Može li infekcija SARS-CoV{1}} dovesti do neurodegeneracije i Parkinsonove bolesti? Dio 2

3.2. SARS-CoV-2 Neuropatologija

Općenito, neuropatološka obilježja slučajeva obdukcije COVID-19 su difuzni edem, glioza sa aktivacijom mikroglije i astrocita, ishemijske lezije, intrakranijalna krvarenja, arterioskleroza, hipoksično-ishemijska ozljeda, encefalitis/meningitis, i difuzna inflamacija [334mm] ].

Budući da difuzni edem može uzrokovati niz fizičkih simptoma, uključujući umor, plitko disanje, glavobolju, vrtoglavicu, itd., ljudi često zanemaruju njegov utjecaj na pamćenje. Neka istraživanja su otkrila da simptomi edema često dovode do lošeg pamćenja kod ljudi jer utiče na funkciju mozga i cirkulaciju krvi.

Prvo, moramo razumjeti šta je difuzni edem. To je stanje uzrokovano viškom tekućine u tijelu. Može biti uzrokovano kardiovaskularnim bolestima, problemima s bubrezima, bolestima jetre ili određenim lijekovima. Simptomi difuznog edema uključuju opći edem, oticanje šaka i gležnjeva, abdominalni edem itd.

Istraživanja pokazuju da simptomi edema mogu izazvati niz reakcija u mozgu ljudi, što dovodi do pada kognitivnih sposobnosti i pamćenja. Na primjer, simptomi edema mogu uzrokovati ishemiju i hipoksemiju u mozgu, što može dovesti do smrti nervnih stanica u mozgu i nakon toga utjecati na kognitivne funkcije ljudi. Istovremeno, simptomi edema će uzrokovati akumulaciju velike količine tekućine u ljudskom tijelu, što će uticati na ravnotežu soli, hormona i drugih supstanci, što dodatno utiče na kognitivne sposobnosti i pamćenje ljudi.

Međutim, uključivanje pozitivnih misli može nam pomoći da poboljšamo negativne učinke difuznog edema, čime se poboljšava naše pamćenje. Na primjer, možemo poboljšati simptome edema zdravim načinom života, kao što je razumna prehrana i umjereno vježbanje. Osim toga, neke tehnike za regulaciju emocija, poput dubokog disanja, joge i meditacije, također nam mogu pomoći da smanjimo simptome edema i time poboljšamo pamćenje.

Osim toga, također možemo poboljšati pamćenje kroz neke kognitivne treninge, kao što su čitanje, učenje novih stvari, igranje intelektualnih igrica, itd. Ove vježbe nam mogu pomoći da poboljšamo svoje razmišljanje i koncentraciju, čime se poboljšavaju negativni efekti simptoma edema.

Difuzni edem utječe na pamćenje ljudi, ali njegove posljedice možemo prevladati pozitivnim razmišljanjem i načinom života. Kroz ove napore možemo održati zdravo tijelo i oštro pamćenje, poboljšati kvalitetu svog života i učiniti nas ispunjenijima i sretnijima. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

Pacijenti koji pate od teške bolesti COVID-19 pokazali su smanjenje broja neurona i povećanje broja aktiviranih mikroglijalnih ćelija i astrocita, kao i viši nivo proinflamatornih citokina mjereno qPCR [36]. Poklapanje s hipotezom o hematogenoj invaziji. u mozak, Paniz-Mondolfiet al. otkrili virus u kapilarnom endotelu i neuronima u tkivu frontalnog režnja kod pacijenta sa COVID-19 [11,37].

Virus nije uočen u glijalnim ćelijama in vivo [11]. Druga grupa je na sličan način otkrila da SARS-CoV-2 favorizuje endotelne ćelije CNS-a sa ACE2-receptorom eksprimiranim u glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova [38 ].

Bolest malih plovila identificirana je u pet od devet slučajeva obdukcije COVID{0}}; međutim, SARS-CoV-2 je otkriven samo u jednom slučaju pomoću imunohistohemije [39]. Detekcija SARS-CoV-2u mozgu pomoću PCR-a bila je jednako teška; najveće virusno opterećenje je dokumentovano u olfaktornoj lubulici, dok je SARS-CoV-2 PCR više puta negativan u substantianigra [30,34,40].

Prisustvo virusa je, međutim, rijetko otkriveno kod virusnog encefalitisa općenito (npr. kod encefalitisa uzrokovanog herpesvirusom, arbovirusom ili enterovirusom) [6]. Mozak slučajeva obdukcije COVID-19 pokazao je mikroglijalnu aktivaciju u olfaktornoj lukovici , frontalni korteks, hipokampus i najistaknutije u moždanom deblu, dok se činilo da limfociti nisu aktivirani [39].

Zanimljivo je da su pacijenti sa istorijom delirijuma tokom COVID-19 pokazali više mikroglijalne aktivacije u hipokampusu [39]. Pacijenti sa i bez sepse ne mogu se neuropatološki razlikovati, što je u suprotnosti sa uobičajenom hipotezom da se neuropatologija razvija sekundarno nakon citokinske oluje tokom septičke bolesti [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neuroinflamacija/Biomarkeri

Osim direktnog utjecaja SARS-CoV-2 na mozak invazijom u CNS, naširoko se raspravlja o sekundarnim efektima na cerebralne funkcije zbog sistemskih promjena u toku bolesti.

Istraživanja moždanog tkiva, biofluida i sistemske reakcije pokazala su (neuro-)upalni odgovor izazvan COVID-19. Utvrđeno je da je više citokina povišeno u krvi tokom akutnog COVID-19, dok je povećan nivo proinflamatorni markeri nisu detektovani u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) [41]. Nivoi IL-4, IL-10, IL-6 i IL1 u serumu su bili povišeni kod pacijenata sa COVID-19 [33,42,43]. Poznato je da IL-1- i IL-6 izazivaju neuroinflamaciju [9].

Antitijela SARS-CoV-2 često su otkrivena u likvoru COVID-19 pacijenata, iako to ne dokazuje intratekalno stvaranje antitijela [41,44,45]. Detekcija virusa putem PCR-a iz likvora u većini slučajeva bila je nemoguća [41,44,45].

Samo nekoliko autora opisali su sporadične pozitivne rezultate SARS-CoV-2 PCR-a iz likvora kod pacijenata sa teškim simptomima mozga [46–48].

Analiza markera koji ukazuju na lezije CNS-a otkrila je povišene nivoe neurofilamentnog svjetlosnog lanca (NfL) i glijalnog fibrilarnog kiselog proteina (GFAP) u plazmi pacijenata sa umjerenim do teškim COVID-19 [17,49]. Osim toga, tri od osam pacijenata sa teškim oblikom COVID-19imala su znakove poremećene krvno-moždane barijere, jedan je imao specifičnu intratekalnu sintezu antitijela, a četiri su bila pozitivna na 14-3-3 u CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 ćelija/µL) u 36% od 15 i 17% od 409 slučajeva [30,50].

S druge strane, serija slučajeva od 13 pacijenata sa COVID-19 i encefalopatijom ili napadima prijavila je pleocitozu CSF samo u jednom slučaju, slično studiji sa 18 pacijenata sa COVID-19 i neurološkim komplikacijama koja je otkrila pleocitozu u četiri slučaja i prijavili da su sva četiri vjerovatno zbog kontaminacije krvi [51,52].

Sun et al. istraživao teret ekstracelularnih vezikula obogaćenih neuronima i zanimljivo je otkrio povišene NfL, amiloid-, neurogranin, tau i fosforilirani tau kod pacijenata sa COVID-19 što implicira moguće neurodegenerativne procese [42].

Ponesite kući poruke poglavlja 1 (odjeljak 3):1. Vjerovatno je da SARS-CoV-2 može biti neurotropan jer se to pokazalo i za druge humane korona viruse (HCov-OC43, Hcov{7}}E, SARS-CoV, MERS-Cov) u prošlosti.2.

Postoje tri moguća puta neuroinvazije SARS-CoV-2: transneuronski put preko olfaktornog živca, hematogeni put preko vaskularnog endotela ili propusne krvno-moždane barijere i "mehanizam trojanskog konja" infiltracijom imunih ćelija i naknadna invazija u CNS putem dijapedeze.3. Neuropatološki, SARS-CoV-2 dovodi do mikroglijalne aktivacije u različitim područjima CNS-a.4. SARS-CoV-2 izaziva neuroinflamatorni odgovor sa povećanim nivoima nekoliko citokina u serumu (npr. IL-1, IL-6) i povišenim markerima kao što su NfL i GFAP u likvoru što ukazuje na lezije CNS-a.

4. Poglavlje 2

Virusne infekcije i neurodegeneracija

Osim pandemije COVID-19, postoje široki (epidemiološki) dokazi koji povezuju druge virusne infekcije s neurodegenerativnim bolestima, posebno PD i AD, o čemu će biti riječi u narednim poglavljima.

Ideja da virusne infekcije mogu potaknuti neurodegeneraciju prvi put se razvila kod encephalitis lethargica nakon epidemije španskog gripa početkom 20. stoljeća [53]. Od tada se više puta pretpostavljala veza između infekcija i neurodegenerativnih bolesti. Metaanaliza 287.773 pacijenata sa PD i 7.102.901 kontrola otkrila je da su osobe koje su prijavljivale infekcije u prošlosti imale povećan rizik za PD (odnos šanse, 1,20) [54].

Ovaj efekat se prvenstveno može pripisati bakterijskim infekcijama [54]. U skladu s tim, novija studija otkrila je "veći infektivni teret" definiran postojanjem više antitijela protiv različitih virusa i bakterija u krvi pacijenata s PD [55]. Konkretnije, pokazalo se da je rizik od PD povišen nakon VZV infekcije (prilagođeni omjer opasnosti, 1,17), a pacijenti sa PD su češće bili seropozitivni na EBV [56,57].

HCV je dobro utvrđen faktor rizika za PB kao i HSV{1}} infekcija za razvoj AD [58–61]. Virusi gripe su dovedeni u kontekst s PB jer je encefalitis letargičan imao parkinsonovski fenotip, a predložen je virus gripe. kao infektivnog uzročnika španske gripe [53].

Nadalje, infekcija H1N1 dovela je do trajne mikrogliaaktivacije kao znaka kronične neuroinflamacije kod miševa divljeg tipa [62]. H5N1 je u skladu s tim doveo do mikroglijalne aktivacije i agregacije -sinukleina kod miševa što je rezultiralo gubitkom dopaminergičkih neurona u supstancia nigra, što je prepoznato kao patološki znak PD [63]. Nadalje, virus influence A otkriven je postmortem u substantia nigra pacijenata s PD [64].

Nedavna studija slučaj-kontrola koja je koristila podatke iz Danskog nacionalnog registra pacijenata otkrila je da je dijagnoza gripa povezana s razvojem PD do deset godina kasnije (odnos šanse 1,73) [65].

Dakle, sumnja se na jaku povezanost između virusa gripe i PD, ali to je potrebno dodatno razjasniti. Virus japanskog encefalitisa uzrokuje parkinsonovski fenotip tokom akutne bolesti, ali čak i uporni parkinsonizam s lezijama MRI u supstanciji nigra uočen je tri do pet godina nakon virusne infekcije [66 ].Virus Zapadnog Nila takođe može izazvati parkinsonizam tokom akutne infekcije.

U postmortalnim studijama, povišeni nivoi -sinukleina otkriveni su kod pacijenata inficiranih virusom Zapadnog Nila [57,67,68]. Zanimljiva hipoteza o funkciji -sinukleina razvijena je u -sinuklein-nokaut modelu miša nakon infekcije Zapadnog Nila [67].

Odsustvo -sinukleina u ovom modelu dovelo je do katastrofalne progresije bolesti, što ukazuje na zaštitnu ulogu -sinukleina protiv virusne infekcije [57,67]. Pretpostavljeno je da -sinuklein uvlači virusne čestice kao ćelijski odbrambeni mehanizam, koji perzistira nakon infekcije, što dovodi do njenog patološkog agregiranja i naknadnih neurotoksičnih efekata.

Isti mehanizam je predložen za -amiloid, koji može uhvatiti HSV-1 i inhibirati njegovu virusnu replikaciju i ulazak in vitro i in vivo [69,70]. HSV-1 infekcija je implicirana kao faktor rizika od bolesti prvenstveno u AD, ali iu PD u različitim in vitro i in vivo istraživanjima [71,72]. U retrospektivnoj kohortnoj studiji sa 8362 pacijenta sa akutnim HSV-1 ili HSV-2 infekcijama prijavljen je A2.56- puta povećan rizik od razvoja demencije [60].

Studija faze 2 koja ispituje može li valaciklovir usporiti napredovanje AD kod pacijenata sa HSV-1 trenutno je u toku (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Postoje različite studije koje ukazuju na uključivanje adaptivnog imunološkog sistema u razvoj neurodegeneracije. Studije asocijacije na nivou genoma su otkrile povezanost specifičnih alela gena kompleksa II glavne histokompatibilnosti sa PD i pokazalo se da T-ćelije pacijenata sa PD reaguju na -sinukleinske epitope [73].

Druga grupa je pokazala da Th17-T-ćelije doprinose patogenezi PD u modelu ćelijske kulture PD koristeći inducirane pluripotentne matične ćelije (iPSC) [74]. Nedavno je otkriveno da se T-ćelije nalaze u blizini Lewyjevih tijela i dopaminergičkih neurona u mozgu pacijenata s demencijom Lewyjevih tijela, a stimulacija CD4+ T-ćelija sa fosforiliranim epitopom sinukleina rezultirala je povećanjem IL-17 proizvodnja kao znak Th17-odgovora [75].

Ponesite kući poruke poglavlja 2 (odjeljak 4):1. Višestruke epidemiološke studije povezuju različite (virusne) infekcije sa PB, budući da osobe s određenim infekcijama imaju povećan rizik za PB.

2. Protein -sinuklein može fiziološki djelovati kao mehanizam odbrane infekcije, hvatajući virusne čestice, što bi moglo dovesti do njegove patološke agregacije i naknadnih neurotoksičnih PD efekata.

3. Uključivanje adaptivnog imunološkog sistema u razvoj neurodegenerativnih bolesti sve je više implicirano podržavajući hipotezu da infekcije, a time i aktivacija imunog sistema, mogu pokrenuti neurodegenerativne kaskade.

5. Poglavlje 3

5.1. Opće implikacije SARS-CoV-2 u neurodegeneraciji

Prethodno razmatrani mehanizmi virusnog neurotropizma i neuroinflamacije postavljaju pitanje da li se nakon COVID-19 bolesti može očekivati ​​dugotrajna neurodegeneracija.

SARS-CoV-2 i potencijalno patogeni proteini uključeni u neurodegeneraciju povezuju različite studije. Uočeno je da se domen vezivanja receptora šiljastog proteina vezuje za heparin i proteine ​​koji vežu heparin uključujući amiloid-, -sinuklein, tau, prion i TDP-43, što može pokrenuti patološku agregaciju ovih proteina što rezultira neurodegeneracijom [76, 77].

Isti mehanizam je opisan za HSV-1, koji katalizuje agregaciju amiloida in vitro i in vivo i dobro je utvrđen faktor rizika za AD [76,78]. Nedavno je pokazano da virusne čestice (uključujući SARSCoV-2 šiljasti protein) olakšavaju širenje protopatskog sjemena mijenjajući međućelijski prijenos tereta [79]. Virusi koriste različite strategije da preuzmu kontrolu nad ćelijskim funkcijama domaćina, kao što je ometanje autofagije i mitohondrijske ili lizosomske funkcije, koje su također uključene u razvoj neurodegenerativnih bolesti [80].

SARS-CoV{1}} mijenja autofagiju i mitohondrijalne i lizosomske funkcije u inficiranim ćelijama pluća [81]. Nadalje, virusne promjene u proteostazi ćelije domaćina mogu dovesti do ubrzanog "starenja" inficiranog tkiva, što može potaknuti neurodegenerativne procese. koje su uobičajene u starim ćelijama [80].

Ferosescencija je gvožđem posredovan proces preranog starenja ćelija koji dovodi do poremećaja popravke DNK izazvanog gvožđem i time do neurodegeneracije [82]. Zanimljiv aspekt virusnih sposobnosti je indukcija ferosenscencije u ćelijama domaćina kako bi se olakšala replikacija virusa [82]. Ovi podaci podržavaju ideju da infekcije SARS-CoV-2 mogu izazvati promjene koje potiču neurodegenerativne kaskade.

5.2. COVID-19 i mogući mehanizmi povezani s Parkinsonovom bolešću

Nekoliko veza između COVID-19 i razvoja PD-a je razrađeno u ovom odjeljku.

Godine 1985. uočeno je da infekcija miševa virusom mišjeg hepatitisa (koji je identificiran kao mišji analog humane Coronaviridae) dovodi do mildencefalitisa i taloženja virusnih antigena uglavnom u jezgri subtalamičke i substantia nigra [83].

To je dovelo do naknadne glioze u tim regijama, što ukazuje na vezu između virusa i PD/postencefalitičnog parkinsonizma [83]. Utvrđeno je da su antitijela protiv Coronaviridae povišena u likvoru pacijenata sa PD u poređenju sa kontrolnom populacijom od 1992. godine [84]. Do sada su prijavljena tri slučaja pojave PD-a u pravovremenoj korelaciji sa bolešću COVID{3}}; međutim, nije se mogla utvrditi jasna uzročna veza [85].

Nedavno su objavljena dva slučaja pacijenata koji razvijaju encefalitis povezan sa COVID-19- sa progresivnim atipičnim parkinsonizmom i FDG-PET promjenama koje podsjećaju na postencefalitički parkinsonizam [86]. Nekoliko mehanizama pomoću kojih COVID-19 može doprinijeti razvoj PB su prethodno pregledani i diskutovani: Vaskularni inzulti u nigrostrijatalnom sistemu mogu dovesti do naknadnog parkinsonizma [87].

Nadalje, citokinska oluja povezana s teškim COVID-19 izaziva neuroinflamaciju i, posljedično, neurodegeneraciju [33,87]. Sistemski nivoi IL-6 su povišeni kod COVID-19, a mala prospektivna opservacijska studija je otkrila da je viši nivo IL-6 povezan s povećanim rizikom od razvoja PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com