3. Raspad eritrocita posredovan kalcijumom kod oštećenja bubrega

Apoptoza eritrocita, također poznata kao samoubilačka smrt eritrocita, karakterizira se smanjenjem stanica i izlaganjem fosfatidilserinu (PS) na površini eritrocita. Kriptične ćelije se fagocitiraju i tako se brzo čiste iz cirkulirajuće krvi. Apoptoza eritrocita je ključni događaj koji uzrokuje bubrežnu anemiju povezanu sa CKD i anemiju u završnoj fazi bubrežne bolesti. Poznato je da je gljivični toksin ohratoksin A uzročnik endemske balkanske nefropatije, koja izaziva anemiju preko Ca.^{2 plus}ulazak u ćelije i povećanje citoplazmeCa^{2 plus}razine, što dovodi do ćelijske samoubilačke smrti ili smrti eritrocita. Osim toga, uremični toksin indofenol sulfat inducira samoubilačku smrt eritrocita stimulirajući ekstracelularnuCa^{2 plus}unutrašnji tok, što može doprinijeti anemiji u završnoj fazi bubrežne bolesti. Toksičnost VO4 3 -vanadata u bubrezima također je izazvala smrt eritrocita povećanjem citoplazmatskogCa^{2 plus}nivoa, što je moglo doprinijeti razvoju anemije kod kroničnog zatajenja bubrega. Kod miševa je prehrana obogaćena vitaminom D pojačala stimulaciju izloženosti PS i ćelijsku kontrakciju bez značajnih promjenaCa^{2 plus}koncentracije u svježe ekstrahiranim eritrocitima, što sugerira da efekti liječenja vitaminom D mogu biti neučinkoviti u stimulacijiCa^{2 plus}ulazak. Ove studije upućuju na to visokoCa^{2 plus}ulazak ili povećana intracelularnaCa^{2 plus}nivoi mogu potaknuti apoptozu eritrocita, što može dovesti do bubrežne bolesti.

Kliknite ovdje da saznate više o tomeEchinacoside of Cistanche ekstraktiprednosti Cistanchea

4. Ca^{2 plus}Signalizacija regulira autofagiju kod bubrežnih bolesti

Makroautofagija/autofagija je evolucijski očuvan proces kod eukariota i igra važnu ulogu u recikliranju unutarćelijskog materijala. Tokom autofagije, neke oštećene organele i štetni proteini su omotani autofagosomima u dvoslojnu membransku strukturu, a zatim se šalju u lizozome ili vezikule na razgradnju i ponovnu upotrebu. Ca^{2 plus}, važan glasnik molekula koji reguliše smrt ćelije, takođe je uključen u regulaciju autofagije.

Pokazalo se da intracelularni Ca^{2 plus}signalizacija posreduje autofagiju u bubrežnim tubularnim stanicama. In vivo studije su pokazale da je mTOR, ključni regulator autofagnog puta, uključen u popravku bubrežnih tubula nakon AKI. U uslovno besmrtnim proksimalnim tubularnim epitelnim ćelijama (ciPTEC) generisanim od pacijenata sa ADPKD1, aktivacija CaSR je povećala intracelularni Ca^{2 plus}oslobađanje i smanjena mTOR aktivnost. Povećano Ca^{2 plus}unutrašnji tok iz stanica proksimalnog tubula bubrega inhibirao je autofagiju zavisnu od mTOR, čineći tako stanice podložnijima smrti. Ovo sugerira da je autofagija zavisna od mTOR, regulirana intracelularnim Ca^{2 plus}oslobađanje ili Ca^{2 plus}unutrašnji tok, kontroliše razvoj bubrežne bolesti.

Klasični prolazni receptorski potencijalni kanal 6 (TRPC6) je glavni intracelularniCa^{2 plus}kanal unutrašnjeg protoka u bubregu i igra važnu ulogu u bubrežnim bolestima kao što su dijabetička nefropatija, imunološki posredovana bubrežna bolest, renalna fibroza, glomerularna bolest i CKD. In vitro studije na bubrežnim proksimalnim tubularnim ćelijama pokazale su da trpc6-posredovani Ca2 plus unutrašnji tok inhibira citoprotektivne efekte autofagije. Ista studija je pokazala da trpc6 knockdown promovira autofagični protok i oslabi apoptozu tubularne ćelije tokom bubrežnog I/R, što je glavni uzrok AKI. Neselektivni katjonski kanal prolaznog potencijala receptora, podfamilija M, član 3 (TRPM3) je još jedan Ca2 plus kanal koji posredujeCa^{2 plus}protok za regulaciju autofagije. povećana ekspresija dovodi doCa^{2 plus}influks i stimuliše autofagiju putem CAMKK2/AMPK/ULK1 puta, promovišući rast karcinoma renalnih bistrih ćelija (ccRCC). Ovi rezultati ukazuju na toCa^{2 plus}posreduju kanali u ćelijskoj membraniCa^{2 plus}unutrašnji tok i inhibiraju autofagiju i mogu igrati ulogu u ozljedi ili bolesti bubrega.

Osim toga, unutarćelijskiCa^{2 plus}regulatori mogu posredovati u autofagiji i igrati važnu ulogu u bubrežnoj bolesti. Molekul stromalne interakcije 1 (STIM1), ključni regulator endoplazmatskog retikulumaCa^{2 plus}, aktivira rad u trgoviniCa^{2 plus}ulaz (SOCE) kao odgovor na percipirani endoplazmatski retikulumCa^{2 plus}iscrpljivanje. U podocitima uzgojenim u serumu pacova s ​​dijabetičkom nefropatijom, utišavanje STIM1 poništilo je smanjenu autofagiju i povećanu epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) obnavljanjemCa^{2 plus}homeostaza. U podocitima sa ADPKD, cistični bubrezi imaju defektnu autofagiju i pojačan EMT, koji se može poništiti utišavanjem visokih nivoa STIM1 smanjenjem ERCa^{2 plus}pustiti. U bubrežnim epitelnim ćelijama pacijenata sa ADPKD, autofagija je inhibirana zbog nedostatka interakcije između BECN1 i PKD2, mutanta koji kodira policistin 2 (PC2), koji produžava povećanje intracelularnogCa^{2 plus}nivoa. APOL1 varijanta pogoršava upalu bubrega antagonizirajućiCa^{2 plus}-zavisno vezivanje APOL3 za neuronski kalcijum senzor 1 (NCS-1) i ometanjem autofagije podocita kroz interakciju sa pi4-kinazom IIIb. Uloga ovih intracelularnihCa^{2 plus}regulatori sugerira da je kompleksna mreža unutarćelijskihCa^{2 plus}-regulisana autofagija postoji i kod bubrežne bolesti.

Cistanche tubulosa koristi

5. LizozomalniCa^{2 plus}signalizacija kod bolesti bubrega

LizozomalniCa^{2 plus}doprinosi autofagiji i važan je za lizozomsku degradaciju. Lizozomska degradacija je posredovana kalcijumom aktiviranim proteazama kalpainima (CAPN) na lizosomima. nedostatak PKD1 umanjuje acidifikaciju lizosoma na način ovisan o CAPN proteazi, a inaktivirajuće mutacije u PKD1 ili PKD2 dovode do ADPKD. Međutim, lizosomskiCa^{2 plus}zalihe nisu zahvaćene cistinozom ciPTEC ćelijskih linija i nekim ekstracelularnim agonistom induciranimCa^{2 plus}odgovori mogu biti uključeni u patogenezu bolesti. Dakle, da li lizozomskiCa^{2 plus}signalizacija je uključena u razvoj bubrežne bolesti također ovisi o vrsti bubrežnih stanica.

Osim toga, distribucija intracelularnihCa^{2 plus}između ER, mitohondrija i lizosoma može uticati na funkciju razgradnje lizosoma. Mitohondrije kontaktiraju membranu endoplazmatskog retikuluma preko membrane povezane s mitohondrijama (MAM), koja osigurava komunikaciju između ove dvije organele i posredujeCa^{2 plus}prijenos iz endoplazmatskog retikuluma u mitohondrije. Osim toga, endoplazmatski retikulum-mitohondrijski posredovan mamomCa^{2 plus}crosstalk regulira apoptozu i autofagiju i uključen je u patogenezu bubrežne bolesti. To se pokazaloCa^{2 plus}preraspodjela iz endoplazmatskog retikuluma u mitohondrije regulirala je apoptozu i autofagiju i promovirala nefrotoksičnost izazvanu olovom u primarnim proksimalnim bubrežnim tubularnim stanicama štakora. SaCa^{2 plus}oslobađanje kanala IP3R iCa^{2 plus}reuptake pumpa SERCA, endoplazmatski retikulum isporučuje citoplazmuCa^{2 plus}na lizozome na "histonski" način. Lizosomska kisela sredina je uglavnom regulirana lizosomskom v-ATPazom i smatra se da je reguliranaCa^{2 plus}/H plus razmjena, iako takva regulacija nije pronađena u ćelijama sisara. U hepatocitu HepG2, Cd indukujeCa^{2 plus}oslobađanje iz bazena endoplazmatskog retikuluma u citoplazmu, čime se narušava lizosomska kisela sredina i dovodi do njene degradacije. Međutim, lizozomski pH poremećen cd-om je obnovljen prethodnom obradom sa IP3R inhibitorom 2-APB i SERCA aktivatorom CDN1163. Ovo sugerira daCa^{2 plus}posreduje u interakcijama između endoplazmatskog retikuluma, mitohondrija i lizosoma i reguliše funkciju lizosoma.

Takođe je predloženo daCa^{2 plus}efluks iz ER reguliše lizozomskiCa^{2 plus}nivoa. Endoplazmatski retikulumCa^{2 plus}proteinski transmembranski BAX inhibitorni motiv 6 (TMBIM6) ne samo da posreduje u stresnom odgovoru endoplazmatskog retikuluma i apoptozi, već i regulira lokalno oslobađanjeCa^{2 plus}kroz kanale lizozomalnog prolaznog receptora potencijalnog mucina 1 (TRPML1), pokrećući indukciju autofagije u bubrezima gladnih miševa. Osim toga, lizosomalni TRPML1 reguliše mitohondrijsko-lizosomalne kontakte i olakšavaCa^{2 plus}transfer iz lizosoma u mitohondrije, čime se reguliše mitohondrijalna homeostaza. Osim toga, TRPML1-posreduje lizozomskiCa^{2 plus}oslobađanje reguliše transkripcijski faktor EB (TFEB), koji reguliše ekspresiju TRPML1 na nivou transkripcije, kao i ekspresiju drugih autofagijskih i lizozomalnih gena. U primarnim proksimalnim bubrežnim tubularnim stanicama, Cd inducira lizozomalnu disfunkciju kroz TFEB-ovisnu lizozomsku degradaciju, što dovodi do trajne aktivacije Nrf2 i rezultira oštećenjem bubrega. Nadalje, u istraživanju na nokaut mišu specifičnom za podocite (Asah1fl/fl/PodoCre) s nedostatkom alfa podjedinice kisele ceramidaze, lizosomskiCa^{2 plus}oslobađanje putem TRPML1 kanala je inhibirano u podocitima, što može biti povezano s razvojem pleocitoze i srodnim nefrotskim sindromima. Ovi rezultati sugeriraju da lizosomskiCa^{2 plus}se reguliše u intracelularnomCa^{2 plus}sistem skladištenja i može igrati važnu ulogu u napredovanju bubrežne bolesti.

Herba Cistanche

Ca^{2 plus}signalizacija je povezana sa smrću bubrežnih stanica i autofagijom

Odnos između stanične smrti i autofagije je složen i ponekad kontradiktoran, ali je ključan za sudbinu ćelije. Zanimljivo,Ca^{2 plus}signalizacija djeluje kao most između ove dvije ćelijske aktivnosti. Ca^{2 plus}promovira proliferaciju i preživljavanje stanica oslobađanjem IP3R kroz endoplazmatski retikulum;Ca^{2 plus}se zatim prenosi u mitohondrije kako bi aktivirao mitohondrijski metabolizam. Oštećenje mitohondrijaCa^{2 plus}homeostaza dovodi do mitohondrijalne autofagne degradacije kroz aktivaciju AMPK. MitohondrijskiCa^{2 plus}preopterećenje dovodi do proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i oslobađanja citokroma c, što na kraju dovodi do apoptoze. stoga,Ca^{2 plus}signalizacija iCa^{2 plus}subcelularna homeostaza može odrediti ravnotežu između preživljavanja stanica, apoptoze i autofagije

1. Indukovana autofagija potiče ćelijsku smrt

U nekim slučajevima, inducirana autofagija potiče ćelijsku smrt. U mišjem modelu bubrežne fibroze unilateralne opstrukcije uretera (UUO), autofagija je opstala u proksimalnim bubrežnim tubulima. Farmakološka inhibicija autofagije i proksimalni bubrežni tubul-specifični nokdaun proteina 7 povezanog s autofagijom (PT-ATG7 KO) inhibirao je tubularnu atrofiju, apoptozu, gubitak bubrežnih jedinica i intersticijalnu infiltraciju makrofaga kod ovih miševa. Ovo sugerira da trajna autofagija inducirana u proksimalnom tubulu bubrega tokom UUO potiče intersticijalnu fibrozu. Osim toga, ekstracelularni Ca^{2 plus}unutrašnji tok pokrenut antimikrobnim peptidom Trichokonin VI inducirao je autofagiju i apoptozu u ćelijama hepatocelularnog karcinoma. Osim toga, siRNA srušenje gena povezanog s autofagijom (ATG5) smanjilo je apoptozu. Ovo sugerira da Cd inducira autofagičnu smrt stanica mitohondrijalnog porijekla u hepatocitima na način ovisan o dozi. Melatonin je hepatoprotektivan kod miševa izloženih cd-u tako što inhibira cd-induciranu autofagičnu smrt stanica. U mišjoj slezeni i ljudskim B ćelijama, Cd je potaknuo apoptozu tako što je pojačao intracelularni Ca^{2 plus}autofagija izazvana vakuolnim membranskim proteinom 1 (VMP1). U RAW264.7 mišjim monocitima, kadmijem izazvana autofagija i er-posredovana apoptoza; međutim, farmakološka i genetska inhibicija autofagije inhibirala je apoptozu izazvanu cd-om.

Nadalje, Ca^{2 plus}kelator je potpuno obnovio vitalnost stanica i inhibirao apoptozu i autofagiju izazvanu cd-om. U ćelijama svinjskog bubrega LLC-PK1, medijator autofagije kalpain inducirao je nekrozu stanica prije apoptoze povećanjem intracelularnog Ca^{2 plus}nivoa u uslovima visokog nivoa glukoze. Osim toga, Ca^{2 plus}igra važnu ulogu u smrti gvožđa, smrti ćelija ovisne o autofagiji za koju se nedavno pokazalo da ima značaj za niz bubrežnih bolesti. Ove studije sugeriraju da intracelularni Ca^{2 plus}autofagija posredovana signalima može promovirati ćelijsku smrt i biti povezana s bubrežnom bolešću.

Cistanche dodatak

2. Inhibicija autofagije promoviše ćelijsku smrt

U nekim slučajevima, inducirana autofagija ima zaštitni učinak protiv ćelijske smrti. Pokazalo se da visoka razina glukoze potiče autofagni protok u kulturama podocita i inducira ekspresiju LC3BII u podocitima dijabetičkih miševa. Konkretno, delecija ATG5 u podocitima rezultirala je ubrzanom pleocitozom izazvanom dijabetesom s curenjem barijere glomerularne filtracije i glomerulosklerozom. Osim toga, endotelno specifičan nedostatak ATG5 također dovodi do stanjivanja kapilara i ubrzane dijabetičke nefropatije. Dakle, autofagija endotela i podocita sinergijski štite od glomeruloskleroze izazvane dijabetesom. U mišjim glomerularnim tilakoidnim ćelijama (MES-13), Cd-indukovano oslobađanje ER Ca2 plus preko IP3R, indukovano autofagijom i apoptozom. Pored toga, Cd je inducirao ekspresiju LC3B-II, ali je smanjio ekspresiju sekvestosoma-1 (p62) u tilakoidnim ćelijama pacova. Kada je autofagija poremećena nokdaunom ili utišavanjem RNK, vitalnost ćelija je smanjena i povećano cijepanje pro-kapaze-3 ukazuje na početak apoptoze. Ovi rezultati sugeriraju da inducirana autofagija štiti od nefrotoksičnosti.

Međutim, početna autofagna zaštita se transformiše u poremećaj autofagnog toka, što dovodi do smrti ćelije u bubrežnim ćelijama. Drugim riječima, inhibicija autofagije dovodi do smrti stanice. Inhibitor autofagije 3-metiladenin pogoršava apoptozu zametnih ćelija izazvanu cd-om, dok induktor autofagije rapamicin umanjuje ovaj efekat. Što je još važnije, delecija ATG5 u potpornim stanicama pogoršala je apoptozu zametnih stanica izazvanu cd-om. Ovo sugerira da autofagija Sertolijevih stanica sprječava apoptozu izazvanu cd-om u zametnim stanicama testisa miša. Također se pokazalo da aktivacija autofagije inhibira apoptozu izazvanu cd-om u trofektodermi ljudske placente i placenti miša. Bubrezi, kao važan organ za izlučivanje, glavna su meta za nakupljanje toksina kao što su teški metali. Prethodne studije su pokazale da kadmijum izaziva oštećenje bubrega i apoptozu kroz dugotrajnu inhibiciju autofagnog protoka. In vitro studije su također pokazale da inhibicija autofagnog toka može pogoršati apoptozu; the Ca^{2 plus}signalni put može povezati ove dvije ćelijske aktivnosti. U mišjim bubrežnim tubularnim stanicama, cd-inhibiran autofagni tok pogoršao je apoptozu izazivanjem povišenog Ca^{2 plus}nivoa. U primarnim proksimalnim tubularnim ćelijama štakora, autofagna degradacija inhibirana kadmijumom i olovom (Pb) pogoršala je apoptotičku smrt, verovatno zbog preraspodele subcelularnog Ca^{2 plus}između ER, citoplazme i mitohondrija. aktivacija CaSR bi mogla promovirati ćelijsku proliferaciju i zaštititi od apoptoze izazvane cd-om u bubrežnim tubularnim stanicama takmičeći se za PLC-IP3-Ca^{2 plus}signalizacija. Restauracija ca^{2 plus}-posredovani autofagni procesi mogu zaštititi od bubrežne citotoksičnosti izazvane teškim metalima i ozljede bubrega. Predlaže se da inhibicija autofagije posredovana povišenim intracelularnim Ca^{2 plus}nivoi mogu pogoršati uključivanje apoptoze u oštećenje bubrega

Zaključci

Ukratko, bubrezi igraju ključnu ulogu u regulaciji Ca2 plus homeostaze in vivo; stoga će poremećaj Ca2 plus homeostaze uzrokovati niz bubrežnih bolesti. Regulacija Ca2 plus signalizacije u bubrežnim stanicama određuje ćelijsku sudbinu i usko je povezana s bubrežnim bolestima. Ca2 plus mikrostrukturne domene, uključujući endoplazmatski retikulum, mitohondrije i lizozome, regulišu različite načine ćelijske smrti, kao što su nekroza, apoptoza i propadanje eritrocita, a kada su ovi načini smrti poremećeni, dovode do ukupnog razvoja bubrežne bolesti. . Osim toga, interakcije između Ca2 plus mikrodomena posreduju u interakciji između ovih oblika stanične smrti i autofagije. Na osnovu uloge mikrostrukturnih domena Ca2 plus u regulaciji sudbine ćelija bubrega, ciljanje ovih Ca2 plus signala može dovesti do novih strategija za liječenje bolesti bubrega.

REFERENCE

1. Dias, GF; Grobe, N.; Rogg, S.; Jörg, DJ; Pecoits-Filho, R.; Moreno-Amaral, AN; Kotanko, P. Uloga eriptoze u patogenezi bubrežne anemije: uvidi iz osnovnih istraživanja i matematičkog modeliranja. Front. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 598148.

2. Jilani, K.; Lupescu, A.; Zbidah, M.; Abed, M.; Shaik, N.; Lang, F. Pojačana apoptotska smrt eritrocita izazvana mikotoksinom ohratoksin A. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2012, 36, 107–118.

3. Ahmed, MS; Abed, M.; Voelkl, J.; Lang, F. Pokretanje samoubilačke smrti eritrocita uremijskim toksinom indoksil sulfatom. BMC Nephrol. 2013, 14, 244.

4. Ahmed, MS; Langer, H.; Abed, M.; Voelkl, J.; Lang, F. Uremijski toksin akrolein potiče samoubilačku smrt eritrocita. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2013, 37, 158–167.

5. Föller, M.; Sopjani, M.; Mahmud, H.; Lang, F. Vanadatom izazvana samoubilačka smrt eritrocita. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2008, 31, 87–93.

6. Lang, E.; Jilani, K.; Bissinger, R.; Rexhepaj, R.; Zelenak, C.; Lupescu, A.; Lang, F.; Qadri, SM Dijeta bogata vitaminom D kod miševa modulira preživljavanje eritrocita. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2015, 40, 403–412.

7. Zhang, Y.; Li, K.; Kong, A.; Zhou, Y.; Chen, D.; Gu, J.; Shi, H. Disregulacija autofagije djeluje kao patogeni mehanizam nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) uzrokovane uobičajenim zagađivačima okoliša. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021, 217, 112256.

8. La Rovere, RM; Roest, G.; Bultynck, G.; Parys, JB Intracelularna Ca(2 plus ) signalizacija i Ca(2 plus ) mikrodomene u kontroli preživljavanja ćelija, apoptoze i autofagije. Cell Calcium 2016, 60, 74–87.

9. Livingston, MJ; Dong, Z. Autofagija u akutnoj ozljedi bubrega. Semin. Nefrol. 2014, 34, 17–26.

10. Di Mise, A.; Tamma, G.; Ranieri, M.; Centrone, M.; van den Heuvel, L.; Mekahli, D.; Levtchenko, EN; Valenti, G. Aktivacija kalcijum-sensing receptora povećava intracelularni kalcij i smanjuje cAMP i mTOR u ćelijama s nedostatkom PKD1. Sci. Rep. 2018, 8, 5704.

11. Hou, X.; Xiao, H.; Zhang, Y.; Zeng, X.; Huang, M.; Chen, X.; Birnbaumer, L.; Liao, Y. Prolazni potencijalni receptorski potencijalni kanal 6 nokdaun sprečava apoptozu bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija nakon oksidativnog stresa putem aktivacije autofagije. Cell Death Dis. 2018, 9, 1015.

12. Hall, G.; Wang, L.; Spurney, RF TRPC Channels in Proteinuric Kidney Diseases. Ćelije 2019, 9, 44.

13. Hou, X.; Huang, M.; Zeng, X.; Zhang, Y.; Sun, A.; Wu, Q.; Zhu, L.; Zhao, H.; Liao, Y. Uloga TRPC6 u bubrežnoj ishemiji/reperfuziji i ćelijskoj hipoksiji/reoksigenaciji povreda. Front. Mol. Biosci. 2021, 8, 698975.

14. Hall, DP; Trošak, NG; Hegde, S.; Kellner, E.; Mikhaylova, O.; Stratton, Y.; Ehmer, B.; Abplanalp, WA; Pandey, R.; Biesiada, J.; et al. TRPM3 i miR-204 uspostavljaju regulatorni krug koji kontrolira onkogenu autofagiju kod karcinoma bubrežnih stanica bistrih stanica. Cancer Cell 2014, 26, 738–753.

15. Jin, J.; Wu, D.; Zhao, L.; Zou, W.; Shen, W.; Tu, Q.; He, Q. Efekat autofagije i stromalne interakcije molekula 1 na epitelno-mezenhimsku tranziciju podocita u dijabetičkoj nefropatiji. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2018, 11, 2450–2459.

16. Boletta, A. Novi dokazi o povezanosti policistina i mTOR puteva. PathoGenetics 2009, 2, 6.

17. Song, X.; Di Giovanni, V.; On, N.; Wang, K.; Ingram, A.; Rosenblum, ND; Pei, Y. Sistemska biologija autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD): Kompjuterska identifikacija puteva ekspresije gena i integrisanih regulatornih mreža. Hum. Mol. Genet. 2009, 18, 2328–2343.

18. Yanda, MK; Liu, Q.; Cebotaru, V.; Guggino, WB; Cebotaru, L. Uloga kalcija u nastanku policistične bolesti bubrega kod odraslih. Cell. Signal. 2019, 53, 140–150.

19. Peña-Oyarzun, D.; Rodriguez-Peña, M.; Burgos-Bravo, F.; Vergara, A.; Kretschmar, C.; Sotomayor-Flores, C.; Ramirez-Sarmiento, Kalifornija; De Smedt, H.; Reyes, M.; Perez, W.; et al. PKD2/policistin{7}} indukuje autofagiju formiranjem kompleksa sa BECN1. Autofagija 2021, 17, 1714–1728.

20. Pays, E. Funkcija apolipoproteina L (APOLs): Relevantnost za bolesti bubrega, poremećaje neurotransmisije, rak i virusne infekcije. FEBS J. 2021, 288, 360–381.

21. Ono, Y.; Saido, TC; Sorimachi, H. Calpain istraživanje za otkrivanje lijekova: Izazovi i potencijal. Nat. Rev. Drug Discov. 2016, 15, 854–876.

22. Peintner, L.; Venkatraman, A.; Waeldin, A.; Hofherr, A.; Busch, T.; Voronov, A.; Viau, A.; Kuehn, EW; Köttgen, M.; Borner, C. Gubitak PKD1/policistina-1 narušava lizozomsku aktivnost na način zavisan od CAPN (kalpaina). Autofagija 2021, 17, 2384–2400.

23. Ivanova, EA; Elmonem, MA; Bongaerts, I.; Luyten, T.; Missiaen, L.; van den Heuvel, LP; Levtchenko, EN; Bultynck, G. Ca(2 plus) signalizacija u ljudskim proksimalnim tubularnim epitelnim ćelijama deficitarnim za cistinozu. Cell Calcium 2016, 60, 282–287. [CrossRef] [PubMed]

24. Gao, P.; Yang, W.; Sun, L. Endoplazmatske retikulumne membrane povezane sa mitohondrijama (MAM) i njihove potencijalne uloge u bolesti bubrega. Oxidative Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 3120539.

25. Liu, G.; Wang, ZK; Wang, ZY; Yang, DB; Liu, ZP; Wang, L. Tranzicija mitohondrijalne permeabilnosti i njene regulatorne komponente su uključene u apoptozu primarnih kultura proksimalnih tubularnih ćelija pacova izloženih olovu. Arch. Toxicol. 2016, 90, 1193–1209.

26. Song, XB; Liu, G.; Liu, F.; Yan, ZG; Wang, ZY; Liu, ZP; Wang, L. Blokada autofagije i permeabilizacija lizozomske membrane doprinose nefrotoksičnosti izazvanoj olovom u primarnim proksimalnim tubularnim stanicama štakora. Cell Death Dis. 2017, 8, e2863.

27. Atakpa, P.; Thillaiappan, NB; Mataragka, S.; Prole, DL; Taylor, CW IP(3) receptori se preferencijalno povezuju sa kontaktnim mestima ER-lizozoma i selektivno isporučuju Ca(2 plus ) lizozomima. Cell Rep. 2018, 25, 3180–3193.e7.

28. López-Sanjurjo, CI; Tovey, SC; Prole, DL; Taylor, CW Lizozomi oblikuju Ins(1,4,5)P3-izazvali Ca2 plus signale selektivnim izdvajanjem Ca2 plus oslobođenog iz endoplazmatskog retikuluma. J. Cell Sci. 2013, 126, 289–300.

29. Forster, C.; Kane, PM Citosolna Ca2 plus homeostaza je konstitutivna funkcija V-ATPaze u Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38245–38253.

30. Lee, WK; Probst, S.; Santoyo-Sánchez, MP; Al-Hamdani, W.; Diebels, I.; von Sivers, JK; Kerek, E.; Prenner, EJ; Thévenod, F. Inicijalna autofagna zaštita prelazi na poremećaj autofagnog efluksa zbog lizozomske nestabilnosti tokom akumulacije kadmijuma u NRK-52E ćelijama bubrega. Arch. Toxicol. 2017, 91, 3225–3245.

31. . Wang, Y.; Ji, X.; Dai, S.; Liu, H.; Yan, D.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Kadmijum je izazvao redistribuciju holesterola tako što je povećao ABCA1 i smanjio OSBP. J. Inorg. Biochem. 2018, 189, 199–207.

32. Kong, A.; Zhang, Y.; Ning, B.; Li, K.; Ren, Z.; Dai, S.; Chen, D.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Kadmijum inducira nivoe triglicerida preko akumulacije mikrozomalnog proteina za transfer triglicerida (MTTP) uzrokovanog lizozomskom dekiselifikacijom regulisanom homeostazom endoplazmatskog retikuluma (ER) Ca(2 plus ). Chem.-Biol. Interakcija. 2021, 348, 109649.

33. Kim, HK; Lee, GH; Bhattarai, KR; Lee, MS; Natrag, SH; Kim, HR; Chae, HJ TMBIM6 (motiv transmembranskog BAX inhibitora koji sadrži 6) pojačava autofagiju kroz regulaciju lizozomalnog kalcijuma. Autofagija 2021, 17, 761–778.

34. Peng, W.; Wong, YC; Krainc, D. Kontakti mitohondrija-lizozomi regulišu mitohondrijsku Ca(2 plus) dinamiku preko lizozomskog TRPML1. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2020, 117, 19266–19275.

35. Medina, DL; Di Paola, S.; Peluso, I.; Armani, A.; De Stefani, D.; Venditti, R.; Montefusco, S.; Scotto-Rosato, A.; Prezioso, C.; Forrester, A.; et al. Lizozomalna kalcijeva signalizacija reguliše autofagiju kroz kalcineurin i TFEB. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 288–299.

36. Sardiello, M.; Palmieri, M.; di Ronza, A.; Medina, DL; Valenza, M.; Gennarino, VA; Di Malta, C.; Donaudy, F.; Embrione, V.; Polishchuk, RS; et al. Genska mreža koja regulira biogenezu i funkciju lizosoma. Science 2009, 325, 473–477.

37. Wang, LY; Ventilator, RF; Yang, DB; Zhang, D.; Wang, L. Puerarin preokreće kadmijem induciranu lizozomsku disfunkciju u primarnim proksimalnim tubularnim stanicama štakora putem inhibicije Nrf2 puta. Biochem. Pharmacol. 2019, 162, 132–141.

38. Zhao, Y.; Li, ZF; Zhang, D.; Wang, ZY; Wang, L. Kvercetin ublažava inhibiciju autofagije izazvanu kadmijem putem TFEB zavisne lizozomske restauracije u primarnim proksimalnim tubularnim ćelijama. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021, 208, 111743.

39. Fan, RF; Tang, KK; Wang, ZY; Wang, L. Uporna aktivacija Nrf2 promoviše začarani krug oksidativnog stresa i inhibicije autofagije kod ozljede bubrega uzrokovane kadmijem. Toxicology 2021, 464, 152999.

40. Li, G.; Huang, D.; Bhat, OM; Poklis, JL; Zhang, A.; Zou, Y.; Kidd, J.; Gehr, TWB; Li, PL Abnormalna aktivnost TRPML1 kanala podocita i oslobađanje egzosoma kod miševa s delecijom Asah1 gena specifičnog za podocite. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipidi 2021, 1866, 158856.

42. Smaili, SS; Pereira, GJ; Costa, MM; Rocha, KK; Rodrigues, L.; do Carmo, LG; Hirata, H.; Hsu, YT Uloga zaliha kalcija u apoptozi i autofagiji. Curr. Mol. Med. 2013, 13, 252–265.

42. Shi, M.; Zhang, T.; Sun, L.; Luo, Y.; Liu, DH; Xie, ST; Song, XY; Wang, GF; Chen, XL; Zhou, BC; et al. Calpain, Atg5 i Bak igraju važne uloge u preslušavanju između apoptoze i autofagije izazvane prilivom ekstracelularnog kalcija. Apoptoza Int. J. Program. Cell Death 2013, 18, 435–451.

43. Mammano, F.; Bortolozzi, M. Ca(2 plus ) signalizacija, apoptoza i autofagija u pužnici u razvoju: prekretnice do sticanja sluha. Cell Calcium 2018, 70, 117–126.

44. Zhou, X.; Hao, W.; Shi, H.; Hou, Y.; Xu, Q. Poremećaj homeostaze kalcijuma—most koji povezuje apoptozu, autofagiju i tumorigenezu izazvanu kadmijem. Oncol. Res. Treat. 2015, 38, 311–315.

46. ​​Kosiba, AA; Wang, Y.; Chen, D.; Wong, CKC; Gu, J.; Shi, H. Uloga kalcijum-sensing receptora (CaSR) u teškim metalima izazvana nefrotoksičnost. Life Sci. 2020, 242, 117183.

46. ​​Decuypere, JP; Monako, G.; Bultynck, G.; Missiaen, L.; De Smedt, H.; Parys, JB Veza IP(3) receptor-mitohondrija u apoptozi i autofagiji. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1813, 1003–1013.

47. Wacquier, B.; Combettes, L.; Van Nhieu, GT; Dupont, G. Interplay između intracelularnih Ca(2 plus) oscilacija i Ca(2 plus)-stimuliranog mitohondrijalnog metabolizma. Sci. Rep. 2016, 6, 19316.

48. Livingston, MJ; Ding, HF; Huang, S.; Hill, JA; Yin, XM; Dong, Z. Perzistentna aktivacija autofagije u bubrežnim tubularnim ćelijama promoviše intersticijsku fibrozu bubrega tokom jednostrane opstrukcije uretera. Autofagija 2016, 12, 976–998.

49. Pi, H.; Xu, S.; Reiter, RJ; Guo, P.; Zhang, L.; Li, Y.; Li, M.; Cao, Z.; Tian, ​​L.; Xie, J.; et al. SIRT3-SOD2-autofagija zavisna od mROS u hepatotoksičnosti izazvanoj kadmijumom i spašavanje melatoninom. Autofagija 2015, 11, 1037–1051.

50. Gu, J.; Wang, Y.; Liu, Y.; Shi, M.; Yin, L.; Hou, Y.; Zhou, Y.; Wong, CKC; Chen, D.; Guo, Z.; et al. Inhibicija autofagije ublažava apoptozu mišje slezene i ljudskih B ćelija izazvanu kadmijem. Toxicol. Sci. 2019, 170, 109–122.

51. Dakle, KY; Lee, BiH; Oh, SH Kritična uloga autofagije u imunosupresiji izazvanoj kadmijem reguliranom aktivacijom kalpaina posredovanom stresom endoplazmatskog retikuluma u RAW264.7 mišjim monocitima. Toksikologija 2018, 393, 15–25.

52. Harwood, SM; Allen, DA; Raftery, MJ; Yaqoob, MM Visoka glukoza pokreće nekrozu izazvanu kalpainom prije apoptoze u LLC-PK1 ćelijama. Kidney Int. 2007, 71, 655–663.

53. Maher, P.; van Leyen, K.; Dey, PN; Honrath, B.; Dolga, A.; Methner, A. Uloga Ca(2 plus) u ćelijskoj smrti uzrokovanoj oksidativnom toksičnošću glutamata i feroptozom. Cell Calcium 2018, 70, 47–55.

54. Zhou, B.; Liu, J.; Kang, R.; Klionsky, DJ; Kroemer, G.; Tang, D. Feroptoza je tip ćelijske smrti zavisne od autofagije. Semin. Cancer Biol. 2020, 66, 89–100.

55. Kim, S.; Kang, SW; Joo, J.; Han, SH; Shin, H.; Nam, BY; Park, J.; Yoo, TH; Kim, G.; Lee, P.; et al. Karakterizacija feroptoze kod smrti tubularnih ćelija bubrega u dijabetičkim stanjima. Cell Death Dis. 2021, 12, 160.

56. Lenoir, O.; Jasiek, M.; Hénique, C.; Guyonnet, L.; Hartleben, B.; Bork, T.; Chipont, A.; Flosseau, K.; Bensaada, I.; Schmitt, A.; et al. Endotelne ćelije i autofagija podocita sinergistički štite od glomeruloskleroze izazvane dijabetesom. Autofagija 2015, 11, 1130–1145.

57. Wang, SH; Shih, YL; Ko, WC; Wei, YH; Shih, CM Autofagija i apoptoza izazvana kadmijem su posredovani signalnim putem kalcijuma. Cell. Mol. life sci. CMLS 2008, 65, 3640–3652.

58. Fujishiro, H.; Liu, Y.; Ahmadi, B.; Templeton, DM Zaštitni efekat autofagije izazvane kadmijem u mezangijalnim ćelijama bubrega pacova. Arch. Toxicol. 2018, 92, 619–631.

60. Zhou, GX; Zhu, HL; Shi, XT; Nan, Y.; Liu, WB; Dai, LM; Xiong, YW; Yi, SJ; Cao, XL; Xu, DX; et al. Autofagija u Sertolijevoj ćeliji štiti od apoptoze zametnih stanica izazvane kadmijem u okolišu u testisima miša. Environ. Pollut. 2021, 270, 116241.

60. Zhu, HL; Xu, XF; Shi, XT; Feng, YJ; Xiong, YW; Nan, Y.; Zhang, C.; Gao, L.; Chen, YH; Xu, DX; et al. Aktivacija autofagije inhibira apoptozu izazvanu kadmijem u ljudskim placentnim trofoblastima i placentama miševa. Environ. Pollut. 2019, 254, 112991.

61. Shi, H.; Sun, X.; Kong, A.; Ma, H.; Xie, Y.; Cheng, D.; Wong, CKC; Zhou, Y.; Gu, J. Kadmijum indukuje epitelno-mezenhimsku tranziciju i migraciju ćelija raka bubrega povećanjem PGE2 kroz mehanizam zavisan od cAMP/PKA-COX2. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021, 207, 111480.

62. Sun, X.; Wang, Y.; Jiang, T.; Yuan, X.; Ren, Z.; Tuffour, A.; Liu, H.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Profil nefrotoksičnosti kadmijuma otkriven proteomikom u mišjem bubregu. Biol. Trace Elem. Res. 2021, 199, 1929–1940.

63. Gu, J.; Ren, Z.; Zhao, J.; Peprah, FA; Xie, Y.; Cheng, D.; Wang, Y.; Liu, H.; Chu Wong, CK; Zhou, Y.; et al. Kalcimimetičko jedinjenje NPS R-467 štiti od hronične kadmijem izazvane povrede bubrega miša obnavljajući proces autofagije. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2020, 189, 110052.

64. Gu, J.; Dai, S.; Liu, Y.; Liu, H.; Zhang, Y.; Ji, X.; Yu, F.; Zhou, Y.; Chen, L.; Tse, WKF; et al. Aktivacija Ca(2 plus )-sensing receptora kao zaštitnog puta za smanjenje citotoksičnosti izazvane kadmijem u proksimalnim tubularnim stanicama bubrega. Sci. Rep. 2018, 8, 1092.

65. Chu, BX; Ventilator, RF; Lin, SQ; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Interplay između autofagije i apoptoze u olovom(II)-induciranoj citotoksičnosti primarnih proksimalnih tubularnih stanica štakora. J. Inorg. Biochem. 2018, 182, 184–193.

66. Wang, H.; Wang, ZK; Jiao, P.; Zhou, XP; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Preraspodjela subcelularnog kalcija i njegov učinak na apoptozu u primarnim kulturama proksimalnih tubularnih stanica pacova izloženih olovu. Toxicology 2015, 333, 137–146.

67. Liu, F.; Li, ZF; Wang, ZY; Wang, L. Uloga subcelularne preraspodjele kalcija u regulaciji apoptoze i autofagije u primarnim proksimalnim tubularnim stanicama izloženih kadmijumu. J. Inorg. Biochem. 2016, 164, 99–109.

68. Liu, F.; Wang, XY; Zhou, XP; Liu, ZP; Song, XB; Wang, ZY; Wang, L. Kadmijum ometa autofagni efluks inhibiranjem citosolne Ca(2 plus ) zavisne autofagozom-lizozomske fuzije u primarnim proksimalnim tubularnim ćelijama štakora. Toxicology 2017, 383, 13–23.

69. Wang, XY; Yang, H.; Wang, MG; Yang, DB; Wang, ZY; Wang, L. Trehaloza štiti od citotoksičnosti izazvane kadmijem u primarnim proksimalnim tubularnim stanicama štakora putem inhibicije apoptoze i obnavljanja autofagnog efluksa. Cell Death Dis. 2017, 8, e3099.