Renin-angiotenzin sistem mozga kao nova i potencijalna terapijska meta za Alchajmerovu bolest
Mar 22, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 i Silvia Maioli 1,*
1 Centar za istraživanje Alchajmera, Odeljenje za neurobiologiju, nauke i društvo, Odsek za neurogerijatriju, Karolinska institut, 171 64 Stockholm, Švedska;
2 Centar za istraživanje Alchajmera, Odsjek za neurobiologiju, nauku i društvo, Odsjek za kliničku gerijatriju, Karolinska Institutet, 171 64 Stockholm, Švedska;
3 Tema starenja i upale, Tema starenja mozga, Univerzitetska bolnica Karolinska, 141 57 Stockholm, Švedska
Abstract
Aktivacija moždanog renin-angiotenzin sistema (RAS) igra ključnu ulogu u patofiziologiji kognicije. Dok je RAS mozga ranije proučavan u kontekstu hipertenzije, malo se zna o njegovoj ulozi i regulaciji u odnosu na neuronsku funkciju i njenu modulaciju. Adekvatan protok krvi u mozgu, kao i pravilno čišćenje metaboličkih nusprodukata postaju ključni u prisustvu neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alchajmerova bolest (AD). Lijekovi inhibicije RAS (RASi) koji mogu proći u centralni nervni sistem dali su nejasne rezultate u poboljšanju kognicije kod pacijenata sa AD. Shodno tome, samo jedna Rasi terapija se razmatra u kliničkim ispitivanjima za modifikaciju AD. Štaviše, uloga ne-genetskih faktora kao što je hiperholesterolemija u patofiziologiji AD ostaje uglavnom neobilježena, čak i kada postoje dokazi da može dovesti do promjene RAS-a i kognicije na životinjskim modelima. Ovdje revidiramo dokaze o funkciji RAS mozga u kogniciji i patogenezi AD i sumiramo dokaze koji ga povezuju s hiperholesterolemijom i drugim faktorima rizika. Pregledavamo postojeće lijekove za Rasi terapiju i pokazujemo istraživanja o novim lijekovima, uključujući male molekule i nano strategije isporuke koje mogu ciljati na RAS mozga s potencijalno visokom specifičnošću. Nadamo se da će daljnja istraživanja funkcije i modulacije RAS mozga dovesti do inovativnih terapija koje konačno mogu poboljšati neurodegeneraciju AD.
Ključne riječi: Alchajmerova bolest; sistem renin-angiotenzin; modeli miševa; spoznaja; hipertenzija
efekti ekstrakta cistanche deserticola
1 Renin-angiotenzin sistem (RAS) u mozgu
Otkako je prvi put opisan prije 120 godina, nove komponente sistema renin-angiotenzin (RAS) u različitim tkivima i fiziološkim stanjima se kontinuirano otkrivaju, učeći nas o njegovoj inherentnoj složenosti [1], koja postaje pojačana u mozgu, gdje je zamršen distribucija između neuroglijalne mreže i vaskulature, homeostaze tečnosti i metaboličke cirkadijalne kontrole otežala je izolaciju i proučavanje. Dok se vodi žestoka debata o važnosti RAS-a u mozgu u pogledu kontrole kardiovaskularne funkcije i regulacije krvnog pritiska (BP) [2,3], zanemaruje se najvažnija karakteristika moždanog RAS sistema, a to je njegova uloga. u spoznaji i neurodegeneraciji. Da bismo razvili ovu važnu ulogu za moždani RAS sistem, pregledaćemo neke od dokaza koji podržavaju postojanje moždanog RAS sistema, a zatim ćemo razmotriti njegovu relevantnost u kogniciji i u vezi sa neurodegenerativnim bolestima kao što je Alchajmerova bolest (AD). Osim toga, u protekloj godini otkriveno je da je periferni RAS uključen u patogenezu COVID-19, jer SARS-CoV2 koristi i modulira ekspresiju enzima angiotenzina 2 (ACE2) da posreduje u njegovom ulasku u sluzokože [4]. Bilo je izvještaja o neurološkim simptomima, a nedavna slikovna studija iz UK Biobank (pre-peer reviewed) pokazala je gubitak volumena u lijevom parahipokampalnom, orbitofrontalnom i insularnom području, čak i nakon blage COVID-19 infekcije, pokazujući da centralni nervni sistem je također pogođen COVID-19. Ovi neurološki efekti mogu uključivati RAS [5], posebno jer je ACE2 eksprimiran u neuronima i mikroglijama (Slike 1 i 2).
Slika 1. Geni RAS sistema u ćelijama mozga miša. Na slici su prikazani geni izraženi u glavnim tipovima ćelija mišjeg mozga, dobijeni sekvenciranjem jedne ćelije. Geni u crnoj boji pokazuju povećanu ekspresiju (i broj kopija i broj eksprimirajućih pojedinačnih ćelija) u tom tipu ćelije. Agt-angiotenzinogen. Ace-angiotenzin-konvertujući enzim. Ace2 enzim koji konvertuje angiotenzin 2. Agtr{8}}tip-2 angiotenzin II receptor. Agtr1a-tip{12}}A receptor angiotenzina II. Agtr1b-Type-1B receptor angiotenzina II. Agtrap-Type-1 protein povezan sa receptorom angiotenzina II. Atp6ap2-Reninski receptor. Ren{21}}Renin{22}}. MasR-Mas-vezani receptori vezani za G-protein. AP-A-aminopeptidaza A (također poznata kao Enpep). AP-N-Aminopeptidaza N (također poznata kao Anpep). Rnpep je gen za aminopeptidazu B (takođe poznat kao AP-B). Lnpep je gen koji kodira angiotenzin IV receptor. Imajte na umu da su podaci o ekspresiji dobijeni od WT životinje i da nedostatak ekspresije gena u određenim tipovima ćelija može značiti da su takvi geni eksprimirani u određenoj situaciji, kao što je upala ili AD.
Slika 2. Komponente RAS mozga. Od tipova ćelija u mozgu, neuroni su oni koji izražavaju gene koji čine klasični put angiotenzina, od stvaranja angiotenzinogena (AGT), koji se reninom pretvara u angiotenzin I (AngI), koji se zatim pretvara u angiotenzin. II (AngII) od strane enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE). Renin može signalizirati reninske receptore (RENR), za koje neuroni imaju visok nivo ekspresije (označen crnim). AngII može signalizirati receptore AT1R i AT2R, koji su prisutni u neuronima. Vezivanje AngII za AT1R se obično smatra štetnim (crvene strelice), dok vezivanje za AT2R ima neuroprotektivne efekte (plave strelice). AngII se može pretvoriti u Ang1-7 pomoću enzima koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2), a njegovo vezivanje za Mas receptor (MASR) često je povezano sa vazodilatacijom, antiinflamatornim efektima i smanjenjem oksidacije (takođe plave boje strelice). Za novi, RAS putevi, aminopeptidaze A i B (AP-A/AP-B) mogu pretvoriti AngII u angiotenzin III (AngIII), koji se zatim konvertuje u angiotenzin IV (AngIV) pomoću aminopeptidaze B. Važno je napomenuti da je sljedeći aminopeptidaza na putu, aminopeptidaza-N (AP-N) se eksprimira samo u maloj podskupini oligodendrocita, što postavlja pitanje da li AngIII može doći do oligodendrocita za konverziju u AngIV, koji bi onda vezao AT4R koji se nalaze u svim tipovima ćelija. Na isti način, oligodendrociti i mikroglija eksprimiraju samo ACE i ACE2, respektivno, čime se postavlja pitanje porijekla njegovih kanonskih supstrata. Osim toga, astrociti imaju visok nivo ekspresije AGT-a, što sugerira da bi ga mogli transportirati do neurona radi metabolizma. Konačno, AngII može doći i sa periferije jer endotelne ćelije eksprimiraju ACE. Vjerovatno, BBB poremećaj u AD (oblik zvijezde) olakšava infiltraciju AngII u mozak i njegovo vezivanje za astrocite i mikrogliju, koji imaju samo AT1R i mogu aktivirati upalne kaskade dok istovremeno stvaraju vazokonstrikciju. AD može poboljšati crvene strelice dok smanjuje plave. Slika je zasnovana na podacima o ekspresiji u jednoj ćeliji prikazanim na slici 1. Tipovi ćelija nisu u skali, a na ovom dijagramu nije predviđena lokalizacija organela.
2. Svi ključni igrači RAS-a su prisutni u mozgu
Postoje desetljećima dugi dokazi o prisutnosti renina i aktivnosti slične reninu u neuronskim stanicama i mozgu općenito. Renin je identificiran u primarnim neuronskim i glijalnim stanicama pacova [7], a imunohistohemijske metode pokazuju aktivnost sličnu reninu u mozgu pacova i miša [8]. Uspon molekularnih metoda pokazuje da su promotorski regioni nekoliko RAS gena aktivni u mozgu [9], ali danas se ekspresija gena RAS može konsultovati u bibliotekama sekvencioniranja jedne ćelije iz miševa i ljudskog mozga, gdje je evidentno da su mnoge komponente RAS sistema kao što su renin, angiotenzinogen, aminopeptidaze i RAS-specifični sekundarni glasnici eksprimirani u jednom ili nekoliko tipova moždanih ćelija, kao što je prikazano na slikama 1 i 2 [6,10–12]. Ovo potvrđuje seminalne nalaze gdje je ekspresija mRNA angiotenzinogena prvi put opisana u astrocitima [13], a kasnije opisana iu neuronima [14]. Konačno, postoje opsežni fiziološki dokazi o funkciji moždanog RAS sistema i njegovim efektima, na primjer, kada se renin ili angiotenzin II (Ang II) daju centralno u mozgu štakora, što dovodi do povećanja sistemskog krvnog tlaka (BP). [15], ili uz korištenje transgenih pacova koji imaju manjak angiotenzinogena u mozgu, koji razvijaju dijabetes insipidus sa sistemskim smanjenjem krvnog tlaka [16].
korist od cistanche deserticola
3. Pregled RAS signalizacije
Klasični put za RAS modulaciju krvnog tlaka na periferiji počinje oslobađanjem renina iz bubrežnih arteriola u krvotok. Renin zatim pretvara angiotenzinogen (Agt) u angiotenzin I (Ang I), koji se zatim transformiše u angiotenzin II (Ang II) pomoću enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE). Ang II vezivanje za angiotenzin 1 receptore (AT1Rs) dovodi do vazokonstrikcije, dok vezivanje za angiotenzin 2 receptore (AT2Rs) indukuje vazodilataciju [17]. U kontekstu mozga, i renin i angiotenzinogen bi proizvodili astrociti i druge ćelije u regionima kao što su amigdala, retikularna formacija, CA1 i CA3 regioni hipokampusa [9]. Zatim, aktivnost modulacije BP zavisi od endotelnih ćelija i ćelija glatkih mišića koje eksprimiraju ATR i G-protein spojenih MAS receptora (MasR), koji mogu izazvati vazokonstrikciju ili vazodilataciju. Napravili smo pregled RAS signalizacije mozga u različitim tipovima ćelija na osnovu podataka o ekspresiji jedne ćelije, prikazanih na slici 2. U ovom okviru, stvaranje Ang II i AngIII se generalno smatra štetnim za funkciju neurona, s obzirom na to da vezivanje za AT1R dovodi do do vazokonstrikcije, koja bi mogla pokrenuti agregaciju proteina i smanjiti dostupnost glukoze za neurone, o čemu će se kasnije raspravljati u ovom radu. U istom okviru, vezivanje Ang 1-7 za MasRs u glijalnim ćelijama često dovodi do vazodilatacije i antiinflamatornih efekata [18]. Na slici 2 pretpostavljamo da će putevi koji su štetni za neuronsku funkciju (označeni crvenom bojom) biti poboljšani u AD, dok će neuroprotektivni putevi (strelice u plavoj boji) biti smanjeni. Želimo naglasiti da je naš predloženi okvir zasnovan na profilu ekspresije pojedinačnih ćelija u mozgu. Stoga, interakcije neuron-glia, modulacija i aktivnost gena RAS mozga ostaju u potpunosti razjašnjene. Na isti način, odsustvo određenih gena može sugerirati da bi oni bili izraženi u različitim fiziološkim ili patološkim stanjima, kao što su upala ili neurodegeneracija.
4. Relevantnost RAS mozga u kogniciji i Alchajmerovoj bolesti
Visok krvni tlak je poznati faktor rizika za AD [19,20]. Visok krvni tlak može doprinijeti razvoju AD i drugih vrsta demencije negativno utječući na perfuziju mozga, permeabilnost krvno-moždane barijere i vaskularni klirens amiloid-beta. Učinci RAS-a na dinamiku krvotoka mozga ne mogu se previdjeti. Metaboličke teorije za neurodegeneraciju podržavaju smanjenje protoka krvi u mozgu uz smanjenu isporuku glukoze u neurone su uzrok smrti stanica i mogu pogoršati neuroinflamaciju [21-23]. Štaviše, kardiovaskularni faktor rizika (CVD) kao hiperholesterolemija može doprinijeti ovom efektu kroz promjenu aminopeptidaza A i N (AP-A i AP-N), kao što je ranije objavljeno na modelu transgenog miša (CYP27Tg), prekomjerno proizvodeći {{9 }}hidroksiholesterol (27-OH), metabolit holesterola koji može proći krvno-moždanu barijeru (BBB). U ovom modelu, unos glukoze je smanjen u svim glavnim područjima mozga zbog povećanog nivoa 27-OH. Zajedno sa promjenama u AP-A i AP-N, ove životinje su pokazale smanjenu prostornu memoriju u Morris vodenom lavirintu u dobi od 9 mjeseci [24]. Važno je da su nedavne studije asocijacija koje su obuhvatile cijeli genom identificirale ACE kao gen povezan sa osjetljivošću na AD [25]. Jedna od ovih ACE varijanti kodiranja (ACE1 R1279Q) nedavno je istražena na novim modelima miševa i ustanovljeno je da dovodi do neurodegeneracije i upale hipokampusa. Ova neurodegeneracija bila je izraženija kod ženki miševa, što ukazuje na mogući mehanizam za veću osjetljivost na AD kod žena [26].
ACE ekspresija u AD moždanom tkivu bila je povezana s amiloid-beta (A) opterećenjem i težinom AD. Nivoi ACE u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) bili su povezani sa nivoima A [27] i rizikom od kasnog početka AD [28]. Nivoi ACE u CSF-u su bili povišeni u slučajevima blagog kognitivnog oštećenja (MCI) i AD [29], a pozitivna korelacija holesterola i 27-OH pronađena je sa akterima RAS sistema kod pacijenata sa AD, povezujući metabolizam holesterola sa regulacijom RAS mozga. U drugoj studiji, ACE aktivnost je bila povišena u mozgu AD i bila je u korelaciji sa Braakovim stadijumima, dok je utvrđeno da se nivoi ACE smanjuju u CSF kod pacijenata sa AD [30]. Nadalje, analize sa autopsije mozga otkrile su povećane razine Agt i Angi/II kod pacijenata s AD. Povećanje Agt je pronađeno uglavnom u glijalnim ćelijama [29], što ukazuje na mogući poremećaj sinteze Agt ili cijepanje u kasnim fazama AD. Ang II posreduje u nekoliko neuropatoloških procesa u AD [31] i nedavno je bio cilj intervencije u fazi II kliničkih ispitivanja AD [32]. Nedavni dokazi sugeriraju da angiotenzin IV (AngIV) i njegov receptor (AT4R) mogu biti potencijalne terapijske mete [33,34] jer su intervencije na njegovom signaliziranju poboljšale kogniciju i vaskularni protok u mozgu kod mišjih modela Alchajmerove bolesti [35,36]. Stoga smo istakli stvaranje AngIV-a i njegovo vezivanje za AT4R kao koristan put (slika 2). Ipak, ove rezultate treba prevesti na ljude, a široka aktivnost i lokalizacija AT4R čine ga teškom farmakološkom metom. Modulacija krvnog pritiska u mozgu je takođe direktno povezana sa nedavno opisanim glimfatičkim sistemom. Limfni sistem je složena mreža formirana prostorom između vaskulature u mozgu i krajnjih procesa astroglije [37]. Ovaj sistem nadgleda čišćenje toksičnih metabolita proizvedenih neuronskom aktivnošću i kontroliše ga cirkadijalni ritam.
Tokom spavanja, protok likvora se povećava u perivaskularnom prostoru, a toksični proteini kao što je amiloid-beta se eliminišu većom brzinom u poređenju sa budnim stanjima [38]. Zanimljivo je da hipertenzija smanjuje protok likvora kroz limfni sistem zbog veze sa arterijskim ulaskom krvi u mozak [39]. Predloženo je da promjene u funkciji glimfatičkog sistema mogu pokrenuti agregaciju proteina i doprinijeti neurodegeneraciji kod različitih proteinopatija, uključujući AD [39]. Budući da je glimfni sistem teško proučavati, njegov odgovor na terapiju inhibicijom RAS (RASi), sistemski ili centralno, prema našim saznanjima, nije prijavljen, međutim, promjene u limfnom sistemu su evidentne kod spontano hipertenzivnih štakora [39], sa implikacijama zbog poremećenog klirensa A iz mozga. Stoga je modulacija RAS u vezi sa čišćenjem likvora kroz limfni sistem mozga vrlo nova i potencijalno obećavajuća linija istraživanja.
protuupalni ekstrakt cistanche deserticola
5. RAS lijekovi u AD
Zbog povezanosti rizika od KVB i AD, proučavana je farmakološka regulacija sistemske RAS u odnosu na kogniciju i AD. Poslednjih godina se sve više uzima u obzir prenamjena antihipertenzivnih lijekova za terapiju AD [40]. RASi terapija je bila povezana u nekoliko epidemioloških studija sa odgođenom progresijom kognitivnog pada [20] i sa smanjenim rizikom od incidencije demencije [41,42]. Dodatni dokazi su pokazali korelaciju između kognitivnog pada u starenju i hipertenzije otkrivene tokom srednjeg života, među neliječenim hipertenzivnim učesnicima [43].
Ipak, druge studije nisu pronašle jasne veze između RASi terapije i kognitivnog pada [44–47]. Metaanaliza je pokazala da RASi terapija nije značajno poboljšala kogniciju [48]. Međutim, dvije opservacijske studije izvijestile su o poboljšanju kognitivnih sposobnosti i poboljšanju parametara protoka krvi sa blokatorima receptora angiotenzina (ARB) kao RASi terapijom [49,50]. Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su povezani sa smanjenom retencijom amiloida kod pacijenata u neuroimaging studijama [51] i sa manje patologije AD u postmortem studiji [52]. Ramipril nije promijenio nivoe A u CSF [53], dok su ARB pokazali značajno smanjenje tau i p-tau kod pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (MCI) [54] i smanjeno smanjenje CSF A usljed starosti -42 kod zdravih pacijenata nakon 24 mjeseca liječenja u poređenju sa drugim antihipertenzivnim lijekovima [51]. Nekoliko studija o RAS lijekovima na modelima miševa pomaže u razjašnjavanju mehanizama i uloga RAS-a u mozgu i AD, koje opisujemo u donjem odjeljku i rezimiramo u Tablici 1.
6. RAS lijekovi u AD mišjim modelima
6.1. ACE inhibitori
U posljednjoj deceniji, nekoliko studija je provedeno na mišjim modelima demencije kako bi se ispitalo da li antihipertenzivni lijekovi koji ciljaju na RAS sistem mogu imati blagotvorne efekte na kogniciju i mehanizme iza toga (vidi tabelu 1). Oralna primjena centralno aktivnog ACE inhibitora perindoprila spriječila je i poboljšala kognitivno oštećenje kod AD mišjih modela putem inhibicije moždane ACE aktivnosti [55,56]. Za kaptopril, još jedan ACE inhibitor koji propušta BBB, također je prijavljeno da odgađa razvoj simptoma neurodegeneracije kod ostarjelih miševa Tg2576 smanjenjem hipokampalne ACE aktivnosti i srodne proizvodnje ROS-a [57]. Suprotno tome, iste studije citirane gore [55,56] su objavile da ACE inhibitori koji ne prodiru u mozak enalapril i imidapril nisu značajno uticali na kognitivne deficite izazvane A. In vitro studije su otkrile da ekspresija ACE potiče klirens A 40 i A 42 i da inhibicija ACE antihipertenzivnim lijekovima može povećati taloženje A (Tabela 1) [65–67]. Za razliku od ovih in vitro zapažanja, većina in vivo nalaza ne podržava fiziološku ulogu ACE u regulaciji nivoa proteina A u mozgu. Zaista, miševi s nedostatkom ACE nisu pokazali promjenu u koncentraciji A [68] i čini se da inhibicija ACE perindoprilom i kaptoprilom nije utjecala na cerebralnu akumulaciju A i distribuciju plaka u AD mišjim modelima [55,56,69]. Potencijalni neuroprotektivni učinak ACE inhibitora koji prelaze BBB uočen kod miševa može se, stoga, pripisati smanjenju upale i oksidativnog stresa [56] izazvanog A, a ne promjeni u njegovim razinama ili formiranju plaka. S druge strane, novija studija na APP transgenim miševima otkrila je umjesto toga da inhibicija ACE kaptoprilom značajno povećava taloženje A i da su miševi s nedostatkom ACE povećali omjer A 42/A 40 [70]. Utvrđeno je da farmakološka aktivacija ACE2 kod simptomatskih miševa Tg2576 smanjuje nivoe A 42 i IL1- u hipokampusu i štiti od kognitivnog pada, što sugerira da ekspresija ACE2 može imati pozitivnu funkciju kod kognitivnih poremećaja povezanih s A [71]. Štaviše, Kehoe et al. ranije je utvrđeno da je aktivnost ACE2 smanjena u ljudskom AD mozgu [72]. Nasuprot tome, novija studija je objavila da je ACE2 povećan u mozgu pacijenata sa AD [73]. Ova kontroverzna zapažanja sugeriraju da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnila korelacija između ekspresije ACE2 gena i njegove enzimske aktivnosti u osi RAS. Dakle, postoje kontroverzni rezultati o ulozi ACE u taloženju A u mozgu, i čini se da je potrebno dalje istraživanje kako bi se identifikovali ciljevi koji posreduju u blagotvornim efektima vezanim za ACE modulaciju.
6.2. ACE inhibitori u starijih miševa
Blagotvorni efekti ACE inhibitora također su povezani sa slabošću i fizičkom funkcijom tokom starenja, nadilazeći spoznaju. Nedavna studija na ostarjelim mužjacima i ženkama divljeg tipa miševa provedena je longitudinalno kako bi se procijenio učinak enalaprila na slabost [74]. Hronični tretman enalaprilom je oslabio slabost kod ženki miševa više nego kod starijih mužjaka, bez utjecaja na krvni tlak. Štaviše, tretman enalaprilom je rezultirao smanjenjem nivoa proinflamatornih citokina u serumu sa većim korisnim efektima kod ženki nego kod mužjaka, u poređenju sa kontrolnim životinjama [74]. Ovi spolno specifični i sistemski protuupalni efekti koje ispoljava ne-BBB permeabilni ACEi mogu igrati ulogu u pozitivnim ishodima ACEi u višim moždanim funkcijama. Da stvar dodatno zakomplikuje, moždana permeabilnost mnogih RAS lijekova nije utvrđena, posebno u pogledu kronične upotrebe ili kod starijih pacijenata s većom permeabilnosti BBB [40].
6.3. Blokatori angiotenzinskih receptora
Blokatori receptora angiotenzina (ARB), a posebno antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1R), takođe su pokazali da posreduju u pozitivnim efektima na kogniciju u životinjskim modelima AD. Postoje opsežne studije koje izvještavaju o dokazima da AT1R blokatori, kao što su losartan, valsartan, telmisartan i olmesartan mogu spasiti ili poboljšati kognitivna oštećenja kod AD miševa [59–62,75]. Ipak, mehanizam vezan za neuroprotektivne efekte ARB-a ostaje nejasan. Kao što su lijekovi ACE inhibitori, postoje oprečni podaci o tome da li su pozitivni efekti ARB-a na kognitivne funkcije posredovani promjenom amiloidne patologije ili ne. Valsartan je pokazao sposobnost da smanji nivoe mozga A u primarnim kulturama kortiko-hipokampalnih neurona [61]. Suprotno tome, losartan nije promijenio ni različite količine A-vrste niti opterećenje plaka kod APP transgenih miševa [59,60]. Umjesto toga, prijavljeno je da losartan značajno smanjuje markere oksidativnog stresa u korteksu i hipokampusu AD miševa na nivoe divljeg tipa [75]. Drugi podtipovi angiotenzinskih receptora su proučavani kako bi se razjasnili mehanizmi koji su u osnovi koristi od AT1R antagonizma. Blokada receptora angiotenzina II tipa 2 (AT2R) dovodi do ukidanja neuroprotektivnih događaja koje proizvode AT1R blokatori, što ukazuje na AT2R kao potencijalne doprinose nekim prednostima koje izazivaju ARB. Uprkos tome, direktna aktivacija AT2R nije uspjela spasiti simptome povezane s AD i neuropatologiju kod miševa [75]. Ovo sugerira da AT2R igraju ulogu u efektima izazvanim ARB-ovima, iako sam AT2R agonizam možda nije dovoljan kao kandidatski tretman za obnavljanje AD kognitivnih oštećenja. Pokazalo se da je funkcija receptora angiotenzina IV (AT4R) neophodna za održavanje sposobnosti losartana za spašavanje prostornog učenja i pamćenja kod mladih APP životinja [35], što dalje ukazuje na implikaciju različitih angiotenzin/angiotenzin receptorskih kaskada. Nedavna studija na istom modelu APP miša otkrila je da je primjena angiotenzina IV bila sposobna obnoviti kognitivna oštećenja povezana s A, zajedno sa smanjenjem oksidativnog stresa, neovisno o A patologiji [36]. Ovo zapažanje je podržano povećanjem ćelijske proliferacije, broja novorođenih ćelija i dendritske arborizacije neurona hipokampusa kod AD miševa tretiranih angiotenzinom IV. Kognitivno poboljšanje je također praćeno obnovljenom cerebrovaskularnom funkcijom. Ovi nalazi predlažu ARB, a posebno komponente kaskade angiotenzina IV/AT4R, kao obećavajuće terapijske ciljeve za prevenciju i liječenje neuronskih i vaskularnih deficita povezanih s AD [33,34].
6.4. Modulacija neuroinflamacije RAS lijekovima
Sve veći broj dokaza iz posljednjih godina ukazuje na ulogu RAS-a u neuroinflamaciji povezanoj s AD [76,77], predlažući RASi lijekove kao neuroprotektivne i stoga potencijalne terapeutske agense kod poremećaja mozga. U posljednjoj deceniji, nekoliko studija na mišjem modelu demencije i AD ukazuje na modulaciju glijalne aktivacije kao jedan od mogućih mehanizama koji posreduju u pozitivnim efektima RAS inhibitora na kogniciju.
ACE inhibitori perindopril i kaptopril mogu spriječiti aktivaciju mikroglije i astrocita u hipokampusu i korteksu mišjih modela AD [56,58]. Slično smanjenje aktivacije mikroglije je također uočeno u modelu miša s Parkinsonovom bolešću nakon kroničnog liječenja kaptoprilom [78]. Učešće RAS-a u aktivnosti glijalne funkcije unutar AD dalje je istraženo nakon administracije ARB-a. Pokazalo se da telmisartan značajno smanjuje proizvodnju proinflamatornih medijatora i ROS u mišjim mikroglijalnim ćelijama in vitro [63]. Štaviše, ista studija je uočila smanjenje hipokampalne/kortikalne mikroglije i aktivacije makrofaga in vivo kod 5XFAD miševa. Ovi nalazi upućuju na glavnu ulogu mikroglije iza korisnih efekata izazvanih RASi u mozgu. Centralno aktivni blokatori/inhibitori RAS-a mogu, stoga, predstavljati obećavajući tretman pored standardnih terapija AD kao što su inhibitori holinesteraze. U prilog ovom stavu, utvrđeno je da inhibicija RAS-a ublažava kognitivne poremećaje smanjenjem neuroinflamacije povezane s mikrogijom i na drugim životinjskim modelima moždanih poremećaja, kao što su neuropsihijatrijski lupus i depresija [79–81].
cistanche deserticola koristi: protiv upala
7. Nove RAS droge
Modulacija aminopeptidaze-A (AP-A) i aminopeptidaze-N (AP-N) u mozgu je pokazala efikasne promjene u sistemskom krvnom tlaku kroz intracerebroventrikularne injekcije kod pacova [82,83]. Mehanizmi regulacije krvnog tlaka predloženi u ovim radovima su ili proizvodnja AngIII [82] ili njegov povećan metabolizam [83]. Druga studija je otkrila da aktivnost aminopeptidaze u hipokampusu može hidrolizirati neuroprotektivne peptide kao što je enkefalin, pokazujući da je liječenje bestatinom neuroprotektivno protiv CA1 neuronske smrti uzrokovane deprivacijom kisika i glukoze [84]. Pored svoje aktivnosti u RAS mozga, AP-A je nedavno bio uključen u agregaciju amiloida kroz N-terminalno skraćenje A. U ovoj studiji, inhibicija AP-A sa RB150 (opisano u nastavku) obnovila je gustinu dendritskih bodlji pečuraka i smanjila nezrele bodlje slične filopodiji u organotipskim kriškama hipokampusa. Štaviše, rad je pokazao povećanu aktivnost AP-A u ranim slučajevima AD [85]. Kao što je diskutovano ranije u ovom pregledu, pokazalo se da faktori rizika okoline za AD, kao što su metaboliti holesterola, menjaju ekspresiju AP-A i AP-N i koreliraju sa smanjenom prostornom memorijom kod miševa [24]. Dakle, AP-A i AP-N predstavljaju farmakološke mete sa dokazanom efikasnošću u regulaciji krvnog pritiska. Međutim, efekat njihove modulacije u spoznaji i kao preventivna strategija za AD tek je počeo da se karakteriše. Da bi se promijenila ekspresija AP-A i AP-N u mozgu, razni lijekovi su u razvoju, a mi ćemo elaborirati novu klasu malih molekula koji su u stanju da prođu BBB, i vektore nanočestica koji također mogu prevladati probleme barijera isporuka mozga.
7.1. Mali molekuli za APA i APN modulaciju.
EC33 i njegov prolijek RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-merkapto-butil sulfonska kiselina) je oralno primijenjen AP-A inhibitor koji ne može proći kroz BBB [86]. Ipak, kada se intracerebralno ubrizgava u ventrikule (do 100 mikrograma), EC33 inhibira moždanu aktivnost AP-A u rasponu od 12 do 50 mikrograma kod svjesnih miševa [87] i, u drugoj studiji, inhibira proizvodnju AngIII kako je uočeno. radioaktivnim obeležavanjem [3H]Ang III [88]. Budući da EC33 ne može ući u mozak, razvijen je prolijek RB150, također poznat kao firibastat. Firibastat može proći kroz BBB kada se daje oralno i ne mijenja krvni tlak kod normotenzivnih pacova. Ovaj prolijek može proći kroz BBB i ući u mozak, gdje se cijepanjem njegovog centralnog disulfidnog mosta pomoću reduktaza mozga oslobađaju dva molekula EC33. Kod pacova je pokazao aktivnost smanjenja krvnog tlaka od 2 do 15 h nakon primjene [89]. Kao što je već spomenuto u ovom radu, dokazana aktivnost firibastata za neurodegeneraciju zasniva se na inhibiciji aktivnosti aminopeptidaze nad A, što smanjuje brojnost toksičnih A vrsta i njihov učinak na neuronsku fiziologiju [85].
Također smo spomenuli da vazokonstrikcija i smanjenje glimfnog toka mogu promovirati agregaciju proteina u mozgu; stoga bi firibastat, kroz aktivnost EC33 u mozgu, potencijalno mogao poboljšati ove faktore rizika koji direktno utiču na kogniciju smanjenjem aktivnosti AP-A i nivoa AngIII. Firibastat je dostigao fazu kliničkog ispitivanja IIb pod nazivom NEW-HOPE (NCT03198793), u kojoj je pokazao sigurnost i efikasnost aktivnosti snižavanja krvnog tlaka u visokorizičnim populacijama [90].
7.2. NI929 i NI956/QGC006
EC33 je prvi put dizajniran kao sistemski inhibitor AP-A i pokazao je da je vezivanje AP-A bilo dovoljno da smanji njegovu aktivnost [86]. Nepeptidni NI929 ([3S,4S]-3-amino- 4-merkapto-6-fenil-heksan-1-sulfonska kiselina), je mali molekul sa snažnom aktivnošću kao AP-A inhibitor, 10 puta jači od EC33 in vitro (Ki=30 nmol) i sposoban da pređe BBB u mozak [91]. Kada je NI929 dimerizovan disulfidnim mostom, on formira dimer nazvan NI956, čija je glavna prednost sposobnost da pređe BBB kada se daje oralno. Štaviše, NI956 bi efikasno smanjio aktivnost AP-A bez mijenjanja koncentracije natrijuma i kalija u plazmi pri 10-frakcionoj dozi koja je 10- puta veća od one potrebne za RB150. Nažalost, ovaj lijek je testiran samo na životinjama, a kliničko ispitivanje nije prijavljeno.
7.3. Višestepeni vektori isporuke (MDV) i nanočestice za RASi terapiju
Razvoj MDV-a ispunjava potrebu za sistemom isporuke koji može aktivno koristiti transportere u BBB-u, kao što je transferin [92,93]. To također prati potrebu ciljanja specifične mete ili grupe meta prisutnih u ćelijama, što se također može koristiti kao ciljanje specifično za ćeliju [94]. MDV su prvobitno razvijeni za liječenje određenih vrsta tumora, koji sadrže matične stanice raka u svojoj jezgri i proizvode opsežne slojeve vezivnog i vaskularnog tkiva [92]. Kod ovih tumora, MDV imaju početnu prevlaku koja će omogućiti vektoru da uđe u prvi sloj(e) tkiva, koji oslobađa vektor obložen ligandom koji daje ciljnu specifičnost. Nakon vezivanja ligand-receptor, vektor se internalizuje u ćelije i oslobađa lek koji ispoljava terapeutske efekte. Međutim, vizualizacija tumorskog sloja kao BBB-a dovela je do ideje o korištenju višestepenog premaza za dostavljanje direktno u mozak [95,96].
MDV više ne izgledaju kao nova ideja, međutim, nedavna otkrića o lizozomalnoj signalizaciji otvaraju put za nove aplikacije koje mogu imati koristi od isporuke MDV-a. Kod određenih tipova karcinoma, signalizacija bola se prenosi receptorima vezanim za G (GPCR), koji se nakon aktivacije internalizuju u vezikule u nervnim ćelijama [97]. Normalno, ovaj mehanizam dovodi do smanjenja signalizacije bola zbog nedostupnosti GPCR-a da vežu svoje ligande, međutim, kod raka, internalizirani GPCR-i mogu nastaviti sa signaliziranjem unutar internaliziranih lizosoma, što se prevodi u kronični bol koji ne reagira. na liječenje opioidima [98]. Kako bi se uhvatili u koštac s ovim problemom, Jimenez-Vargas i saradnici su dizajnirali sistem nanočestica koji koristi prednost kiselog pH prisutnog unutar lizozoma gdje se GPCR internaliziraju. Ove nanočestice imaju ligand koji inaktivira signalizaciju G proteina nizvodno od GPCR-a i oslobađa se samo pod kiselim uslovima lizosoma, izbjegavajući nespecifično vezivanje povezano s inhibitorima GPCR-a i smanjujući efikasnu dozu za redove veličine [99].
Angiotenzinska signalizacija zavisi, barem delimično, od GPCR-a koji regrutuju arestine da internalizuju angiotenzinske receptore kao način desenzitizacije [1,100]. Kompleksi receptora angiotenzina-arestina usmjereni su prema endosomu, kako bi pomogli u recikliranju ili degradaciji receptora [101]. Ipak, alternativno signaliziranje i skela se mogu pojaviti nakon formiranja kompleksa za zaustavljanje ATR, budući da arestini mogu regrutirati nekoliko signalnih molekula na receptore koji su već usidreni u endosomima [100]. Ovo predstavlja mogući put signalizacije za moždani RAS koji perzistira čak i nakon što peptidi angiotenzina nisu prisutni, potencijalno ometajući RASi terapije. Stoga bi bilo moguće usmjeriti blokatore angiotenzinskih receptora koji će se vezati samo u kiselim endosomskim uvjetima, omogućavajući regulaciju signalizacije krvnog tlaka bez obzira na količine izoformi angiotenzina prisutne u mozgu. To bi značilo promjene u endosomalnom recikliranju ATR-a jer njihovo blokiranje u endosomima može povećati njihovu degradaciju proteasomskim ili autofagijskim mehanizmima. Štaviše, pošto ATR blokatori mogu biti mali molekuli, oni su pogodni da se vežu za MDV i potencijalno da se daju sistemski [101,102]. Predlažemo da ukupni učinak blokiranja signalizacije angiotenzina u mozgu može djelovati na sprječavanje glijalne aktivacije (s obzirom na njihovu ekspresiju samo AT1R), i moguće vazokonstrikcije, poboljšavajući protok krvi i dostupnost glukoze za neuronsku funkciju. Dokaz koncepta terapija na životinjskim modelima pokazao je da je moguće vezati inhibitore RAS za nanočestice na bazi polimera sa efektima snižavanja krvnog pritiska [103]. Osim toga, lipidne nanočestice koje sadrže siRNA za angiotenzinogen pokazale su efekte na snižavanje krvnog tlaka kod štakora [104], iako se ova terapija nalazi uzvodno od signalnog puta, dok mi predlažemo da se regulira signalizacija nakon što se ATR aktiviraju, osiguravajući specifičniju terapiju. koji, na primjer, inhibiraju RAS signalizaciju u astrocitima, ali ne i u vaskularnim stanicama bez promjene globalnih nivoa Anga.
efekti cistanche deserticola
8. Buduće perspektive
Iz ovdje navedenih studija može se identificirati nekoliko puteva za istraživanje RAS mozga. Spomenuli smo upotrebu nanočestica za inhibiciju RAS signalizacije nakon aktivacije ATR-a, međutim, mehanizmi koji uključuju lizosomsku signalizaciju i skele u RAS mozga ostaju uglavnom neistraženi. Na primjer, aktivacija AT1R dovodi do signalizacije drugog glasnika koji stimulira membranske proteaze kao što je ADAM, što zauzvrat može aktivirati druge receptore tirozin kinaze [105]. Prema našim saznanjima, nejasno je da li se ovaj fenomen javlja u astrocitima ili vaskularnim ćelijama u mozgu.
24-S-hidroksiholesterol (24-OH) i 27-OH su metaboliti holesterola koji mogu aktivirati RAS u neuronskim ćelijama in vitro [24,106]. Štaviše, ovi oksisteroli imaju jasne modulatorne efekte na sinaptičku funkciju, sa aktivacijom CYP46A1 kao neuroprotektivnim [107–111] i visokim nivoom 27-OH kao štetnim [24,112–114]. Kada je riječ o životinjskim modelima za AD, postoji vrlo malo primjera koji kombinuju faktore rizika kao što je hiperholesterolemija s poznatim genetskim promjenama koje dovode do amiloidoze. CYP27Tg miševi nemaju neurodegeneraciju samu, međutim, nepoznato je kako bi ovi fenotipovi bili sinergizirani s genetskim modelima koji prekomjerno proizvode amiloid beta kako bi promovirali neuronsku smrt. Naprotiv, aktivacija CYP46A1 proučavana je kao farmakološka meta za Alchajmerovu bolest i Huntingtonovu bolest [107,109,110], ali mehanizmi koji nude neuroprotekciju još nisu dobro shvaćeni. CYP46Tg, mišji model koji prekomjerno eksprimira CYP46A1 s visokim nivoima 24-OH [115], nije proučavan u kontekstu AD neurodegeneracije, gdje bi mogao promovirati neuroprotekciju i održavati kogniciju tokom starenja, kao što sugeriraju studije ponašanja na CYP46Tg sama [107].
Nedavna otkrića o cirkadijalnoj modulaciji sistema čišćenja mozga otvaraju put proučavanju novih terapija proteinopatija. Terapijski pristupi liječenju amiloidoze nikada nisu uzimali u obzir da se veća stopa klirensa događa u mozgu tijekom spavanja [116], što odmah sugerira da bi se mogla pronaći neka povezanost između melatonina i RASi terapija kod pacijenata. Kod pacova, melatonin je pokazao modulaciju insulinom regulisane aminopeptidaze (IRAP) u epifizi [117], a ranije je sugerisano da inhibicija IRAP-a može poboljšati kogniciju [118]. Međutim, odnos između ovih molekula ostaje za proučavanje kod ljudi.
Konačno, postoje jaki dokazi da AD može biti multifaktorski [119–122], što naglašava važnost kohortne stratifikacije za studijske intervencije u neurodegeneraciji. Starosna stratifikacija poboljšava analizu kohorti za procjenu rizika od APOE genotipa [123]. Osim toga, proučavano je ispravno profiliranje inflamatornih biomarkera specifično za pacijenta kao strategija za poboljšanje dijagnostike i prognoze kod AD i Parkinsonove bolesti [124]. Stoga, studije koje se bave upotrebom RASi terapija kod ljudi moraju biti pojačane adekvatnom i relevantnom stratifikacijom pacijenata kako bi se pronašle jasnije veze između funkcije RAS mozga i kognicije. Ovo će zasigurno dovesti do otkrivanja boljih ciljeva za poboljšanje kognitivnih funkcija kroz modulaciju moždanog RAS-a i povećati alternative za liječenje AD i drugih neurodegenerativnih bolesti.
