za procjenu serostatusa, ali oni također zahtijevaju dalju evaluaciju prije kliničke upotrebe. 40 Ova studija je provedena uglavnom u vrijeme prije široke upotrebe SARS-CoV-2 vakcina kada je serostatus (prisustvo antitijela na virusni šik protein) odražavao akutni odgovor na infekciju. Sada bi, međutim, seropozitivni status mogao dodatno odražavati odgovor na prethodnu vakcinaciju protiv SARS-CoV-2, a ne akutnu infekciju. Odgovor antitijela izazvan vakcinom može se kvantitativno i kvalitativno razlikovati od odgovora antitijela izazvanog virusom.

Iako strategije serološkog testiranja, kao što je testiranje na antitijela i na spike i na nukleokapsidne proteine, mogu pomoći da se napravi razlika između odgovora antitijela izazvanih cjepivima i akutnih virusom izazvanih odgovora antitijela, nije poznato da li bi liječenje kasirivimabom i imdevimabom bilo korisno kod cijepljenih pacijenata s COVID-om. -19 koji su pozitivni na S-antitijela, ali negativni na N-antitijela. Pouzdanost seropozitivnog statusa kao prediktora terapijskog neodgovora na monoklonska antitijela dodatno je komplikovana pojavom varijante B.1.1.529 (omikron) koja može izbjeći antitijela podignuta protiv ranijih varijanti SARS-CoV{10}}. U budućnosti, status antigena mogao bi biti značajniji biomarker potencijalnog terapijskog odgovora na monoklonska antitijela od statusa antitijela.26

U oktobru 2020. godine, nezavisni komitet za praćenje podataka istraživanja koje je sponzorisala industrija41 casirivimaba i imdevimaba kod pacijenata sa COVID-19 primljenim u bolnicu preporučio je da se obustavi zapošljavanje pacijenata na visokom protoku kiseonika ili mehaničkoj ventilaciji zbog potencijalnog sigurnosni signal, dok je privremena analiza istog ispitivanja u decembru 2020. godine sugerirala moguću korist kod pacijenata na niskom protoku kisika.20 Međutim, nismo primijetili nikakve dokaze da je proporcionalni učinak casirivimaba i imdevimaba na mortalitet varirao ovisno o nivou respiratorna podrška dobijena prilikom randomizacije, bilo kada je procijenjena kod svih učesnika ili kada je procijenjena samo u podgrupi seronegativnih sudionika.

Monoklonska antitijela su podložna evoluciji virusne rezistencije ako zamjene u ciljanom epitopu smanje ili ponište vezivanje antitijela, a odobrenje za hitnu upotrebu u SAD-u za monoterapiju s monoklonskim antitijelom LY-CoV555 je povučeno zbog rezistencije u nekoliko glavnih varijanti virusa.42 Ovo rizik se može smanjiti upotrebom kombinacije monoklonskih antitela koja se vezuju za epitope koji se ne preklapaju.14 Iako nismo proučavali pojavu varijanti rezistencije u ovom ispitivanju, glavne varijante koje su kružile u Ujedinjenom Kraljevstvu tokom ispitivanja, uključujući B.1.1 .7 (alfa) varijanta koja je bila dominantna varijanta u UK od decembra 2020. do aprila 2021. ostala je osjetljiva na casirivimab i imdevimab.{10}}

Iako su mutacije šiljastog glikoproteina na ostatku E484 šiljastog glikoproteina u nekim varijantama (npr. B.1.351 [beta, E484K] i B.1.617.1 [kappa, E484Q]) povezane sa značajnim smanjenjem neutralizacijske aktivnosti casirivima kombinacija casirivimaba i imdevimaba zadržava snagu protiv ovih varijanti zbog inhibitorne aktivnosti imdevimab.43–45,47 Iako je varijanta B.1.617.2 (delta) povezana sa značajno smanjenom neutralizacijskom aktivnošću imdevimaba, neutralizirajuća aktivnost casirivimaba je zadržan, tako da kombinacija vjerovatno zadržava kliničku efikasnost protiv delta varijante.46,48 Krajem 2021. godine, nakon što je završena ova studija o casirivimabu i imdevimaba, pojavila se omikron varijanta SARS-CoV-2. Uz brojne zamjene aminokiselina u glikoproteinu šiljaka, omikron je u stanju izbjeći neutralizaciju nekim prirodnim, vakcinom izazvanim i monoklonskim antitijelima.

I kasirivimab i imdevimab imaju značajno smanjenu sposobnost neutralizacije omikrona in vitro i stoga je malo vjerovatno da će zadržati kliničku efikasnost protiv varijante omikrona. Međutim, ova studija je dokaz principa da terapija monoklonskim antitijelima može imati kliničke koristi kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. Pojava omikronske varijante naglašava važnost kontinuiranog praćenja rezistencije, stalnog razvoja i evaluacije preparata monoklonskih antitijela koji nisu osjetljivi na uobičajene i novonastale zamjene, te istraživanja antivirusnih kombiniranih terapija s različitim mehanizmima djelovanja.49

Prednosti ovog ispitivanja uključivale su to što je bilo randomizirano, imalo je veliki uzorak, široke kriterije podobnosti i više od 99 posto pacijenata je praćeno za primarni ishod. Studija ima neka ograničenja: nisu prikupljane informacije o virološkim ishodima, kao ni informacije o radiološkim ili fiziološkim ishodima. Iako je ovo randomizirano ispitivanje otvoreno (tj. sudionici i lokalno bolničko osoblje su svjesni dodijeljenog liječenja), rezultati su nedvosmisleni i utvrđeni su bez pristrasnosti putem povezivanja s rutinskim zdravstvenim kartonima.

Doze casirivimaba i imdevimaba korištene u ovoj studiji bile su visoke u poređenju s onima korištenim u ambulantnim studijama; razumijevanje efekata nižih doza zahtijevalo bi dodatne dokaze iz randomiziranog kontroliranog ispitivanja.16 Ukratko, ovo veliko, randomizirano ispitivanje pruža prvi dokaz da antivirusna terapija može smanjiti smrtnost kod pacijenata primljenih u bolnice s COVID-19. Rezultati podržavaju upotrebu kombinacije monoklonskih neutralizirajućih antitijela casirivimaba i imdevimaba kod seronegativnih pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 uzrokovanim SARS-CoV-2 varijantama koje su osjetljive na ova antitijela.

Referenca

1 Laustsen AH. Kako se monoklonska antitijela mogu iskoristiti protiv zanemarenih tropskih bolesti i drugih zaraznih bolesti? Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. Nasumično, kontrolirano ispitivanje terapeutika za bolest virusa ebole. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivizumab, monoklonsko antitijelo na humanizirani respiratorni sincicijski virus, smanjuje hospitalizaciju zbog infekcije respiratornim sincicijskim virusom kod visokorizične novorođenčadi. Pediatrics 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, et al. Ljudska neutralizirajuća antitijela protiv SARS-CoV-2 zahtijevaju netaknute Fc efektorske funkcije za optimalnu terapijsku zaštitu. Cell 2021; 184: 1804–20. Za više informacija o OPORAVKU, probnom periodu pogledajte https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Struktura, funkcija i antigenost SARS-CoV-2 spike glikoproteina. Cell 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Ljudska neutralizirajuća antitijela izazvana infekcijom SARS-CoV-2. Priroda 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, et al. Ljudsko monoklonsko antitijelo koje blokira infekciju SARS-CoV-2. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, et al. Unakrsna neutralizacija SARS-CoV-2 ljudskim monoklonskim SARS-CoV antitelom. Priroda 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, predmet JB, et al. Snažno neutralizirajuća i zaštitna ljudska antitijela protiv SARS-CoV-2. Priroda 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, et al. Ljudsko neutralizirajuće antitijelo cilja na mjesto vezanja receptora SARS-CoV-2. Priroda 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X, et al. Snažna neutralizirajuća antitijela protiv SARS-CoV-2 identificirana visokopropusnim jednoćelijskim sekvenciranjem B ćelija rekonvalescentnih pacijenata. Cell 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. Antitijela REGN-COV2 sprječavaju i liječe infekciju SARS-CoV-2 kod rezus makaka i hrčaka. Science 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Studije na humaniziranim miševima i rekonvalescentima dale su koktel antitijela SARS-CoV-2. Science 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Koktel antitijela na SARS-CoV-2 šik protein sprječava brzo mutacijsko bijeg uočeno kod pojedinačnih antitijela. Science 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, koktel neutralizirajućih antitijela, kod ambulantnih pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Kombinacija REGEN-COV antitijela i ishodi kod ambulantnih pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Subkutana kombinacija antitijela REGEN-COV za sprječavanje COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Učinak bamlanivimaba kao monoterapije ili u kombinaciji s etesevimabom na virusno opterećenje kod pacijenata sa blagim do umjerenim COVID-19: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 neutralizirajuće antitijelo LY-CoV555 kod ambulantnih pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229–37.

20 Regeneron. Saopštenje za javnost: Regeneron najavljuje ohrabrujuće početne podatke iz ispitivanja koktela antitijela covid-19 na hospitaliziranim pacijentima na kiseoniku niskog protoka. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir za liječenje COVID-19—završni izvještaj. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 Grupa za saradnju za OPORAVAK, Horby P, Lim WS, et al. Deksametazon kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

23 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Tocilizumab kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 WHO Radna grupa za brzu procjenu dokaza za COVID-19 terapije, Sterne JAC, Murthy S, et al. Povezanost između primjene sistemskih kortikosteroida i mortaliteta među kritično bolesnim pacijentima sa COVID-19: meta-analiza. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/Terapeutika za pacijente sa COVID-19 (TICO) Ly-CoV555 studijska grupa. Neutralizirajuće monoklonsko antitijelo za hospitalizirane pacijente sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 Studijska grupa ACTIV-3/Terapeutika za pacijente sa COVID-19 (TICO). Efikasnost i sigurnost dvije terapije neutralizirajućih monoklonskih antitijela, sotrovimaba i BRII-196 plus BRII-198, za odrasle hospitalizirane s COVID-19 (TICO): randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Infect Dis 2021; objavljeno na internetu 23. decembra.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Pobjeći od neutralizirajućih antitijela pomoću SARS-CoV-2 varijanti spike proteina. Elife 2020; 9: e61312.

28 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Rekonvalescentna plazma kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet 2021; 397: 2049–59.

29 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Lopinavir-ritonavir kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 OPORAVAK Saradnička grupa. Učinak hidroksihlorokina na hospitalizirane pacijente sa COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Azitromicin kod pacijenata primljenih u bolnicu s COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet 2021; 397: 605–12.

32 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Kolhicin kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 Grupa za saradnju za OPORAVAK. Aspirin kod pacijenata primljenih u bolnicu sa COVID-19 (OPRAVANJE): randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na platformi. Lancet 2021; objavljeno na mreži 17. novembra.

34 Nacionalna grupa za procjenu SARS-CoV-serološke analize. Karakteristike performansi pet imunotestova na SARS-CoV-2: direktno poređenje. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, koktel neutralizirajućih antitijela, kod ambulantnih pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Regulatorna agencija za lijekove i zdravstvene proizvode. Politika privremene kliničke upotrebe: casirivimab i imdevimab za pacijente hospitalizirane zbog COVID-19. 2021.

37 US Food and Drug Administration. Izvođenje serološkog testa ovlaštenog od EUA. 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et al. SARS-CoV-2 testovi bočnog protoka za moguću upotrebu u nacionalnim istraživanjima seroprevalencije covid-19 (React 2): studija dijagnostičke tačnosti. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Testiranje na antitijela na COVID-19: izvještaj Nacionalnog savjetodavnog odbora za COVID. Wellcome Open Res 2020; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J, et al. Test hemaglutinacije za brzo otkrivanje antitijela na SARS-CoV-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Nezavisni odbor za praćenje podataka Regn-CoV2 preporučuje zadržavanje upisa hospitaliziranih pacijenata s visokim potrebama za kisikom i nastavak upisa pacijenata s niskim ili nikakvim potrebama za kisikom. 2020.

42 US Food and Drug Administration. Pismo opoziva bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Rezistencija na antitijela SARS-CoV-2 varijanti B.1.351 i B.1.1.7. Nature 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Slučaj JB, et al. Efikasnost monoklonskih antitijela in vivo protiv varijantnih sojeva SARS-CoV-2. Nature 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, et al. Ograničena neutralizacija autentičnih varijanti koronavirusa 2 teškog akutnog respiratornog sindroma koje nose E484K in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, et al. Antitijelima posredovana neutralizacija autentičnih varijanti SARS-CoV-2 B.1.617 koje sadrže L452R i T478K/E484Q. Virusi 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, et al. SARS-CoV-2 varijanta B.1.617 otporna je na bamlanivimab i izbjegava antitijela izazvana infekcijom i vakcinacijom. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS, et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 delta varijantna replikacija iimunizbjegavanje. Nature 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et al. Prospektivno mapiranje virusnih mutacija koje izbjegavaju antitijela koja se koriste za liječenje COVID-19. Science 2021; 371: 850–54.