Umor povezan s rakom: mehanizmi, faktori rizika i tretmani

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, dr.

Abstract

Umorje jedna od najčešćih i uznemirujućih nuspojava raka i njegovog liječenjamože trajati godinama nakon završetka liječenja kod inače zdravih preživjelih.Umor povezan sa rakomuzrokuje poremećaje u svim aspektima kvalitete života i može biti faktor rizika za smanjeno preživljavanje. Prevalencija i tok umora kod pacijenata oboljelih od karcinoma su dobro okarakterizirani i postoji sve veće razumijevanje osnovnih bioloških mehanizama. Upala se pojavila kao ključni biološki put za umor povezan s rakom, s studijama koje dokumentiraju veze između markera upale i umora prije, tokom i posebno nakon liječenja. Postoji značajna varijabilnost u iskustvu umora uzrokovanog rakom koji se ne objašnjava bolešću ili karakteristikama vezanim za liječenje, što sugerira da faktori domaćina mogu igrati važnu ulogu u razvoju i postojanju ovog simptoma. Zaista, longitudinalne studije su počele da identifikuju genetske, biološke, psihosocijalne i bihevioralne faktore rizika zaumor uzrokovan rakom. S obzirom na multifaktorsku prirodu umora uzrokovanog rakom, različiti pristupi intervencije su ispitani u randomiziranim kontroliranim studijama, uključujući fizičku aktivnost, psihosocijalne, umno-tjelesne i farmakološke tretmane. Iako trenutno ne postoji zlatni standard za liječenje umora, nekoliko od ovih pristupa pokazalo je blagotvorno djelovanje i može se preporučiti pacijentima. Ovaj izvještaj pruža pregled stanja nauke o mehanizmima, faktorima rizika i intervencijama zaumor uzrokovan rakom, s fokusom na nedavne longitudinalne studije i randomizirane studije koje su ciljale na umorne pacijente.

Ključne riječi:Umor povezan sa rakom

UVOD

Unatoč rasprostranjenosti i negativnom utjecaju umora uzrokovanog rakom, ovaj simptom je nedovoljno prijavljenod strane pacijenata i nedovoljno liječenih od strane kliničara18. Jedna od prepreka za procjenu i upravljanje umorom može biti nedostatak informacija o mehanizmima koji su u osnovi ovog simptoma, faktorima rizika i efikasnim tretmanima. Ovaj pregled će rezimirati nedavni rad na biološkim mehanizmima koji leže u osnovi umora uzrokovanog rakom, fokusirajući se na upalu kao ključni put. Osim toga, ispitat će se faktori rizika za umor, jer sve više dokaza ukazuje da su samo određeni pacijenti u opasnosti od teškog i trajnog umora. Identifikacija potencijalnih faktora rizika olakšana je nedavnim longitudinalnim studijama koje procjenjuju faktore rizika prije tretmana za umor tokom liječenja i nakon tretmana. Konačno, revidirati će se intervencije za umor povezan s rakom, uključujući fizičku aktivnost, psihosocijalne, mentalno-tjelesne i farmakološke pristupe. Fokus je ovdje na randomiziranim kontroliranim studijama koje su posebno ciljale na umor, a posebno one koje su uključivale umorne pacijente.

MEHANIZMI ZA UMORU OD RAKA

Umor pacijenata oboljelih od raka je multifaktorski i na njega mogu utjecati različiti demografski, medicinski, psihosocijalni, bihevioralni i biološki faktori. Što se tiče demografskih faktora, bračni status i prihodi su u nekim izvještajima povezani sa umorom od raka, pri čemu neoženjeni pacijenti koji imaju niži prihod u domaćinstvu prijavljuju viši nivo umora6, 19. Ovo sugerira da kontekstualni faktori (npr. odsustvo partnera koji može pružiti instrumentalnu i emocionalnu podršku) može uticati na doživljaj ovog simptoma. Drugi potencijalni faktori koji doprinose uključuju medicinske komorbiditete, lijekove, probleme u ishrani, fizičku dekondiciju, poremećaj raspoloženja i fizičke simptome, između ostalog20. Međutim, umor se često javlja kod pacijenata koji su inače zdravi i imaju malo ili bilo koji od ovih faktora koji doprinose, što sugerira da i drugi procesi mogu biti na djelu. Treba napomenuti da faktori povezani sa lečenjem (npr. vrsta tretmana, intenzitet doze) nisu dosledno povezani sa umorom, posebno u periodu nakon tretmana.

Različiti biološki mehanizmi CRF-a su predloženi i istraženi u protekle dvije decenije21, 22. To uključuje anemiju, disregulaciju citokina, disregulaciju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi, pet neurotransmitera regulacije hidroksitriptofana (5-HTs) i promjene u adenozin trifosfatu i metabolizmu mišića, između ostalog. Do danas, mehanizam koji je privukao najviše empirijske pažnje i podrške je disregulacija citokina, s fokusom na proinflamatorne citokine.

Upala i umor povezan s rakom

Mogućnost da upalni procesi mogu biti uključeni u etiologiju umora povezanog s rakom proizlazi iz osnovnih istraživanja neuralno-imune signalizacije. Ovaj rad je pokazao da periferni inflamatorni citokini mogu signalizirati centralnom nervnom sistemu da generiše simptome umora i drugih promjena u ponašanju putem promjena u neuralnim procesima23, 24 (Okvir 2). U kontekstu raka, istraživači su predložili da tumori i tretmani koji se koriste za njihovo iskorenjivanje mogu aktivirati proinflamatornu citokinsku mrežu, što dovodi do simptoma umora putem signalizacije citokina u centralnom nervnom sistemu25-27. U periodu prije liječenja, sam tumor može biti izvor proinflamatornih citokina28, 29 dok se tokom liječenja citokini mogu proizvoditi kao odgovor na oštećenje tkiva od zračenja ili kemoterapije28, 30. Upalni odgovor može potrajati i nakon završetka liječenja dok domaćin pokušava da se nosi sa upornom patogenezom i promenama u homeostazi. Treba napomenuti da drugi faktori osim raka i njegovog liječenja mogu utjecati na aktivnost upale, uključujući psihološki, bihejvioralni i biološki rizik

faktori. Ovdje razmatramo studije na ljudima koje su ispitivale veze između upale i umora kod pacijenata prije, za vrijeme i nakon liječenja raka. Ove studije su ispitale niz inflamatornih markera, uključujući cirkulirajuće koncentracije proupalnih citokina IL-1 , TNF- i IL-6 i markere njihove aktivnosti, uključujući IL-1 antagonist receptora (IL-1RA), rastvorljivi TNF receptor (sTNFR), rastvorljivi IL-6 receptor (sIL-6R) i C reaktivni protein (CRP). Promjene u drugim biološkim sistemima koje su povezane s umorom povezanim s rakom također će biti riješene.

Upala i umor prije liječenja raka

Nekoliko studija je ispitalo povezanost između upale i umora prije liječenja. Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom mijelogenom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromom, nivoi nekoliko inflamatornih markera bili su u korelaciji sa simptomima umora31. Slični rezultati su se pojavili u studijama provedenim na pacijentima s karcinomom jajnika koji su procijenjeni prije operacije, u kojima je pronađena pozitivna povezanost između koncentracije IL-6 u plazmi i umora32, 33. S druge strane, nedavna studija pacijenata s rakom dojke procijenjenih prije operacije do operacije nisu našli povišene nivoe CRP-a kod onih koji su kategorisani kao "umorni"34. Moguće je da mali, lokalizirani tumori dojke ne mogu dovesti do povećanja sistemskih koncentracija citokina koje su dovoljne da izazovu simptome umora. Još jedna nedavna studija provedena na pacijentima s rakom dojke procijenjenim prije kemoterapije otkrila je da je umor povezan s povišenjem CRP35; međutim, većina pacijenata u ovoj studiji je procijenjena nakon operacije, za koju se zna da izaziva upalni odgovor.

Upala i umor tokom liječenja raka

Terapija zračenjem i kemoterapija su dvije najčešće vrste liječenja raka, a obje su povezane s povećanjem umora36 i s povišenjem određenih inflamatornih markera37, 38. Stoga su istraživači pretpostavili da aktivacija proinflamatornih citokina može doprinijeti umoru tokom tretman. Rani izvještaji provedeni s pacijentima koji su bili podvrgnuti liječenju bili su konfliktni, vjerovatno zbog ograničenja metoda istraživanja (uključujući korištenje nestandardnih mjera za otkrivanje nivoa citokina) i fokusiranja na povezanost između nivoa citokina i umora39–42. Međutim, noviji izvještaji koji koriste mješovite analize modela za modeliranje promjena tokom vremena dali su pozitivnije rezultate. U studiji pacijenata koji su bili podvrgnuti terapiji zračenjem zbog ranog stadijuma raka dojke ili prostate, otkrili smo da je povećanje serumskih nivoa inflamatornih markera CRP i antagonista IL{9}} receptora povezano s povećanjem umora43. Slično, među pacijentima s karcinomom dojke koji su bili podvrgnuti hemoterapiji, promjene u IL-6 bile su povezane s promjenama umora tokom liječenja44. Wang i kolege intenzivno su ispitivali simptome bolesti i inflamatorne markere kod pacijenata koji su bili podvrgnuti kombiniranoj terapiji zračenjem i kemoterapijom za lokalno uznapredovali kolorektalni karcinom, karcinom jednjaka i nemalih stanica pluća45, 46. Ovi istraživači su dokumentirali akutna povećanja markera koji su bili u umor i drugi izraženi simptomi bolesti. Slični efekti su uočeni u studiji pojedinaca koji su bili podvrgnuti alogenskoj transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (koja uključuje hemoterapiju visokim dozama) za akutnu mijelogenu leukemiju i mijelodisplastični sindrom47.

Upala i umor nakon tretmana kod preživjelih od raka

Iako umor obično nestaje u godini nakon liječenja karcinoma, otprilike 20-30 posto preživjelih od raka izvještava o postojanom umoru koji može trajati 5-10 godina nakon liječenja i dalje8. Naša grupa je dokumentirala konzistentne promjene u mreži pro-upalnih citokina među preživjelima od raka dojke sa upornim umorom nakon tretmana, uključujući povišenje cirkulirajućih markera upale48,49 i povišenu intracelularnu proizvodnju citokina od strane monocita nakon LPS stimulacije.49,50 pokazala povezanost između umora i povišenja nivoa rastvorljivog TNF receptora tipa II (sTNF RII), nizvodnog markera aktivnosti TNF-a, kod preživjelih od raka dojke u roku od mjesec dana nakon liječenja u plazmi; ova povezanost je bila posebno jaka među ženama liječenim kemoterapijom51.

Ovi nalazi su ponovljeni u većim uzorcima preživjelih od raka dojke. Na primjer, Alexander et al. otkrili značajna povećanja CRP-a kod preživjelih od raka dojke koje su ispunjavale stroge kriterije za umor povezan s rakom (n=60) u odnosu na kontrolne skupine koje nisu bile umorne (n=104)52. Prosječni nivoi CRP-a bili su 3,91 mg/dL među umornim preživjelima (nasuprot 2,74 u grupi koja nije bila umorna), što ukazuje na upalu niskog stepena. U uzorku od 633 osobe koje su preživjele rak dojke, viši CRP je bio povezan s povećanim izgledima da budu klasifikovani kao umorni, kontrolišući starost, rasu, status u menopauzi, upotrebu antidepresiva/anksiolitika, medicinske komorbiditete i BMI53. U uzorku od 299 preživjelih od raka dojke, Orre et al. otkrili su pozitivnu povezanost između CRP-a i umora koja je ostala značajna nakon kontrole starosti, BMI, simptoma depresije, poremećaja sna, upotrebe lijekova i samoprocjene zdravlja54. Ova grupa je također dokumentirala pozitivnu povezanost između upalnih procesa

markeri i umor kod dugotrajno preživjelih od raka testisa55. U jednoj od rijetkih longitudinalnih studija za ispitivanje povezanosti između upale i umora nakon završetka liječenja, Schrepf et al. otkrili su da je smanjenje IL-6 povezano sa smanjenjem umora kod pacijenata sa karcinomom jajnika u godini nakon završetka liječenja56.

Nekoliko nedavnih studija ispitalo je molekularnu podlogu umora povezanog s rakom provodeći analizu ekspresije u cijelom genomu na leukocitima preživjelih od raka dojke s upornim umorom u usporedbi s onima koji nisu preživjeli. Studija koju je provela naša grupa fokusirala se na transkripciju gena povezanih sa upalom, posebno onih koji reaguju na proinflamatorni put kontrole transkripcije NF-κB57. Rezultati su pokazali da su osobe koje su preživjele rak dojke sa upornim umorom pokazale povećanu ekspresiju gena koji kodiraju proinflamatorne citokine i druge medijatore imunološke aktivacije. Nadalje, bioinformatičke analize zasnovane na promotorima pokazale su povećanu aktivnost proinflamatornih NF-κB/Rel transkripcijskih faktora u leukocitima kod preživjelih od raka dojke umornih, što bi moglo strukturirati uočene razlike u ekspresiji gena povezanih s upalom. Nasuprot tome, istraživačka studija Landmark-Hoyvika et al. otkrili su da umorne osobe koje su preživjele rak dojke pokazuju izmijenjenu ekspresiju gena uključenih u puteve plazme ili B stanica58. Profiliranje genske ekspresije je također korišteno za identifikaciju transkripta gena povezanih s umorom kod pacijenata s karcinomom prostate, s nekim preliminarnim dokazima za povećanu ekspresiju gena povezanih s upalom kod umornih pacijenata59, 60.

Ćelijski imunitet, latentna virusna reaktivacija i umor

Tretmani protiv raka mogu uzrokovati izražene i produžene promjene u ćelijskom imunološkom sistemu61, 62, koje mogu biti u osnovi promjena u zapaljenskoj aktivnosti i povezanim simptomima umora. Naša grupa je dokumentirala promjene u populaciji T ćelija i mijeloidnih dendritskih ćelija kod preživjelih od raka dojke sa upornim umorom koje su povezane s upalnim procesima49, 63. Druge grupe su pokazale globalnije promjene u ćelijskom imunološkom sistemu u odnosu na umor, uključujući povišenje leukocita broj među umornim preživjelima od raka dojke52, 58, iako se ovi efekti nisu dosljedno ponavljali64. Jedna od rijetkih longitudinalnih studija u ovoj oblasti otkrila je da povišeni broj leukocita u periodu nakon tretmana predviđa trajni umor tokom 2-3 godine praćenja kod preživjelih od raka dojke65.

Drugo potencijalno objašnjenje za povišene upalne procese i umor kod pacijenata s rakom je reaktivacija latentnih herpesvirusa66, 67. Nedavna studija provedena na pacijentima s rakom dojke prije liječenja otkrila je da su povišeni titri antitijela na citomegalovirus (CMV) povezani s većom vjerovatnoćom umora. , kao i viši nivoi CRP68. Liječenje raka, kao što je kemoterapija, potiče virusnu reaktivaciju i povezano povećanje markera upale69 što može imati dugoročne implikacije na imunološku regulaciju i oporavak, kao i na umor i druge simptome ponašanja.

Neuroendokrine promjene i umor povezan s rakom

Disregulacija i umor hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine

Promjene u HPA osi su predložene kao mehanizam koji leži u osnovi umora uzrokovanog rakom, bilo direktno ili kroz efekte na upalne procese. HPA os je važan regulator proizvodnje citokina i ima moćne protuupalne efekte70. Ovi efekti se mogu javiti zbog promjena u proizvodnji glukokortikoida (uključujući neregulirane cirkadijalne profile) i/ili smanjene osjetljivosti glukokortikoidnog receptora (GR) na ligaciju hormona71. Preliminarni dokazi ukazuju na promjene u oba puta kod pacijenata s umorom uzrokovanim rakom. Što se tiče proizvodnje kortizola, osobe koje su preživjele rak dojke sa upornim umorom pokazuju promjene u dnevnom nagibu kortizola, s povišenim nivoima večernjeg kortizola u odnosu na neumorne kontrole72. Umorne osobe koje su preživjele rak dojke također pokazuju prigušene reakcije kortizola na psihološki stres73 koje su povezane s povećanjem stimulirane proizvodnje citokina i mogu biti u osnovi povećane upalne aktivnosti50. Međutim, studije nisu pokazale promjene u ukupnoj dnevnoj proizvodnji kortizola ili 24-satnom kortizolu bez urina kod preživjelih od raka dojke s umorom nakon tretmana52, 72. Kod pacijenata s karcinomom jajnika, viši nivoi večernjeg kortizola i smanjena varijabilnost kortizola su povezana je sa umorom prije početka liječenja74, a normalizacija profila kortizola u narednoj godini povezana je sa smanjenjem umora56. U smislu osjetljivosti glukokortikoidnih receptora, transkripciono profiliranje leukocita u cijelom genomu od umornih preživjelih od raka dojke pokazalo je izraženu regulaciju gena s elementima odgovora za glukokortikoidni receptor, što ukazuje na stanje funkcionalne rezistencije na GR57. Smanjena osjetljivost na GR može doprinijeti toničkoj regulaciji NF-κB uočenoj kod umornih preživjelih, u skladu sa studijama koje povezuju desenzibilizaciju GR sa povećanom aktivnošću NF-κB u populacijama bez raka75, 76.

Disregulacija autonomnog nervnog sistema i umor

Preliminarni izvještaji sugeriraju da promjene u autonomnom nervnom sistemu također mogu biti relevantne za umor uzrokovan rakom. U studiji preživjelih od raka dojke, umor je bio povezan s povišenim nivoima norepinefrina (što ukazuje na povećanu simpatičku aktivnost) i nižom varijabilnosti otkucaja srca (što ukazuje na smanjenu parasimpatičku aktivnost), kako u mirovanju tako i kao odgovor na psihološki izazov77. Nedavno smo ponovili vezu između umora povezanog s rakom i nižeg HRV u mirovanju na uzorku premenopauzalnih preživjelih od raka dojke, koje su posebno izložene riziku od povišenog umora78. Kao i HPA osovina, autonomni nervni sistem reguliše imunološke i upalne procese79, koji mogu posredovati u efektima na umor uzrokovan rakom. Općenito, aktivnost simpatičkog nervnog sistema je povezana sa povećanom inflamatornom aktivnošću, dok je aktivnost parasimpatičkog nervnog sistema povezana sa smanjenom inflamatornom aktivnošću. Međutim, upala nije posredovala u vezi između niske HRV i umora u našem uzorku preživjelih od raka dojke u premenopauzi78, što sugerira da bi drugi putevi također mogli biti relevantni.

Sažetak bioloških mehanizama

Sve u svemu, rezultati studija provedenih na pacijentima i preživjelima od raka podržavaju hipotezu da upalni procesi doprinose umoru tokom i posebno nakon liječenja. Povezanost između upale i umora je dokumentirana prvenstveno kod preživjelih od raka dojke, iako su slični efekti uočeni kod preživjelih od raka jajnika i testisa. Važno je da većina studija u ovoj oblasti kontroliše potencijalne biobihejvioralne konfuzije, uključujući starost i BMI, što ukazuje da veze između upale i umora nisu vođene ovim faktorima. Nalazi nisu potpuno ujednačeni, a asocijacije nisu pronađene u svim grupama pacijenata80, za sve aspekte umora55, 81 ili za sve markere upale51, 54. Nedosljednost u studijama može biti posljedica razlika u definiciji i procjeni bolesti povezanih s rakom. umor, karakteristike vezane za bolest i liječenje i vrstu (i kvalitet) imunoloških procjena. Različite komponente proinflamatorne citokinske mreže mogu biti povezane s različitim aspektima umora, u različitim grupama pacijenata, u različitim fazama putanje raka. Stoga je važno procijeniti ključne komponente mreže citokina, kao i ključne dimenzije umora, koristeći validne i pouzdane tehnike mjerenja. Treba napomenuti da je jedan od najdosljednijih nalaza u ovoj literaturi veza između CRP-a i umora nakon tretmana, možda zato što se CRP rutinski ispituje u mnogim kliničkim laboratorijama (i stoga se može pouzdanije mjeriti od drugih markera upale) i zato što se akutni efekti tretmana su u ovom trenutku nestali.

Studije su također dokumentirale povezanost između umora uzrokovanog rakom i promjena u imunološkom i neuroendokrinom sistemu, uključujući promjene u podskupovima leukocita, reaktivaciju latentnih herpesvirusa, neregulirani ritam kortizola, smanjenu osjetljivost glukokortikoidnih receptora i promjene u autonomnom nervnom sistemu. Ovi sistemi su usko povezani sa upalom i mogu uticati na umor pokretanjem ili održavanjem povišene upalne aktivnosti. Osim toga, promjene u ovim sistemima mogu direktno utjecati na umor. U ovom trenutku nije jasno da li ove promjene igraju uzročnu ulogu u razvoju i postojanju umora povezanog s rakom, jer se aktivnost u ovim sistemima obično mjeri istovremeno sa umorom. Osim toga, budući da se većina studija fokusirala na preživjele nakon liječenja, nejasno je da li su promjene povezane s umorom uzrokovane liječenjem raka (npr. efekti kemoterapije na ćelijski imunološki sistem) ili su možda bile prisutne prije dijagnoze i liječenja raka. . Na primjer, nedavna prospektivna studija provedena s vojnim osobljem raspoređenim u ratnoj zoni otkrila je da nivoi osjetljivosti na GR prije raspoređivanja predviđaju razvoj zamora nakon raspoređivanja82. Slično, moguće je da pre-kancerogene promjene u GR osjetljivosti i drugim biološkim sistemima mogu poslužiti kao faktor rizika za umor povezan s rakom, uporediv sa faktorima rizika o kojima se govori u nastavku. Potrebne su prospektivne, longitudinalne studije kako bi se utvrdila uloga neuroendokrinih i imunoloških promjena u nastanku i postojanju umora i mehanizmima kroz koje se to javlja.

FAKTORI RIZIKA ZA UMOR OD RAKA

Kao što je ranije navedeno, umor se obično povećava tokom liječenja raka i poboljšava se godinu dana nakon završetka liječenja. Međutim, postoji značajna varijabilnost u iskustvu umora prije, za vrijeme i nakon tretmana19, 83, što sugerira da određene osobe mogu biti posebno izložene riziku za ovaj invalidni simptom. Treba napomenuti da postoji i varijabilnost u inflamatornom odgovoru na tretman, što je u korelaciji sa varijabilnošću umora (npr. 43). U posljednjih nekoliko godina, longitudinalne studije su počele ispitivati ​​faktore rizika za umor povezan s rakom, a posebno umor koji traje mjesecima ili godinama nakon liječenja raka. Studije u ovoj oblasti su se prvenstveno fokusirale na demografske, medicinske, bihejvioralne i psihosocijalne prediktore, ali genetski faktori rizika su od sve većeg interesa. Identifikacija ovih faktora je važna za unapređenje našeg razumijevanja ovog simptoma i za poboljšanje identifikacije i liječenja osjetljivih pacijenata. U ovom odeljku pregledamo ovu rastuću literaturu i predlažemo puteve kroz koje ovi faktori mogu uticati na umor.

Genetski faktori rizika

S obzirom na sve više dokaza da upala igra ključnu ulogu u nastanku i postojanju umora povezanog s rakom, istraživači su počeli ispitivati ​​genetske faktore koji utječu na aktivnost proinflamatornih citokina kao potencijalne faktore rizika za umor u okruženju raka. Većina ovih studija koristila je pristup gena kandidata, fokusirajući se na polimorfizme pojedinačnih nukleotida (SNP) u genima povezanim s upalom, uključujući IL1B, IL6 i TNF. Postoje preliminarni dokazi da su varijacije u ovim genima povezane sa umorom od raka tokom i nakon liječenja. U longitudinalnim studijama sa pacijentima koji su bili podvrgnuti terapiji zračenjem, polimorfizmi u TNFA i IL6 bili su povezani s povišenim umorom prije, tokom i četiri mjeseca nakon završetka liječenja84, 85. Polimorfizmi u TNFA i IL6 su također bili povezani s povećanjem umora u maloj longitudinalnoj studiji pacijenata sa karcinomom prostate koji su podvrgnuti terapiji deprivacije androgena86.

Studije poprečnog presjeka provedene na populacijama raka dale su slične rezultate. U dvije velike studije provedene na pacijentima s karcinomom pluća, polimorfizmi u IL8 su bili povezani s povećanim umorom prije početka liječenja87, dok su polimorfizmi u IL1B i IL1RN bili povezani sa umorom nakon liječenja88. U studijama sprovedenim sa preživjelima od raka dojke, polimorfizmi u TNFA, IL6, IL1B su povezani s povišenim umorom89, 90, iako se ovi nalazi nisu dosljedno ponavljali91. Treba napomenuti da su polimorfizmi u genima povezanim s upalom povezani s umorom kod drugih populacija pacijenata92, 93 i kod njegovatelja raka85, što sugerira da geni koji potiču upalu mogu poslužiti kao opći faktor rizika za simptomatologiju umora. Sve u svemu, istraživanja u ovoj oblasti podržavaju hipotezu da su upalni procesi važni za umor povezan s rakom i sugeriraju da određene genetske varijante citokina mogu povećati rizik za ovaj simptom. Međutim, većina ovog rada obavljena je u relativno malim uzorcima i zahtijeva replikaciju. Osim toga, skeniranje u cijelom genomu može pomoći u identifikaciji drugih genetskih faktora rizika za umor, povezanih s upalom ili drugim sistemima21.

Psihološki i biobihejvioralni faktori rizika

Umor prije tretmana

U svim studijama, najjači i najdosljedniji prediktor umora nakon tretmana je umor prije tretmana. Pacijenti koji prijavljuju viši nivo umora prije zračenja i/ili kemoterapije također prijavljuju povišeni umor odmah nakon završetka liječenja94, tokom sljedeće godine35, 95, 96 i do 2,5 godine kasnije97. U studijama koje su upoređivale više prediktora, umor prije tretmana se pokazao kao jedan od najjačih, ako ne i najjači prediktor umora u periodu nakon tretmana35, 95. Zajedno, ovi nalazi sugeriraju da bilo koja biološka, ​​psihološka ili bihevioralna disregulacija doprinosi umor povezan s rakom može biti prisutan prije početka liječenja.

Depresija

Depresija je od posebnog interesa kao faktor rizika za umor povezan s rakom, jer su umor i depresija snažno povezani u populaciji raka98. Povezanost između ova dva konstrukta je složena; umor je simptom depresije, ali može izazvati i depresivno raspoloženje zbog ometanja društvenih, profesionalnih i slobodnih aktivnosti. Umjesto da pokušavamo razdvojiti uzročnost, moglo bi biti informativnije ispitati da li poremećaj raspoloženja predviđa početak i postojanost umora i da se stoga može koristiti za identifikaciju ranjivih pacijenata. Zaista, postoje dokazi iz nekoliko longitudinalnih studija da depresija i anksioznost prije liječenja predviđaju umor povezan s rakom prije, za vrijeme i nakon liječenja65, 83, 94, 95, 97, 99. Treba napomenuti da većina ovih studija nije kontrolirala umor prije tretmana, a samim tim i nezavisan doprinos depresije iznad i iznad postojećeg umora nije sasvim jasan. Istorija velikog depresivnog poremećaja (i liječenja mentalnih problema prije dijagnoze karcinoma) također je predvidjela umor nakon tretmana u nekoliko izvještaja65, 100, sa efektima uočenim do 42 mjeseca nakon završetka liječenja101. Stoga se čini da su pacijenti s istorijom mentalnih bolesti i oni s povišenim stresom u akutnoj fazi dijagnoze raka i početka liječenja izloženi riziku od trajnog umora nakon tretmana.

Poremećaj spavanja

Kao i depresivno raspoloženje, poremećaj spavanja je usko povezan s umorom u populaciji raka, a istraživači su pretpostavili da problemi sa spavanjem mogu doprinijeti dnevnim simptomima umora102. Zaista, studije provedene na pacijentima s karcinomom dojke i prostate koji su bili podvrgnuti terapiji zračenjem su pokazali da je poremećaj sna prije tretmana povezan s višim nivoima umora prije, tokom i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja83, 99. Kod pacijenata s ginekološkim karcinomom koji počinje kemoterapija, viši nivoi poremećaja sna (objektivno procijenjeni pomoću aktigrafije) predviđali su raniji naredni vrhovi umora103. Treba napomenuti da je umor predvidio naknadno povećanje depresivnog raspoloženja u ovoj studiji, sugerirajući kaskadni efekat među ovim simptomima u ranim fazama liječenja raka. Zajedno, ovi izvještaji sugeriraju da poremećaj sna može biti faktor rizika za umor uzrokovan rakom, iako su potrebna dodatna istraživanja u periodu nakon tretmana. Studije preživjelih od raka pokazale su da umor može potrajati čak i kada pacijenti navode da su dovoljno spavali, što ukazuje da drugi faktori doprinose održavanju umora tokom vremena.

Fizička aktivnost, fizičko dekondicioniranje i indeks tjelesne mase

Fizička neaktivnost je u korelaciji sa umorom od raka; pacijenti koji su umorniji obično prijavljuju niže nivoe fizičke aktivnosti104, 105. Nedostatak fizičke aktivnosti može dovesti do fizičkog dekondicioniranja, što svakodnevne zadatke čini izazovnijim i potencijalno doprinosi razvoju i postojanju umora. Zaista, osobe koje su preživjele rak sa umorom nakon tretmana pokazuju smanjenu kardiorespiratornu sposobnost106. Međutim, nekoliko studija je ispitivalo vremensku povezanost između aktivnosti, dekondicioniranja i umora, što otežava utvrđivanje uzročnosti. Postoje dokazi iz longitudinalnih studija da niži nivoi fizičke aktivnosti nakon završetka terapije predviđaju uporni umor kod preživjelih od raka dojke19, 107, iako je povišeni umor tokom liječenja mogao prethoditi (i ubrzati) nižu fizičku aktivnost u ovim izvještajima. U oba slučaja, nizak nivo fizičke aktivnosti i povezano smanjenje kardiorespiratorne kondicije mogu igrati važnu ulogu u razvoju i/ili postojanju umora uzrokovanog rakom. Povišeni indeks tjelesne mase (BMI) je također povezan s umorom, a longitudinalna studija žena sa rakom dojke u ranoj fazi otkrila je da je BMI bio jedan od ključnih prediktora umora 619 i 42 mjeseca nakon tretmana101. Indeks tjelesne mase je također predvidio uporni umor u longitudinalnoj studiji preživjelih od raka dojke nakon liječenja, iznad i izvan drugih faktora rizika65.

Snalaženje i procjena

Psihološki odgovori na dijagnozu i liječenje raka također mogu utjecati na simptome umora. Konkretno, sklonost ka "katastrofiranju" ili upuštanju u negativne samoizjave i misli o umoru (npr. počinjem razmišljati o svim

moguće loše stvari koje bi mogle poći po zlu u vezi sa umorom; Kažem sebi da ne mogu više da izdržim umor) je bio povezan sa višim nivoima umora tokom108 i do 42 meseca nakon tretmana100,101 u istraživanju sa pacijentima sa rakom dojke. Zaista, katastrofiziranje je bilo jedan od najjačih prediktora upornog povećanja umora u ovim izvještajima. Slično, pacijenti koji očekuju da će iskusiti umor imaju veću vjerovatnoću da će prijaviti povišeni umor nakon operacije raka109. Stoga se čini da negativna očekivanja i strategije suočavanja pacijenata u ranoj putanji raka dovode ih do povećanog rizika od umora nakon tretmana.

Drugi psihosocijalni faktori rizika

Novi dokazi su identifikovali druge psihološke faktore rizika za umor uzrokovan rakom. Izloženost stresu u djetinjstvu, uključujući iskustva zlostavljanja i zanemarivanja, povezana je s povišenim umorom u poprečnim studijama preživjelih od raka dojke110, 111. Ovi nalazi su u skladu s istraživanjem provedenim na populacijama bez raka koje pokazuju da je stres u ranom životu povezan s povećanom rizik od umora112–114. Usamljenost je također povezana s povišenim umorom kod preživjelih od raka (i starijih odraslih osoba) i predviđa povećanje umora tokom vremena115.

Sažetak i mehanizmi

Sve veći broj longitudinalnih studija identificirao je faktore rizika za umor tokom i nakon liječenja raka. To uključuje genetske faktore rizika (SNP-ovi u genima povezanim s upalom), psihosocijalne faktore (umor prije tretmana, depresija i poremećaj spavanja, disfunkcionalni procesi suočavanja i procjene, usamljenost, stres u ranom životu) i faktori biološkog ponašanja (fizička neaktivnost, povišeno tijelo indeks mase). Mnogi od ovih faktora su povezani sa upalnim procesima, uključujući depresiju, poremećaj sna, fizičku neaktivnost, indeks tjelesne mase, stres u ranom životu i usamljenost. Osobe sa ovim faktorima rizika mogu već imati povišenu aktivnost upale u vrijeme postavljanja dijagnoze, povećavajući rizik od umora prije tretmana. Osim toga, ovi faktori mogu povećati upalni odgovor na dijagnozu i liječenje. Zaista, u eksperimentalnim studijama sprovedenim na uzorcima koji nisu raka, pojedinci sa istorijom depresije i stresa u ranom životu pokazuju pretjeran upalni odgovor na psihosocijalni izazov116, 117. Mehanizmi putem kojih ovi i drugi faktori rizika utiču na umor važna su tema za budućnost istraživanja. Takođe može biti korisno napraviti razliku između faktora koji povećavaju rizik od umora tokom tretmana (faktori precipitacije) i onih koji dovode do njegovog postojanosti u periodu nakon tretmana (perpetuirajući faktori)96. Do danas, studije su se prvenstveno fokusirale na period tokom i neposredno nakon tretmana, ili u godinama nakon završetka terapije. Longitudinalne studije koje prate pacijente od prije tretmana do perioda preživljavanja će rasvijetliti koji su faktori najvažniji za akutni i dugotrajniji umor. Ovo će pomoći da se identifikuju odgovarajući ciljevi za intervenciju u različitim fazama putanje raka.

TRETMANI ZA UMOR KOJI SE OD RAKA

Različiti pristupi liječenju korišteni su za rješavanje umora uzrokovanog rakom tokom i nakon liječenja raka. Zaista, nedavni pregled literature pokazao je da je više od 170 intervencijskih studija koje su uključivale umor kao primarni ili sekundarni ishod provedeno kod pacijenata s rakom20. To uključuje fizičku aktivnost, psihosocijalne, mentalno-tjelesne i farmakološke intervencije. Možda zato što je etiologija umora uzrokovanog rakom multifaktorska i još uvijek slabo shvaćena, trenutno ne postoji "zlatni standard" za liječenje ovog simptoma. Ipak, pokazalo se da su brojni od ovih pristupa korisni u smanjenju umora uzrokovanog rakom, kao što je prikazano u nastavku.

Vježbajte

Postoji veliki i sve veći broj randomiziranih kontroliranih ispitivanja vježbanja kao tretmana za umor uzrokovan rakom. Jedna nedavna meta-analiza ove literature identificirala je 56 randomiziranih kontroliranih studija koje su istraživale efekte vježbanja na umor povezan s rakom118. Rezultati ove meta-analize su pokazali da je vježbanje efikasnije od kontrole u smanjenju umora, sa srednjom veličinom efekta od −0.27. Ovi nalazi su slični drugim nedavnim meta-analizama intervencija vježbanja za umor povezan s rakom koje su dale veličine efekta u rasponu od −{{10}}.30 do −0.38119–123, što ukazuje na umjereni efekat . Povoljni efekti vježbanja na umor uočeni su u ispitivanjima provedenim na pacijentima tokom i nakon liječenja, što ukazuje da vježbanje može biti od pomoći u različitim fazama putanje bolesti. Tokom liječenja, vježba može ublažiti povećanje umora povezano s liječenjem, dok vježbanje može smanjiti umor kod pacijenata nakon završetka liječenja121. Koji oblici vježbanja su posebno korisni za umor? Rezultati meta-analize pokazuju da su aerobni režimi vježbanja povezani sa značajnim smanjenjem umora povezanog s rakom118, 121. Više mješoviti efekti su vidljivi kod vježbi s otporom118, 122, 124. Brojni različiti režimi aerobnog vježbanja pokazali su povoljne efekte na umor , u rasponu od kućnih programa125 do programa pod nadzorom, laboratorijskih126. Smjernice Američkog koledža za sportsku medicinu (ACSM) preporučuju da se pacijenti s rakom i preživjeli angažuju u najmanje 150 minuta aerobne aktivnosti umjerenog intenziteta svake sedmice, u skladu s preporukama za opću populaciju127. Probe vježbanja koje se provode s pacijentima s rakom često počinju sa skromnijim nivoima fizičke aktivnosti čija se doza i intenzitet vremenom povećavaju125. Smjernice ACSM-a dalje preporučuju da vježbanje treba biti prilagođeno pojedincu preživjelom od raka kako bi se uzela u obzir tolerancija vježbanja i specifična dijagnoza i da se pacijenti pažljivo nadziru kako bi sigurno napredovali u intenzitetu vježbanja i izbjegli ozljede. Jedno važno ograničenje literature o vježbanju za umor uzrokovan rakom je nedostatak studija koje su posebno ciljale na umorne pacijente. Ova ispitivanja obično nisu uključivala pacijente koji podržavaju umor, već su uzimala sve pacijente koji ispunjavaju druge kriterije podobnosti. Stoga je nejasno da li će ove intervencije biti izvodljive ili efikasne za pacijente sa većim umorom. Zaista, umor može biti značajna prepreka za učešće u intervencijama vježbanja, posebno među preživjelima od raka128. Za ove pacijente, druge strategije mogu biti prikladnije.

Psihosocijalne intervencije

Postoji velika literatura o psihosocijalnim intervencijama za pacijente i preživjele od raka129, a mnoga od ovih ispitivanja su uključivala mjere umora. Meta-analize studija psihosocijalnih intervencija koje su uključivale umor kao primarni ili sekundarni ishod pokazale su smanjenje umora u odnosu na kontrolu, sa veličinama efekta u rasponu od −0.10 do −0,30, što ukazuje na malu do umjerenog efekta130–132. Skromnije veličine efekta uočene u ovim ispitivanjima u odnosu na intervencije fizičke aktivnosti mogu biti posljedica činjenice da je većina bila usmjerena na smanjenje stresa i poboljšanje općeg kvaliteta života i nije uključivala umor kao primarni fokus ili ishod. Ovdje pregledamo randomizirane kontrolirane studije psihosocijalnih intervencija koje su imale eksplicitniji fokus na umor povezan s rakom, uključujući i one koje su uključivale umorne pacijente.

Nekoliko intervencija usmjereno je na umor pacijenata koji su podvrgnuti liječenju raka. U jednoj studiji, pacijentice s rakom dojke koje su započele kemoterapiju dobile su 3-individualiziranu edukaciju o umoru i program podrške koji je isporučen u klinici i putem telefona133. Intervencija je ublažila akutno povećanje umora uočeno kod učesnika kontrolne grupe koji su bili podvrgnuti liječenju, iako ovaj efekat nije postojao. Drugo ispitivanje provedeno na mješovitom uzorku pacijenata sa karcinomom koji su bili podvrgnuti kemoterapiji otkrilo je da je individualizirana intervencija 3- sesije fokusirana na misli i ponašanje u vezi s umorom dovela do većeg smanjenja umora mjesec dana nakon završetka tretmana od uobičajene njege134. Kognitivno-bihevioralni pristup u kombinaciji sa hipnozom takođe je pokazao blagotvorne efekte na umor kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su bili podvrgnuti terapiji zračenjem; konkretno, intervencija je ublažila povećanje umora uočeno u kontrolama135.

Psihoedukativne intervencije provedene u periodu nakon tretmana također su pokazale povoljan učinak na umor. Moving Beyond Cancer Trial, multicentrično, randomizirano kontrolirano ispitivanje za pacijente s rakom dojke koje su nedavno završile liječenje, pokazalo je da je kratak psihoedukativni video koji uključuje informacije o umoru (kao i modeliranju fizičke aktivnosti) doveo do značajnog poboljšanja umora u odnosu na kontrola136. Slično, kratka grupna psihoeduktivna intervencija za preživjele od raka dojke koja je uključivala i fizičku aktivnost dovela je do značajnog poboljšanja umora137. Do danas, samo dvije studije psihosocijalne intervencije su koristile umor kao ulazni kriterij za sudjelovanje u ispitivanju. Oba su obavljena sa preživjelima od raka koji su prijavili umjeren do jak umor. Gielissen i kolege randomizirali su 112 umornih preživjelih od raka na individualnu kognitivno-bihevioralnu terapiju ili kontrolu liste čekanja138. Terapija je bila fokusirana na perpetuirajuće faktore trajnog umora, uključujući disfunkcionalne spoznaje u vezi sa umorom, loše suočavanje, strah od ponovnog pojavljivanja, disregulaciju spavanja i obrazaca aktivnosti i nisku socijalnu podršku. Otkrili su značajno smanjenje umora u grupi intervencije u odnosu na kontrolne grupe koje su održavane tokom dugotrajnog praćenja (1-4 godine)139. Yun et al. randomizirali 273 umorna preživjela raka u 12-sedmični, web-bazirani, individualno prilagođeni program zasnovan na smjernicama za umor Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN)140. Ovaj program je pružio informacije o umoru uzrokovanom rakom, kao i o uštedi energije, fizičkoj aktivnosti, higijeni spavanja, upravljanju stresom, ishrani i kontroli bola. Rezultati su pokazali značajno smanjenje umora u interventnoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu.

Sve u svemu, ove studije sugeriraju da edukacija pacijenata o umoru uzrokovanom rakom i pružanje kognitivnih strategija i strategija ponašanja za upravljanje simptomima umora (uključujući fizičku aktivnost) može imati blagotvorne učinke na umor, kako za vrijeme tako i nakon liječenja. Preliminarni dokazi također ukazuju da intenzivnije intervencije usmjerene na umor nakon tretmana, kako lično tako i putem interneta, mogu biti efikasne za umorne preživjele od raka.

Intervencije uma i tijela

Postoji značajan interes za pristupe uma i tijela među pacijentima koji boluju od raka, a sve veći broj randomiziranih studija procijenio je efikasnost intervencija uma i tijela za poboljšanje zdravlja i dobrobiti u ovoj populaciji141–143. Ovdje se fokusiramo na studije koje su koristile umor kao ulazni kriterij za sudjelovanje u studiji, uključujući ispitivanja akupunkture, meditacije svjesnosti, joge i terapije biopoljima. Tri ispitivanja akupunkture ciljala su na osobe koje su preživjele rak s umjerenim do teškim umorom nakon kemoterapije. Najveće od ovih studija randomiziralo je 302 pacijenta na 6 sedmica akupunkture ili uobičajene njege i pokazalo značajno poboljšanje umora u grupi koja je primala akupunkturu144. Ovi nalazi su u skladu s ranijom pilot studijom koju je provela ova grupa koja je uočila korisne efekte akupunkture u odnosu na stvarnu ili lažnu akupresuru na umor nakon kemoterapije145. Međutim, u ispitivanju koje je upoređivalo akupunkturu sa lažnom akupunkturom za preživjele od raka s umorom nakon kemoterapije, nisu uočene grupne razlike146.

Nadovezujući se na sve veću literaturu o blagotvornim efektima meditacije svjesnosti, Van der Lee i kolege nasumično su dodijelili 100 preživjelih od raka sa teškim umorom u 9-sedmični program kognitivne terapije zasnovane na svijesti ili kontrole liste čekanja147. Intervencija je osmišljena da pomogne pacijentima da postanu svjesni i inhibiraju potencijalno neprilagođene automatske odgovore, uključujući osjećaje, misli i ponašanja, i fokusirana je posebno na umor povezan s rakom. Pacijenti koji su randomizirani u interventnu grupu pokazali su značajno smanjenje umora nakon tretmana koje je održano tokom 6-mjesečnog praćenja. Naša grupa je sprovela intervenciju joge zasnovane na Iyengaru za preživjele od raka dojke sa upornim umorom148. 12-Sedmična intervencija je posebno ciljala na umor i uključivala položaje za koje se vjeruje da su efikasni za poboljšanje ovog simptoma, uključujući restorativne poze, pasivne inverzije i pasivne pregibe unazad. Ovaj specijalizovani program joge doveo je do značajnog poboljšanja umora u odnosu na stanje kontrole zdravstvenog vaspitanja i takođe je imao blagotvorne efekte na upalne aktivnosti149. Konačno, u studiji koja procjenjuje efikasnost terapije biopoljima za umor povezan s rakom, Jain i njegove kolege su randomizirali osobe koje su preživjele rak dojke sa umorom u 4-sedmični program iscjeljivanja biopoljima, lažnog iscjeljivanja ili kontrole liste čekanja150. I liječenje biopoljom i lažno liječenje doveli su do značajnog smanjenja umora u odnosu na kontrolu. Literatura o intervencijama uma i tijela za umor povezan s rakom je još uvijek prilično mala, ali preliminarni nalazi ukazuju na to da određeni pristupi mogu biti korisni za preživjele s upornim umorom, uključujući svjesnost, jogu i akupunkturu. Treba napomenuti da nekoliko studija koje su upoređivale "stvarne" sa "lažnim" pristupima nisu pronašle različite efekte na umor (oba su bila od pomoći)146, 150, naglašavajući važnost uključivanja uslova aktivne kontrole u ove studije. Ista kritika bi se mogla primijeniti na psihosocijalne intervencije i intervencije fizičke aktivnosti, koje obično ne uključuju aktivne kontrolne grupe. Takođe je važno napomenuti da su intervencije koje pokazuju pozitivne efekte bile posebno dizajnirane da ciljaju na umor, a nespecifični pristupi mogu biti manje efikasni151.

Farmakološke intervencije

Određeni broj farmakoloških tretmana je procijenjen za liječenje umora uzrokovanog rakom. Meta-analiza ove literature objavljena u 2008 uključivala je 27 randomiziranih kontroliranih studija, uključujući hematopoetske faktore rasta (14 studija), progestacijske steroide (4 studije), metilfenidat (psihostimulans; 2 studije ), i paroksetin (antidepresiv; 2 studije), između ostalih152. Ispitivanja hematopoetskog faktora rasta su provedena na anemijskim pacijentima, od kojih je većina bila na kemoterapiji. Općenito, liječenje hematopoetskim agensima dovelo je do poboljšanja umora uzrokovanog anemijom izazvanom kemoterapijom (veličina efekta za eritropoetin {{10}} -0,30; veličina efekta za darbepoetin=-0,13). Metilfenidat je također doveo do većeg smanjenja umora od placeba (veličina efekta=-0,30), ali progestacijski steroidi i paroksetin nisu. Drugi antidepresiv, sertralin, nije imao povoljan učinak na umor kod pacijenata sa uznapredovalim rakom koji nisu bili ni umorni ni depresivni153. Nedavno ispitivanje deksametazona za pacijente s uznapredovalim stadijem raka koji su prijavili umjerene do teške simptome umora povezanog s rakom pokazalo je značajno poboljšanje umora i kvaliteta života154.

Ažurirana meta-analiza uključivala je 5 randomiziranih kontroliranih studija psihostimulansa, od kojih je većina provedena među pacijentima s uznapredovalom bolešću i koristili su metilfenidat155. Sveukupno, rezultati sugeriraju da su psihostimulansi efikasniji od placeba u smanjenju umora (veličina efekta=−0.28), iako je samo jedna od pet studija dala statistički značajan efekat liječenja156. Dve nedavne studije sprovedene na većim uzorcima pacijenata nisu pokazale nikakvu korist od metilfenidata u odnosu na placebo za poboljšanje umora157, 158, iako se u analizama podgrupa metilfenidat činilo efikasnim za pacijente sa teškim umorom i one sa uznapredovalom bolešću158. Takođe postoji interesovanje za stimulans koji nije baziran na amfetaminu, agens budnosti modafinil, kao potencijalni tretman za umor povezan sa rakom. Jedno veliko multicentrično ispitivanje pacijenata koji su bili podvrgnuti kemoterapiji otkrilo je korisne efekte modafinila među pacijentima koji su prijavili jak umor na početku, ali ne i među onima s blagim ili umjerenim umorom159.

Na osnovu istraživanja koja sugeriraju upalne osnove za umor povezan s rakom, nekoliko malih studija faze II koristilo je anti-citokinske agense za liječenje umora kod pacijenata s uznapredovalim rakom. U studiji koju su proveli Monk i kolege, pacijenti koji su bili podvrgnuti hemoterapiji sa intenzivnom dozom, a koji su primali etanercept (receptor TNF-mamca) prijavili su značajno manji umor od onih koji su primali samo hemoterapiju160. Mala nerandomizirana studija je također pokazala određenu korist za infliksimab (anti-TNF antitijelo) na umor u okruženju palijativnog zbrinjavanja161. Povoljni efekti anti-TNF agenasa na umor su također primijećeni kod pacijenata sa upalnim stanjima, uključujući psorijazu162 i depresiju163. Iako su u toku ispitivanja drugih antiinflamatornih sredstava za umor uzrokovan rakom, efikasnost drugih agenasa (npr. minociklin) nije utvrđena. Uprkos interesovanju za suplemente za lečenje umora, vrlo malo kontrolisanih studija je ispitalo efikasnost ovih agenasa kod pacijenata sa rakom. Jedno veliko ispitivanje na više lokacija ispitivalo je učinak L-karnitina na pacijente sa umorom, od kojih je većina bila na liječenju164. Nije bilo dokaza da je 4 sedmice L-karnitina bilo efikasnije od placeba u smanjenju umora; umjesto toga, umor se poboljšao i u liječenoj i u kontrolnoj grupi. Nasuprot tome, veliko ispitivanje američkog ginsenga na više lokacija za pacijente s umorom uzrokovanim rakom pokazalo je korisne efekte, posebno među pacijentima koji su bili podvrgnuti aktivnom liječenju raka165.

Sve u svemu, ova literatura sugerira da hematopoetski agensi mogu biti efikasni u poboljšanju umora koji se javlja kao posljedica anemije izazvane kemoterapijom. Međutim, budući da većina umornih pacijenata nije anemična, malo je vjerovatno da će ovi lijekovi biti korisni za većinu pacijenata s umorom uzrokovanim rakom, posebno u periodu nakon tretmana. Među ostalim do sada testiranim agensima, čini se da je metilfenidat najperspektivniji, iako su rezultati prilično mješoviti i dva nedavna ispitivanja nisu pronašla povoljan učinak na umor. Budući da su se ove studije prvenstveno fokusirale na pacijente s uznapredovalim karcinomom, postoje ograničeni dokazi za upotrebu psihostimulansa u liječenju umora kod pacijenata koji su bez bolesti nakon aktivnog liječenja. Treba napomenuti da antidepresivi selektivnog inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) nemaju povoljan učinak na umor povezan s rakom, podržavajući razliku između umora i depresije kod pacijenata s rakom i sugerirajući da umor nije samo nuspojava depresije. Američki ginseng i deksametazon obećavaju za liječenje umora uzrokovanog rakom, ali je potrebno više istraživanja o ovim agensima.

Mehanizmi za efekte intervencije

Literatura koja je gore pregledana sugerira da različiti pristupi intervencije mogu biti korisni za umor povezan s rakom, uključujući fizičku aktivnost, psiho-edukaciju, kognitivno-bihejvioralni i pristup uma i tijela. Ove intervencije imaju različite ciljeve i mogu djelovati kroz različite mehanizme, uključujući kognitivne, bihevioralne i biološke mehanizme. Na primjer, kognitivni pristupi liječenju umora povezanog s rakom posebno ciljaju na neprilagođene misli o umoru, uključujući katastrofaliziranje138. S obzirom na to da katastrofa predviđa ozbiljnije i upornije simptome umora kod pacijenata sa rakom19, smanjenje upotrebe ovog mehanizma suočavanja može biti jedan od "aktivnih sastojaka" koji potiču smanjenje umora. Još više fizičkih pristupa može djelovati promjenom misli i uvjerenja o umoru; na primjer, pacijenti su se osjećali sigurnije u svoju sposobnost upravljanja umorom nakon što su naučili određene položaje joge148, što bi moglo dovesti do smanjenja simptoma umora.

Mogući su i biološki mehanizmi za djelovanje intervencije, uključujući promjene u upalnim procesima. Pojedinci koji su fizički aktivniji pokazuju nižu inflamatornu aktivnost166; stoga, intervencije koje povećavaju fizičku aktivnost (i potencijalno smanjuju BMI) mogu utjecati na umor smanjenjem upale. Treba napomenuti da ove intervencije također mogu poboljšati umor poboljšavajući kardiorespiratornu kondiciju. Um-tjelesni i psihosocijalni pristupi također mogu djelovati smanjenjem upalne aktivnosti. Pokazali smo da ciljani program joge za umorne preživjele od raka dojke nije bio samo efikasan u smanjenju umora, već je doveo i do smanjenja NF-kB signalizacije, ključnog regulatora upalne aktivnosti149. Slični efekti na upalne signale uočeni su u nedavnom ispitivanju meditacije svjesnosti za starije odrasle osobe167. Kognitivno-bihejvioralno upravljanje stresom za pacijente s rakom dojke također dovodi do smanjenja proinflamatorne signalizacije168, iako efekti kognitivno-bihejvioralne terapije za umor povezan s rakom na upalu nisu ispitani.

ZAKLJUČCI

Umor je jedna od čestih i uznemirujućih nuspojava liječenja raka i može potrajati mjesecima ili godinama nakon završetka liječenja. Na umor povezan s rakom može utjecati više faktora, uključujući demografske, medicinske, kognitivne/emocionalne, bihejvioralne i biološke faktore. Konkretno, sve veći dokazi ukazuju na upalne osnove za umor povezan s rakom, a studije su dokumentirale povezanost između povišenih upalnih procesa i umora kod pacijenata prije, za vrijeme i nakon liječenja. Dokazi koji povezuju upalu i umor kod preživjelih od raka su posebno jaki, s konzistentnim nalazima koji proizlaze iz velikih, dobro kontroliranih studija o preživjelim od raka dojke. Drugi biološki procesi koji mogu utjecati na umor uključuju promjene u neuroendokrinom i imunološkom sistemu, koji su usko povezani s inflamatornom aktivnošću. Postoji značajna varijabilnost u iskustvu umora prije, tokom i nakon liječenja, što ukazuje da neki pacijenti mogu biti posebno osjetljivi na ovaj simptom. Longitudinalne studije su počele da osvetljavaju faktore rizika za umor povezan sa rakom, uključujući depresiju, poremećaj sna, fizičku neaktivnost i disfunkcionalna očekivanja i uverenja o umoru. Osim toga, preliminarni dokazi pokazuju da varijacije gena povezanih s upalom mogu povećati rizik od umora, što sugerira genetski doprinos. Treba napomenuti da varijabilnost u umoru nije usko povezana s liječenjem raka; pacijenti koji primaju slične vrste liječenja mogu iskusiti vrlo različite razine umora, posebno u periodu nakon tretmana. U liječenju umora povezanog s rakom korišten je niz različitih pristupa intervencijama. Fizička aktivnost je jedan od pristupa koji najviše obećava, a randomizirana kontrolirana ispitivanja su dokumentirala korisne efekte vježbanja tokom i nakon tretmana. Međutim, budući da se ova ispitivanja nisu posebno fokusirala na umorne pacijente (tj. prisustvo umora nije korišteno kao kriterij uključivanja), izvodljivost i djelotvornost fizičke aktivnosti za pacijente s umjerenim do teškim umorom je nejasna. Druge psihosocijalne i umno-tjelesne intervencije ciljale su na umorne pacijente i pokazale su korisne efekte. To uključuje kognitivno-bihevioralne pristupe, svjesnost, jogu i akupunkturu. Uprkos interesovanju za psihostimulanse kao što je metilfenidat, dokazi za ove agense su prilično mješoviti i nedavne smjernice ne preporučuju njihovu upotrebu kod preživjelih nakon tretmana169.

Nakon dvije decenije istraživanja umora uzrokovanog rakom, dobro razumijemo karakteristike, prevalenciju i tok ovog simptoma i počinjemo da razjašnjavamo mehanizme, faktore rizika i efikasne tretmane. Također sve više cijenimo složenost ovog simptoma, koji pokazuje značajnu međuindividualnu varijabilnost u njegovoj ozbiljnosti i izraženosti. Kako bismo unaprijedili naše razumijevanje umora povezanog s rakom, a posebno varijabilnosti u njegovom iskustvu i izražavanju, sljedeća generacija istraživanja mora se pozabaviti nekoliko ključnih pitanja: Ko je izložen riziku od umora i zašto? Koji su mehanizmi koji leže u osnovi umora tokom i nakon tretmana? Da bi se odgovorilo na ova pitanja, potrebne su longitudinalne studije koje prate pacijenta prije, tokom i nakon tretmana i uključuju sveobuhvatnu procjenu faktora rizika biobihejvioralnog ponašanja. Zajedno sa odgovarajućim statističkim tehnikama (npr. modeliranje na više nivoa, modeliranje mješavine latentnog rasta), ovaj longitudinalni pristup će olakšati identifikaciju različitih putanja umora i povezanih faktora rizika. Ove studije bi također trebale uključivati ​​dubinsku procjenu osnovnih mehanizama, koji se mogu koristiti za usmjeravanje napora intervencije; ovo je posebno važno ako sami faktori rizika nisu podložni intervenciji (npr. genetski faktori rizika). Nadalje, određivanje faktora koji utiču na pojavu umora u odnosu na upornost može biti od pomoći u određivanju koja vrsta intervencija može biti najkorisnija tokom tretmana u odnosu na nakon tretmana. Studije bi također trebale ispitati istovremenu pojavu umora i povezanih simptoma kako bi se razjasnile složene interakcije između njih, uključujući depresiju i poremećaj sna. Konačno, stepen do kojeg se umor povezan s rakom razlikuje od normalnog umora uzrokovanog godinama (i umora u drugim kontekstima) zaslužuje posebnu pažnju. Rak i njegovo liječenje mogu ubrzati promjene u upalu, aerobnom kapacitetu i drugim fiziološkim procesima u vezi sa godinama, što može doprinijeti umoru; stoga, umorni pacijent sa rakom može izgledati biološki "stariji" i potencijalno izložen većem riziku od preranog starenja. Takođe mogu postojati različiti faktori koji doprinose umoru kod starijih u odnosu na mlađe pacijente, sa implikacijama na lečenje.

Identifikacija temeljnih mehanizama bi trebala voditi razvoj ciljanih, individualiziranih intervencija za umor povezan s rakom, slično trenutnim individualiziranim pristupima terapiji raka. Na primjer, pacijenti čiji je umor prvenstveno vođen disfunkcionalnim strategijama suočavanja (npr. katastrofiziranje) mogu bolje reagirati na pristupe kognitivno-bihejvioralne terapije. Nasuprot tome, oni čiji je umor prvenstveno uzrokovan upalnom aktivnošću mogu bolje reagirati na protuupalne terapije (bilo bihejvioralne ili farmakološke). Važnost usmjeravanja liječenja na osnovni mehanizam ilustrovana je u nedavnom ispitivanju u kojem se procjenjuje učinak antagonista TNF infliksimaba na pacijente sa depresijom otpornom na liječenje163. Rezultati su pokazali da je infliksimab bio efikasan samo kod pacijenata sa povišenim inflamatornim markerima na početku. Slično, protuupalni pristupi mogu biti najefikasniji za umorne pacijente koji pokazuju dokaze povišene upalne aktivnosti. Treba napomenuti da čak i pacijenti s više biološki vođenim umorom (ako postoji takva grupa) mogu razviti disfunkcionalne spoznaje i ponašanja o svom umoru koja su podložna kognitivno-bihevioralnoj intervenciji. Razumijevanje složenosti umora povezanog s rakom i korištenje tog razumijevanja za identifikaciju ranjivih pojedinaca i razvoj ciljanih, individualiziranih intervencija, ključno je za smanjenje tereta ovog simptoma i poboljšanje kvalitete života i dobrobiti pacijenata i preživjelih od raka.

Ovo je naš proizvod protiv umora! Kliknite na sliku za više informacija!

Reference

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Izvještaj o dokazima o pojavi, procjeni i liječenju umora kod pacijenata sa rakom. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Učestalost, težina, klinički tok i korelati umora kod 372 pacijenta tokom 5 sedmica radioterapije za rak. Rak. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Umor kod žena koje primaju adjuvantnu kemoterapiju za rak dojke: karakteristike, tok i korelacije. J Upravljanje simptomima bola. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Kvaliteta života u bolesnika s kroničnom mijeloidnom leukemijom liječenih inhibitorima tirozin kinaze: kontrolirano poređenje. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Umor kod pacijenata oboljelih od raka tokom i nakon liječenja: prevalencija, korelati i intervencije. Eur J Rak. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Umor kod preživjelih od raka dojke: pojava, korelacije i utjecaj na kvalitetu života. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Umor povezan s rakom: prevalencija predloženih dijagnostičkih kriterija u uzorku Sjedinjenih Država preživjelih od raka. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Umor kod dugotrajnih preživjelih od karcinoma dojke: longitudinalno istraživanje. Rak. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Tok teškog umora kod pacijenata sa rakom dojke bez bolesti: longitudinalna studija. Psihoonkologija. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Umor nakon liječenja u preživjelih od raka dojke: kontrolirano poređenje. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Karakteristike i korelati umora nakon adjuvantne kemoterapije za rak dojke. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Utjecaj umora uzrokovanog rakom na živote pacijenata: nova otkrića Koalicije za umor. Onkolog. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psihološki stres i umor predvidjeli su povratak i preživljavanje kod pacijenata s primarnim karcinomom dojke. Breast Cancer Res Treat. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Pacijenti sami prijavljuju simptome i ocjene kliničara kao prediktore ukupnog preživljavanja raka. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Ne samo umoran. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Umor kod pacijenata sa rakom u poređenju sa umorom u opštoj populaciji Sjedinjenih Država. Rak. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologija umora uzrokovanog rakom u švedskom registru blizanaca. Rak. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Percepcije pacijenata, njegovatelja i onkologa o umoru uzrokovanom rakom: rezultati trodijelne ankete o procjeni. Koalicija za umor. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Korisnost kognitivno-bihejvioralnog modela za predviđanje umora nakon liječenja raka dojke. Health Psychol. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Umor povezan sa rakom: stanje nauke. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Tako sam umoran: biološki i genetski mehanizmi umora uzrokovanog rakom. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Umor povezan s rakom i njegovim liječenjem. Support Care Cancer. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Od upale do bolesti i depresije: kada imuni sistem potčini mozak. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psihoneuroimunologija susreće neuropsihofarmakologiju: translacijske implikacije utjecaja upale na ponašanje. Neuropsychopharmacology. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Izrael S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuroendokrino-imuni mehanizmi komorbiditeta u ponašanju kod pacijenata sa karcinomom. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Citokini i njihov odnos sa simptomima i ishodom raka. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Da li su simptomi raka i liječenja raka posljedica zajedničkog biološkog mehanizma? Citokinsko-imunološki model simptoma raka. Rak. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Ciljanje na inflamatorne puteve za prevenciju i terapiju raka: kratkoročni prijatelj, dugoročni neprijatelj. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Upala i rak. Priroda. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Utjecaj zračenja na normalno tkivo: posljedice i mehanizmi. The Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitivno oštećenje, umor i nivoi citokina kod pacijenata sa akutnom mijelogenom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromom. Rak. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Poremećaj spavanja, citokini i umor kod žena sa rakom jajnika. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Interleukin-6, kortizol i simptomi depresije kod pacijenata sa karcinomom jajnika. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Umor i latencija herpesvirusa kod žena s novodijagnosticiranim rakom dojke. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reaktivni protein predviđa umor neovisno o depresiji kod pacijenata s karcinomom dojke prije kemoterapije. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Tok umora kod žena koje primaju kemoterapiju i/ili radioterapiju zbog ranog stadijuma raka dojke. J Upravljanje simptomima bola. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Rane varijacije cirkulirajućih nivoa interleukina-6 i interleukina{2}} tokom torakalne radioterapije su prediktivne za radijacijski pneumonitis. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Efekti standardne kemoterapije zasnovane na antraciklinu na nivoe rastvorljivog ICAM-1 i vaskularnog endotelnog faktora rasta kod raka dojke. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Grey JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Umor povezan sa tretmanom i nivoi serumskog interleukina-1 kod pacijenata tokom eksternog zračenja za rak prostate. J Upravljanje simptomima bola. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Umor tokom radioterapije dojke i njegov odnos sa biološkim faktorima. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, et al. Umor, nivoi citokina u serumu i broj krvnih zrnaca tokom radioterapije pacijenata sa karcinomom dojke. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Nivoi umora u poređenju sa nivoima citokina i hemoglobina tokom radioterapije karlice: pilot studija. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Inflamatorni biomarkeri i umor tokom terapije zračenjem za rak dojke i prostate. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. Umor i kvalitet sna povezani su s promjenama u inflamatornim markerima kod pacijenata s karcinomom dojke koji su podvrgnuti kemoterapiji. Mozak, ponašanje i imunitet. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, et al. Upalni citokini su povezani s razvojem opterećenja simptoma kod pacijenata sa NSCLC koji su podvrgnuti istovremenoj kemoradijacijskoj terapiji. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. Serum sTNF-R1, IL-6, i razvoj umora kod pacijenata sa karcinomom gastrointestinalnog trakta koji su podvrgnuti terapiji hemozračenjem. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, et al. Serumski interleukin{1}} predviđa razvoj višestrukih simptoma na najnižoj razini alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Rak. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Umor i proinflamatorna aktivnost citokina kod preživjelih od raka dojke. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Inflamatorni biomarkeri za uporni umor kod preživjelih od raka dojke. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Upalni odgovori na psihološki stres kod umornih preživjelih od raka dojke: odnos prema glukokortikoidima. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Upala i simptomi ponašanja nakon liječenja raka dojke: da li umor, depresija i poremećaj spavanja imaju zajednički osnovni mehanizam? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Poređenje karakteristika preživjelih od raka dojke bez bolesti sa ili bez sindroma umora uzrokovanog rakom. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Umor, upala i -ë-3 i -ë-6 unos masnih kiselina među preživjelima od raka dojke. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, et al. Viši nivoi umora povezani su sa višim nivoima CRP-a kod preživjelih od raka dojke bez bolesti. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Nivoi cirkulirajućih antagonista interleukina-1 receptora i C-reaktivnog proteina kod dugotrajno preživjelih od raka testisa s hroničnim umorom povezanim s rakom. Mozak, ponašanje i imunitet. 2009; 23: 868–874.

56. Schrepf A, et al. Kortizol i upalni procesi kod pacijenata s karcinomom jajnika nakon primarnog liječenja: veza s depresijom, umorom i invalidnošću. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Umor i ekspresija gena u ljudskim leukocitima: povećana NF-kappaB i smanjena glukokortikoidna signalizacija kod preživjelih od raka dojke s upornim umorom. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Promjene ekspresije gena u krvnim stanicama povezane s kroničnim umorom kod preživjelih od raka dojke. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. Različiti profili ekspresije gena leukocita povezani sa umorom kod pacijenata sa karcinomom prostate u odnosu na sindrom hroničnog umora. Psihoneuroendokrinologija. 2013; 38:2983–2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Povećanje alfa-sinukleina tijekom lokalizirane terapije zračenjem signalizira povezanost umora povezanog s rakom s aktivacijom upalnih i neuroprotektivnih puteva. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Dugoročni efekti na imuni sistem nakon lokalne terapije zračenjem za rak dojke. I. Ćelijski sastav populacije limfocita periferne krvi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Utjecaj adjuvantne hormonske terapije i kemoterapije na imuni sistem analiziran u koštanoj srži pacijenata sa karcinomom dojke. Clin Cancer Res. 2003; 9:174–180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Homeostaza T-ćelija kod preživjelih od raka dojke s upornim umorom. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Poređenje kognitivnih funkcija, spavanja i nivoa aktivnosti kod pacijenata bez bolesti raka dojke sa ili bez sindroma umora uzrokovanog rakom. BMJ podržava Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. Prediktori i tok kroničnog umora kod dugotrajno preživjelih od raka dojke. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Promjene povezane sa stresom u stabilnom stanju ekspresije latentnog Epstein-Barr virusa: implikacije za sindrom kroničnog umora i rak. Brain Behav Immun. 2005; 19:91–103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Utjecaj perzistentnih patogena na cirkulirajuće razine inflamatornih markera: analiza poprečnog presjeka iz Multi-etničke studije ateroskleroze. BMC javno zdravstvo. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Maltretiranje djece i osobe koje su preživjele rak dojke: socijalna podrška čini razliku za kvalitet života, umor i stres od raka. Eur J Rak. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Detekcija reaktivacije citomegalovirusa kod pacijenata sa karcinomom koji primaju kemoterapiju. Klinička mikrobiologija i infekcija. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Uloga adrenokortikoida kao modulatora imunološke funkcije u zdravlju i bolesti: neuronske, endokrine i imunološke interakcije. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Kada nije dovoljno je previše: uloga nedovoljne glukokortikoidne signalizacije u patofiziologiji poremećaja povezanih sa stresom. Am J Psychiatry. 2003; 160:1554–1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Dnevni ritam kortizola i umor kod preživjelih od raka dojke. Psihoneuroendokrinologija. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Izmijenjeni odgovor kortizola na psihološki stres kod osoba koje su preživjele rak dojke sa upornim umorom. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Dnevna disregulacija kortizola, funkcionalni invaliditet i depresija kod žena s rakom jajnika. Rak. 2010

75. Cole SW, et al. Društvena regulacija ekspresije gena u ljudskim leukocitima. Genome Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Funkcionalni genomski otisak kroničnog stresa kod ljudi: prigušen glukokortikoid i povećana NF-kappaB signalizacija. Biol Psychiatry. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Simpatička i parasimpatička aktivnost kod umora uzrokovanog rakom: više dokaza za fiziološki supstrat kod preživjelih od raka. Psihoneuroendokrinologija. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Niska varijabilnost otkucaja srca i umor povezan s rakom kod preživjelih od raka dojke. Psihoneuroendokrinologija. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Recipročna regulacija nervnog i urođenog imunološkog sistema. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Fizički učinak, depresija, imunološki status i umor kod pacijenata sa hematološkim malignitetima nakon liječenja. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Dimenzije upale i umora kod uznapredovalih pacijenata oboljelih od raka i preživjelih od raka: istraživačka studija. Rak. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Glukokortikoidna osjetljivost leukocita predviđa PTSP, simptome depresije i umora nakon vojnog angažmana: prospektivna studija. Psihoneuroendokrinologija. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Putanja umora kod pacijenata sa karcinomom dojke prije, za vrijeme i nakon terapije zračenjem. Cancer Nurs. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Preliminarni dokazi genetske povezanosti između faktora tumorske nekroze-alfa i težine poremećaja sna i jutarnjeg umora. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Preliminarni dokaz povezanosti između funkcionalnog polimorfizma interleukina-6 i umora i poremećaja spavanja kod onkoloških pacijenata i njihovih porodica. J Upravljanje simptomima bola. 2010

86. Jim HS, et al. Genetski prediktori umora kod pacijenata s karcinomom prostate liječenih terapijom deprivacije androgena: Preliminarni nalazi. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Genetske varijacije interleukina-8 i interleukina-10 povezane su s bolom, depresivnim raspoloženjem i umorom kod pacijenata sa karcinomom pluća. J Upravljanje simptomima bola. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Odnos između polimorfizma pojedinačnih nukleotida gena citokina i opterećenja simptoma i kvaliteta života preživjelih od raka pluća. Rak. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Polimorfizmi citokinskih gena i umor kod preživjelih od raka dojke: rani nalazi. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. Genetske varijacije citokina i umor kod pacijenata s rakom dojke. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Umorne osobe koje su preživjele rak dojke i polimorfizmi gena u inflamatornom putu. Mozak, ponašanje i imunitet. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. Prva studija genomskih polimorfizama citokina u CFS: Pozitivna povezanost rijetkih alela TNF-857 i IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetske asocijacije umora i drugih domena simptoma odgovora akutne bolesti na infekciju. Mozak, ponašanje i imunitet. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Umor kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji su podvrgnuti radikalnoj radioterapiji. J Upravljanje simptomima bola. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Umor povezan s rakom kod žena s rakom dojke: rezultati prospektivne kohortne studije od 5- godine. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Razvoj umora kod preživjelih od raka: prospektivna studija praćenja od dijagnoze do godine nakon liječenja. J Upravljanje simptomima bola. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, et al. Umor kod pacijenata sa adjuvantnom terapijom zračenjem za rak dojke: dugotrajno praćenje. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Razlikovanje umora i depresije kod pacijenata sa rakom. Semin Clin Neuropsychiatry. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Putanja umora kod muškaraca sa karcinomom prostate prije, tokom i poslije terapije zračenjem. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Upotreba pristupa definicije slučaja za identifikaciju umora povezanog s rakom kod žena koje su podvrgnute adjuvantnoj terapiji raka dojke. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalencija, prediktori i karakteristike umora nakon liječenja kod preživjelih od raka dojke. Rak. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Odnos između umora i sna kod pacijenata sa rakom: pregled. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. Zaostali odnosi između poremećaja sna, umora i depresivnog raspoloženja tokom hemoterapije. Health Psychol. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Obrasci umora i aktivnosti i odmora tokom adjuvantne kemoterapije raka dojke. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Snaga, fizička aktivnost i starost predviđaju umor kod starijih osoba koje su preživjele rak dojke. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespiratorno i neuromišićno dekondicioniranje kod umornih i neumornih preživjelih od raka dojke. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Fizička aktivnost, dugotrajni simptomi i kvalitet života vezan za fizičko zdravlje među preživjelima od raka dojke: prospektivna analiza. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Odnos katastrofe i umora među ženama koje se liječe od raka dojke. J Consult Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Psihološki faktori prije operacije predviđaju bol, mučninu i umor jednu sedmicu nakon operacije raka dojke. J Upravljanje simptomima bola. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Nedaće u djetinjstvu i kumulativni životni stres: faktori rizika za umor povezan s rakom. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Maltretiranje djece i osobe koje su preživjele rak dojke: socijalna podrška čini razliku za kvalitet života, umor i stres od raka. Eur J Rak. 2011

112. Heim C, et al. Trauma u djetinjstvu i rizik od sindroma kroničnog umora: povezanost s neuroendokrinom disfunkcijom. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. Rano štetno iskustvo i rizik od sindroma kroničnog umora: rezultati populacijske studije. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Kliničke karakteristike žena sa istorijom zlostavljanja u djetinjstvu: nezacijeljene rane. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Bol, depresija i umor: usamljenost kao longitudinalni faktor rizika. Health Psychol. 2013

116. Pace TW, et al. Povećani upalni odgovori izazvani stresom kod muških pacijenata s velikom depresijom i povećanim stresom u ranom životu. Am J Psychiatry. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. Povezanost između IL-6 odgovora plazme na akutni stres i nedaće u ranom životu kod zdravih odraslih osoba. Neuropsychopharmacology. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Vježba za liječenje umora uzrokovanog rakom kod odraslih. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Vježbajte intervencije o kvaliteti života u vezi sa zdravljem preživjelih od raka. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Vježbajte intervencije o kvaliteti života u vezi sa zdravljem osoba oboljelih od raka tokom aktivnog liječenja. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Herring MP. Diferencijalni efekti vježbanja na umor uzrokovan rakom tokom i nakon liječenja: meta-analiza. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Efikasnost intervencija vježbanja u moduliranju umora uzrokovanog rakom kod odraslih osoba koje su preživjele rak: meta-analiza. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Ažuriranje ispitivanja kontrolirane fizičke aktivnosti kod preživjelih od raka: sistematski pregled i meta-analiza. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Utjecaj treninga otpornosti na preživjele od raka: meta-analiza. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Intervencija fizičke aktivnosti kod kuće za pacijente s rakom dojke. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje učinaka aerobnih vježbi na fizičko funkcionisanje i kvalitet života pacijenata sa limfomom. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. Okrugli sto Američkog koledža sportske medicine o smjernicama za vježbanje za preživjele od raka. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Tri nezavisna faktora su predvidjela pridržavanje u randomiziranom kontroliranom ispitivanju vježbanja s otporom među preživjelima od raka prostate. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Karakteristike i metodološki kvalitet 25 godina istraživanja psihosocijalnih intervencija za pacijente sa rakom. Recenzije o liječenju raka. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Sistematski pregled i meta-analiza psiholoških intervencija i intervencija zasnovanih na aktivnostima za umor uzrokovan rakom. Health Psychol. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Umor povezan s rakom: sistematski i metaanalitički pregled nefarmakoloških terapija za pacijente s rakom. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psihosocijalne intervencije za smanjenje umora tokom liječenja raka kod odraslih. Cochrane Database Syst Rev. 2009: CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje obrazovne intervencije za upravljanje umorom kod žena koje primaju adjuvantnu kemoterapiju za ranu fazu raka dojke. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Randomizirano kontrolirano ispitivanje za procjenu efikasnosti kratke, bihevioralno orijentirane intervencije za umor povezan s rakom. Rak. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Umor tokom radioterapije raka dojke: početna randomizirana studija kognitivno-bihejvioralne terapije plus hipnoza. Health Psychol. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Rezultati psihoedukativnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja Moving Beyond Cancer s pacijentima s rakom dojke. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. Kratka intervencija za upravljanje umorom kod preživjelih od raka dojke. Cancer Nurs. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Efekti terapije kognitivnog ponašanja kod pacijenata oboljelih od raka bez ozbiljnog umora u usporedbi s pacijentima koji čekaju na terapiju kognitivnog ponašanja: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitivna bihejvioralna terapija za umorne preživjele od raka: dugoročno praćenje. Br J Rak. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Web-bazirani edukativni program za osobe koje su preživjele rak bez bolesti s umorom od raka: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Smanjenje stresa zasnovano na svjesnosti i rak: meta-analiza. Psihoonkologija. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Učinkovitost smanjenja stresa zasnovanog na svijesti na mentalno zdravlje pacijenata s rakom dojke: meta-analiza. Psihoonkologija. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Učinci joge na psihičko zdravlje, kvalitet života i fizičko zdravlje pacijenata oboljelih od raka: meta-analiza. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktura za umor uzrokovan rakom kod pacijenata s rakom dojke: pragmatično randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Liječenje umora uzrokovanog rakom nakon kemoterapije akupunkturom i akupresurom: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Dopuna Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Akupunktura za liječenje kroničnog umora nakon kemoterapije: randomizirano, slijepo, lažno kontrolirano ispitivanje. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Kognitivna terapija zasnovana na svjesnosti smanjuje kronični umor povezan s rakom: studija liječenja. Psihoonkologija. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Joga za uporni umor kod preživjelih od raka dojke: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Rak. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Joga smanjuje upalne signale kod umornih preživjelih od raka dojke: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Psihoneuroendokrinologija. 2014

150. Jain S, et al. Komplementarni lijek za umor i varijabilnost kortizola kod preživjelih od raka dojke: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. Rak. 2011

151. Chandwani KD, et al. Joga poboljšava kvalitet života i koristi kod žena koje su podvrgnute radioterapiji za rak dojke. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Sistematski pregled i meta-analiza farmakološkog liječenja umora uzrokovanog rakom. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155–1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Utjecaj sertralina na simptome i preživljavanje kod pacijenata s uznapredovalim karcinomom, ali bez velike depresije: placebom kontrolirano dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Smanjenje umora uzrokovanog rakom deksametazonom: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje kod pacijenata s uznapredovalim rakom. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psihostimulansi za upravljanje umorom povezanim s rakom: Sistematski pregled i meta-analiza. J Upravljanje simptomima bola. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Učinkovitost deksmetilfenidata u liječenju umora nakon kemoterapije raka: randomizirano kliničko ispitivanje. J Upravljanje simptomima bola. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Metilfenidat i/ili telefonska intervencija sestara za umor kod pacijenata s uznapredovalim rakom: randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze II. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Faza III, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija dugodjelujućeg metilfenidata za umor povezan s rakom: ispitivanje North Central Cancer Group NCCTG N05C7. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. Faza 3 randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje učinka modafinila na umor povezan s rakom među 631 pacijentom koji je primao kemoterapiju: osnovna studija kliničkog onkološkog programa Univerziteta u Rochesteru. Rak. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Procjena blokade faktora nekroze tumora-alfa kao intervencije za poboljšanje podnošljivosti doze intenzivne kemoterapije kod pacijenata s rakom. J Clin Oncol. 2006; 24:1852–1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Umor kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom: pilot studija intervencije s infliksimabom. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept i klinički ishodi, umor i depresija kod psorijaze: dvostruko slijepo placebo kontrolirano randomizirano ispitivanje faze III. Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje antagonista faktora tumorske nekroze infliksimaba za depresiju otpornu na liječenje: uloga osnovnih inflamatornih biomarkera. JAMA Psychiatry. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. Dodatak L-karnitinu za liječenje umora kod pacijenata s rakom: istočna kooperativna onkološka grupa faza III, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) za poboljšanje umora uzrokovanog rakom: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fizička aktivnost i C-reaktivni protein visoke osjetljivosti. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Trening za smanjenje stresa zasnovan na svijesti smanjuje usamljenost i ekspresiju proinflamatornih gena kod starijih osoba: mala randomizirana kontrolirana studija. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Kognitivno-bihejvioralno upravljanje stresom preokreće dinamiku transkripcije leukocita povezanu sa anksioznošću. Biol Psychiatry. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Skrining, procjena i upravljanje umorom kod odraslih osoba koje su preživjele od raka: Prilagodba smjernica za kliničku praksu Američkog društva za kliničku onkologiju. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Sistematski pregled skala koje se koriste za mjerenje umora uzrokovanog rakom (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Brza procjena težine umora kod pacijenata sa rakom: korištenje Kratkog popisa umora. Rak. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Napredak prema smjernicama za upravljanje umorom. Onkologija (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Sistematski pregled istraživanja korištenjem dijagnostičkih kriterija za umor uzrokovan rakom. Psihoonkologija. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CITOKE CITOKINA U MOZGU: UTICAJ NA NEUROTRANSMITERE I NEUROKOLA. Depresija i anksioznost. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Dvadeset godina istraživanja ponašanja izazvanog citokinom bolesti. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Rani simptomi depresije kod pacijenata sa karcinomom koji primaju terapiju interleukinom 2 i/ili interferonom alfa{2}}b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Imunoterapija raka: interferon-alfa iskustvo. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Raspoloženje i kognitivne nuspojave interferon-alfa terapije. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Emocionalni i kognitivni poremećaji povezani s citokinom kod ljudi. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Akutni efekti rekombinantnog humanog interleukina-6 na endokrine i funkcije centralnog nervnog sna kod zdravih muškaraca. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Povezanost C-reaktivnog proteina i interleukina-6 sa novonastalim umorom u prospektivnoj kohortnoj studiji Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Prospektivna povezanost između C reaktivnog proteina i umora u razvoju rizika koronarnih arterija u istraživanju mladih odraslih. Biol Psychiatry. 2009