Botryllus Schlosseri kao jedinstven kolonijalni model hordata za proučavanje i modulaciju urođene imunološke aktivnosti

sažetak:

Razumijevanje mehanizama koji održavaju imunološku nereaktivnost ključno je za održavanje tkiva u singenim i alogenim okruženjima, kao što su transplantacija i tolerancija na trudnoću. Dok se većina odbacivanja transplantacije događa zbog adaptivnog imunološkog odgovora, proinflamatorni odgovor urođenog imuniteta neophodan je za aktivaciju adaptivnog imuniteta. Botryllus schlosseri, kolonijalni plašnjak, koji je najbliža grupa beskičmenjaka kralježnjacima, lišen je adaptivnog imuniteta zasnovanog na T- i B-ćelijama. Ima jedinstvene karakteristike koje ga čine vrijednim modelnim sistemom za proučavanje mehanizama urođenog imuniteta: (i) prirodni alogeni fenomen transplantacije koji rezultira ili fuzijom ili odbacivanjem; (ii) regeneracija cijele životinje i neinflamatorna resorpcija svake sedmice; (iii) alogena resorpcija koja je uporediva sa hroničnim odbacivanjem kod ljudi.

Nedavne studije na B. schlosseri dovele su do prepoznavanja molekularnog i ćelijskog okvira koji leži u osnovi gubitka urođenog imuniteta zbog tolerancije na alogena tkiva. Pored toga, B. schlosseri je razvijen kao model za proučavanje transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSC) i pruža dalji uvid u sličnosti između niša HSC kod ljudi i B. schlosseri. U ovom pregledu raspravljamo o tome zašto proučavanje molekularnih i ćelijskih puteva koji usmjeravaju uspješnu urođenu imunološku toleranciju kod B. schlosseri može pružiti nove uvide i potencijalne modulacije ovih imunoloških procesa kod ljudi.

Imunitet je usko povezan sa mehanizmima nereagovanja. Mehanizam nereagovanja je važno sredstvo za održavanje stabilnosti unutrašnjeg i spoljašnjeg okruženja ljudskog tela, a takođe je važan faktor da se obezbedi normalan životni zakon tela. Bez postojanja mehanizama nereagovanja, funkcija imuniteta će biti znatno smanjena.

Na primjer, rožnati sloj i sluznica na površini tijela izuzetno su važni za odbranu od vanjskih patogenih mikroorganizama, koji su dio urođenog imuniteta ljudskog organizma. Bez takvog mehanizma, bez obzira na to koliko je jak ljudski imuni sistem, biće teško postići efektivnu otpornost na bolesti. Treba obratiti pažnju i na poboljšanje imuniteta u svakodnevnom životu. U našem istraživanju smo otkrili da Cistanche može poboljšati imunitet. Cistanche sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije pečurke, Huang Li itd. Ovi sastojci mogu stimulirati različite ćelije imunog sistema i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite kada da uzmete cistanche

Ključne riječi:

imunološka tolerancija; allorerecognition; transplantacija matičnih ćelija; Botryllus schlosseri; tunicates; urođeni imunitet; imunološko odbacivanje; imunološka modulacija.

1. Uvod

Proučavanje imunoloških mehanizama koji omogućavaju životinjama da se regeneriraju i prepoznaju alogena tkiva je važna osobina u području transplantacije. Kod kičmenjaka, T ćelije su glavne efektorske ćelije adaptivnog imunog sistema za nesamoprepoznavanje. Zanimljivo je da se urođene stanice aktiviraju upalnim signalima koje oslobađaju oštećene ili pod stresom stanice koje su rezultat alogene transplantacije; ovaj urođeni imunitet je neophodan za aktivaciju T-ćelija i prateći odgovor odbacivanja [1,2].

Na primjer, nakon transplantacije HSC, hiperaktivacija prirodnih stanica ubica (NK) rezultira proizvodnjom proinflamatornih signala posredovanom NK stanicama koji induciraju i održavaju odgovor na bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) posredovan T-stanicama [3,4 ]. Urođeni imunitet takođe igra važnu ulogu u toleranciji tkiva embriona tokom trudnoće. U ovom slučaju, urođeni odgovori su visoko povezani s poremećajima trudnoće kao što su ponavljajući gubitak trudnoće, prijevremeni porođaj i preeklampsija [5–11].

Da bismo proučavali ćelijske i molekularne mehanizme koji vode urođeni imuni sistem za toleranciju ili odbacivanje, razmatramo ideju proučavanja novog modela kolonijalnog hordata, Botryllus schlosseri. B. schlosseri se proučava decenijama i ima veoma zanimljive prirodne fenomene koji se zasnivaju na urođenim imunološkim odgovorima, od prirodne transplantacije ili odbacivanja do sinhronizovanog programskog uklanjanja ćelija i regeneracije celog tela. Ovaj organizam je plašt; deo je najbliže sestrinske grupe kičmenjacima, i nedostaje mu adaptivni imunitet zasnovan na limfocitima [12–14]. Ovo omogućava proučavanje ćelijskih i molekularnih mehanizama koji usmjeravaju odbacivanje i regeneraciju tolerancije u sistemu kojem nedostaje imunitet posredovan T- i B-ćelijama.

U posljednjoj deceniji, modelu B. schlosseri dodani su novi alati i napredak, od projekta genoma [15] i skupova gena različitih imunoloških fenomena do izolacije imunih ćelija i transplantacije HSC [16,17]. Genom B. schlosseri (~600 Mbp) je u potpunosti sekvencioniran i označen 2013. godine [15], otkrivši da mnogi geni koji kodiraju protein dijele značajnu homologiju sa najmanje 75 posto ljudskih gena [15]. U ovom pregledu objašnjavamo različite prirodne fenomene zasnovane na urođenom imunitetu kod B. schlosseri i kako se oni odnose na procese kod sisara. Osim toga, pregledavamo alate i skupove gena koji su dostupni za proučavanje ćelijskih i molekularnih nivoa tih imunoloških fenomena in vivo i in vitro koristeći ovaj jedinstveni model organizma.

Botryllus schlosseri

B. schlosseri je invazivna morska kolonijalna plašta iz tipa Chordata, koja se danas može naći u cijelom svijetu [18,19]. Tunikati su dobili ime po želatinoznoj strukturi "tunike" koja pokriva njihovo tijelo, a predložio ju je Charles Darwin kao temeljni trag u evoluciji kralježnjaka [20]; zaista, studije molekularne filogenetike otkrile su da su oni najbliži živući srodnici beskičmenjaka [21,22].

B. schlosseri se može razmnožavati bilo seksualno ili aseksualno [23,24]. Nakon oplodnje, niz klasičnih embrionalnih razvojnih faza tijekom 6 dana rezultira larvom punoglavca koja je začeta spolnim putem [23]. Ovaj stadij larve je glavni pokazatelj koji odražava blisku vezu sa kralježnjacima, jer ima karakteristike kao što su rep, notohorda, neuralna cijev i prugasta muskulatura (Slika 1A) [15,22,23,25]. Plivajuća larva se smjesti na podlogu u roku od nekoliko sati nakon izlijeganja i metamorfozira u sjedeći otvor sa tjelesnim planom nalik na beskičmenjake (slika 1B), koji pokreće ciklički blastogeni proces koji rezultira stvaranjem kolonije genetski identičnih zooida i pupoljci [23,26].

Ciklus pupanja traje 7 dana i počinje tako što se sekundarni pupoljci pretvaraju u primarne pupoljke koji na kraju ciklusa zamjenjuju prethodnu generaciju zooida, čije ćelije umiru programiranom ćelijskom smrću i uklanjaju se programiranim uklanjanjem ćelija (slika 1C) [ 17,23,27–29]. Ovaj ciklički proces pupanja posreduju matične ćelije, koje održavaju organizam tokom njegovog života i odgovorne su za organogenezu u ciklusu aseksualne reprodukcije i gametogenezu u putu polne reprodukcije [17,30–35].

B. schlosseri ima različite nivoe prirodnog imunološkog odgovora. Kada se dvije genetski kompatibilne kolonije koje dijele barem jedan alel u svom genu za faktor histokompatibilnosti Botryllus (BHF) se spoje, dijele cirkulaciju i formiraju himeru (Slika 1D, vrh) [36–38].

Međutim, nekompatibilne kolonije, koje ne dijele nijedan alel u BHF genu, prolaze kroz reakciju odbacivanja, stvarajući točke odbacivanja između kolonija s nekrotičnim tkivom (Slika 1D, dolje) [31,33,34,36–38]. Zanimljivo, kod spojenih životinja na polukompatibilnom nivou, u nekim slučajevima, jedan himerni partner je eliminisan upalnim procesom alogene resorpcije koji je uporediv sa hroničnim odbacivanjem ljudi (Slika 1E) [16,39].

Još jedan fascinantan fenomen koji se dešava kada se dvije kompatibilne kolonije spoje cirkulacijom je nadmetanje matičnih ćelija, pri čemu se matične ćelije iz jedne kolonije infiltriraju u reproduktivne organe druge kolonije, prestižući gametogenezu i dajući potomstvo svog genotipa; dakle, matične ćelije predstavljaju biološke jedinice prirodne selekcije. Takmičenje matičnih ćelija je primjer novog polja koje je evoluiralo proučavanjem himera B. schlosseri. Konkurencija ćelija kod B. schlosseri je demonstrirana u eksperimentu koji je koristio genetske markere za praćenje genotipa somatskih i germinativnih tkiva unutar himere od dvije kolonije, otkrivajući ekspresiju samo jednog genotipa u tkivima zametne linije obje kolonije, kao i jednog na nekoliko genotipova u somatskim ćelijama [31,33,34]. Naredne studije su dalje pokazale da je preuzimanje ovog klona posredovano matičnim ćelijama [31].

Da bi se prevela studija konkurencije matičnih ćelija na miševe, tetra-himera miševi su razvijeni ubrizgavanjem tri različite obojene embrionalne matične ćelije u blastocite, od kojih je svaka označena različitim fluorescentnim reporterom [40]. Kako su se embrioni razvijali, mnogi susedni seminiferni tubuli davali su nekoliko fluorescentnih signala; međutim, samo dvije do tri različite boje u svakom testisu ostale su nakon sazrijevanja [41]. Tumačenje sugerira da, dok su svi klonovi ušli u genitalne grebene bilateralno, samo je jedan od njih ostao kod odraslih miševa [42]. U sistemu za stvaranje krvi, procesi starenja i bolesti pripisuju se konkurenciji matičnih ćelija.

Tokom starenja, dolazi do povećanja udjela matičnih stanica koje proizvode mijeloidnu u odnosu na limfoidnu krvnu populaciju, što se može pripisati nadmetanju matičnih stanica, kao što je uočeno kod starih i mladih miševa i ljudi [43–47]. Klonska ekspanzija i kompeticija matičnih ćelija jasno su prikazani u postupnoj progresiji aberantnih preleukemijskih klonova ka leukemijama [48–53], kao i u klonskoj ekspanziji glatkih mišićnih ćelija kod ateroskleroze kod miševa i ljudi [54,55]. Ovo su primjeri kako su studije na B. schlosseri dovele do otkrića u razvoju sisara, starenju, raku i aterosklerozi [42].

2. Prirodni fenomeni transplantacije (mehanizmi fuzije/odbacivanja)

Kada se dvije kolonije B. schlosseri dodiruju s ampulama (krajnja tačka njihovih krvnih sudova), doživljavaju proces samo/ne-prepoznavanja [36,38,56]. Kolonije prepoznaju jedna drugu kao sebe i spajaju svoje vaskulature kako bi formirale prirodni parabiont (slika 1D na vrhu) ako dijele barem jedan alel gena polimorfne histokompatibilnosti, faktor histokompatibilnosti Botryllus (BHF) [38]. Nakon uspostavljanja zajedničkog vaskulatnog sistema, imune ćelije i matične ćelije mogu slobodno teći od jednog partnera himere do drugog, nalik parabiontima u eksperimentalnim sistemima sisara (Slika 2A-C).

Na somatskom nivou, himerizam može biti stabilan tokom dužeg perioda, kada su oba genotipa prisutna i vidljiva. Budući da se matične ćelije također mogu slobodno kretati unutar himere, dolazi do hijerarhijskog nadmetanja matičnih stanica u himernoj koloniji gdje će ćelije "pobjednice" biti nasljedno dominantne, dajući gonade iz jednog porijekla zametne linije uz održavanje somatskih himera [33,34 ]. Nasljedni sojevi pobjednika i gubitnika zametne linije odražavaju genetski određene fenotipove matičnih stanica [31,32,35]. Zanimljivo je da će u nekim slučajevima spojenih kolonija jedan od partnera biti resorbiran. To se obično dešava tokom blastogenog ciklusa, dok postoji programirano uklanjanje ćelija starih zooida; međutim, upalni proces također sprječava razvojni proces novih zooida iz pupoljaka [16,39]. Ovaj proces se naziva alogena resorpcija (slika 1E).

Genetski nekompatibilne kolonije podliježu imunološkom odgovoru odbacivanja gdje su uključene upalne i citotoksične ćelije, stvarajući nekrotična područja između ampula koje se dodiruju (slika 1D dolje) [17,36,38]. Osnovu za odgovor odbacivanja citotoksičnosti predstavljaju citotoksične morula ćelije (MC), koje izgleda da rade prema "nedostajućoj samohipotezi", nalik na ljudske prirodne ćelije ubice (NK). Bez inhibitornog prepoznavanja kompatibilnog BHF-a, MC ubijaju ciljne ćelije, što dovodi do nekrotične lezije na mjestima odbacivanja (slika 1D dolje) [17]. Ovo aloprepoznavanje se pripisuje kao beskičmenjački pandan transplantacijskom imunitetu [16].

3. Zooidna resorpcija i regeneracija kao model za programirano uklanjanje ćelija

Kolonija B. schlosseri evoluira iz jedne larve nalik punoglavcu koja se razvila klasičnom embriogenezom hordata iz oplođenog jajeta. Blastogeneza počinje kada se larva metamorfozira u filtriranu mulju koja nosi pupoljak, koji se razvija u pojedinačni odrasli zooid. Zooidi rastu pupoljci koji se razvijaju i zamjenjuju ih svake sedmice formirajući kolonije (Slika 1A-C). Svaka kolonija se sastoji od filtrirajućih odraslih (zooida) primarnih i sekundarnih pupoljaka. Blasogenetski ciklus je definisan promjenama u ove tri generacije koje se dešavaju svake sedmice na 20 stepeni [24].

Zooidi žive 1 nedelju i resorbuju se kada ih nova generacija zameni. Ovaj "događaj preuzimanja je posredovan koordinacijom različitih molekularnih i ćelijskih procesa, u koje su uključene krvne ćelije koje kruže. Pre nego što dođe do preuzimanja, pokreće se difuzna programirana ćelijska smrt , od prednjeg ka stražnjem dijelu zooida (57], apoptotičkim putem zavisnim od mitohondrija. Ovo je dokazano povećanjem kondenzacije hromatina (27l, aktivacija kaspaza (caspase-3 i9)) (58l , prekomjerna ekspresija apoptotičkih molekula sisara (tj. Bax, Fas i FasL) i smanjenje antiapoptotičkog Bcl-2 (59) Fosfatidilserin i oksidirani lipidi se eksprimiraju na površini plazma membrane zahvaćenih stanica kao fagocit. signali za prepoznavanje (27).U sljedećim koracima preuzimanja, cirkulirajuće fagocitne ćelije (pozitivne na CD36 antitijela) infiltriraju senescentna tkiva, gutaju apoptotičke stanice, a zatim također umiru apoptozom (Slika 1C)[27,60].

Zooidna resorpcija stvara značajnu količinu biološkog materijala, koji se reciklira razvijanjem pupoljaka kako bi se održao blastogeni razvoj (611. Resorpcija zooida i alogena resorpcija (detaljno opisana u dijelu E) koja se odvija u himerama B. schlosseri dijele sličnosti u imunološkom odgovor, budući da oba uključuju konstantno preslušavanje između apoptoze, samo/ne-prepoznavanja i fagocitoze [62] Kako se ovo preslušavanje događa u prirodnim uslovima, B. schlosseri predstavlja vrijedan model za proučavanje, na različitim nivoima (geni, metaboliti, signalni molekuli i stanične funkcije), mehanizmi koji vode programirano uklanjanje ćelija, što omogućava regeneraciju novih zooida.

4. Botryllus schlosseri kao model za proučavanje urođenog imuniteta

B. schlosseri ima efikasan imuni sistem koji ne samo da se bori i sprečava infekcije, već i orkestrira procese histokompatibilnosti, inkompatibilnosti, odbacivanja i zooidne resorpcije. Zanimljivo, kada je njegov genom anotiran i upoređen sa genomima beskičmenjaka i kralježnjaka, otkriveno je da su brojni geni povezani sa imunološkim sistemom i hematopoezom, uključujući ZBTB1, MEFV, DSG3, NQ01, NQO2 i BHLHE40, koji su uključeni u razvoj leukocita, kao i dodatni skup gena koji se može pripisati prekursorima ljudskih hematopoetskih loza, mogao bi se otkriti kod B. schlosseri, ali ne i kod drugih vrsta beskičmenjaka ili pojedinačnih plaštastih vrsta [15].

Imuni odgovori kod B. schlosseri su posredovani homeostatskim prometom ćelija i licenciranjem urođenih citotoksičnih ćelija, koje sarađuju sa aktiviranim fagocitima. Ove imunološke efektorske stanice su cirkulirajuće krvne stanice koje trenutno pokazuju fagocitnu i citotoksičnu ćelijsku aktivnost. Među fagocitnim ćelijama, B. schlosseri ima mijeloičnu lozu koja dijeli veliki skup gena sa mijeloidnim linijama sisara [17]; također ima amebocite i velike fagocite koji su morfološki više povezani sa hemocitima člankonožaca i bodljokožaca [63]. Ovi fagociti gutaju mikroorganizme i oštećene vlastite ćelije, sadrže fagozome sa hidrolitičkim enzimima, lipidima i lipofuscinima [64], i mogu se podijeliti na statične (u epitelu cirkulacijskog sistema) i mobilne (kruže kroz koloniju) populacije [65].

MC B. schlosseri su okarakterisane kao citotoksične ćelije; oni su najzastupljeniji tip cirkulatornih ćelija i imaju velike citoplazmatske granule koje sadrže neaktivni oblik fenoloksidaze (PO) [64]. Analiza ekspresije gena je pokazala da oni izražavaju repertoar gena specifičan za tunikate i skup gena (15 posto) koji dijele homologiju sa limfocitima kralježnjaka [17,63].

Na molekularnom nivou, BsTLR1 je eksprimiran i u fagocitima i u MC-ovima B. schlosseri kao član porodice TLR receptora, koji je aktivno uključen u samo/ne-prepoznavanje [66]. Ćelije koje cirkuliraju u krvi također eksprimiraju gen tipa II transmembranskog proteina koji je povezan sa CD94 i NKR-p1 receptorima ljudskih NK ćelija i T limfocita. Ovaj protein se povećava tokom procesa alorekog prepoznavanja [67]. Lektin koji vezuje ramnozu (BsRBL) je identifikovan kao efektorski molekul koji aktivira fagocite, izazivajući otpuštanje molekula sličnih citokinima koje prepoznaju anti-IL1 i anti-TNF antitela [68]. Nadalje, aktivirani fagociti signaliziraju kroz male GTPaze slične Rasu, MAPK i NF-κB mreže kako bi pokrenuli odgovor na prepoznavanje stranih ćelija [69].

Rad u B. schlosseri nas je naveo da pretpostavimo da su urođeni imuni mehanizmi tokom održavanja tkiva, prepoznavanja alore i regeneracije očuvani i veoma važni za pokretanje adaptivnog imunološkog odgovora kod sisara. Stoga, ovaj model omogućava proučavanje orkestriranja ćelijskih i molekularnih procesa oko ovih imunoloških odgovora, fokusirajući se na urođene imunološke odgovore. Ove informacije se zatim mogu prevesti na ljudski imunitet, sa posebnim uticajem na poboljšanje terapijskih strategija za transplantaciju matičnih ćelija, tkiva i organa.

Štaviše, imunološka odbrana plaštastih plodova učinila ih je potencijalnim izvorom različitih prirodnih resursa lijekova s ​​velikim potencijalom za farmakološku primjenu. Na primjer, hemaglutinirajuća aktivnost lektina u ascidijanskoj hemolimfi ima važnu imunološku ulogu [70]; morski lektini su istraženi kao potencijalni antimikrobni i antivirusni agensi, kao i spojevi s imunomodulatornim i citotoksičnim djelovanjem na tumorske stanice [71]. Identifikovano je pet homolognih transkripata lektina koji vezuju ramnozu (RBL) da pojačaju fagocitozu kod B. schlosseri [70]. Nadalje, komponente alternativnog puta komplementa (C3 i Bf ortolozi) [72,73] i komponente lektinskog puta (lektin koji vežu manozu, fikolin i serinska proteaza 1 povezana s manozom) se transkribiraju od strane MC-a i povezuju s nesamoprepoznavanjem , opsonizacija i čišćenje mikroba i apoptotičkih ćelija [74].

Prethodno spomenuti PO enzim, koji degranuliraju i oslobađaju B. schlosseri MC, bioaktivna je molekula s citotoksičnim djelovanjem protiv mikrobnih infekcija (tj. stanica kvasca i bakterijskih spora), kao i nesamostalnih stanica (tj. nekompatibilne krvi) [70] ,75]. MC su također glavni izvor topivih proinflamatornih molekula sličnih citokinu IL-1- i TNF-, za koje se sugerira da se oslobađaju u prisustvu nekompatibilnih ćelija i mikroba [70]. Potrebne su daljnje studije kako bi se istražio potencijal lijeka ovih molekula B. schlosseri i njihove moguće farmakološke primjene.

Nekoliko drugih spojeva s antifungalnim, antidijabetičkim, antioksidativnim i antitumorskim potencijalom identificirano je u plaštama. Detaljnije informacije o ovoj temi pregledane su u [76,77].

5. Botrilus kao model za transplantaciju HSC

Atributi B. schlosseri su pokazali mnogo sličnosti sa kralježnjacima i sisarima, bilo u njihovoj cirkulaciji krvi, biologiji matičnih ćelija ili imunološkim karakteristikama [31,33,56]. Slično, kao i kod kičmenjaka, matične ćelije B. schlosseri borave u jedinstvenim nišama, gde se pretpostavlja da je njihov status regulisan na spektru gde jedan kraj predstavlja mirovanje, a drugi diferencijaciju/širenje. 2005. godine, Laird et al. pokazao transplantaciju zasnovanu na matičnim ćelijama [31]; 2008. godine, Voskoboynik et al. uspješno identifikovala endostilnu nišu i iz nje izolovala somatske matične ćelije B. schlosseri (slika 2D) [35]. Ovaj napredak je doveo do daljih studija fokusiranih na karakterizaciju niše i matičnih ćelija.

HSC, koji su na vrhu hijerarhije kada su u pitanju krv/imune ćelije, održavaju krv i imuni sistem organizma tokom njegovog života. Oni su detaljno proučavani u nekoliko organizama, od kojih su najvažniji ljudi i miševi [78–81]. Godine 2018. Rosental et al. [17] uspješno su mapirali čitave transkriptome ćelija i tkiva u hematopoetskom sistemu B. schlosseri, kao što su HSC i njihova niša (endostil), progenitorske ćelije i imunološke efektorske ćelije. Oni su sortirali 23 odvojene populacije, mapirali njihove transkriptome i identificirali klaster ćelija u kojem je 235 gena različito regulirano, pokazujući značajnu homologiju genske aktivnosti sa HSC-ovima kod ljudi i sisara. Kroz testove transplantacije, oni su pokazali one koji su obogatili diferencijaciju HSC na druge krvne ćelije Botryllusa, kao i one koje su dom endostilnoj niši (slika 2D).

Za karakterizaciju endostila kao HSC niše, upoređivali su podatke o transkriptomima iz 10 endostila sa 34 cijele kolonije, pronalazeći 327 gena koji su bili značajno povišeni i zajednički s povišenim genima u mišjoj i ljudskoj hematopoetskoj koštanoj srži. Ovo sugerira zajedničko porijeklo za endostilnu nišu u B. schlosseri, kao i hematopoetsku koštanu srž kičmenjaka, izvan homoloških HSC-a i imunih ćelija koje potiču iz mijeloidne loze [17,63].

Ovaj nedavni rad, zajedno sa prethodnim istraživanjima, čini B. schlosseri potpunim modelom za transplantaciju HSC, uzimajući u obzir njihovu sposobnost da izoluju HSC, njihovu interakciju sa imunološkim efektornim ćelijama i njihovu lokalizaciju u niši HSC (Slika 2D). Ovo uključuje mogućnost analize nivoa himerizma izazvanog transplantacijom pomoću protočne citometrije (Slika 2E).

6. Alogena resorpcija kao model za hronično odbacivanje

U mnogim slučajevima, nakon fuzije između dvije kolonije B. schlosseri, jedan od polukompatibilnih partnera će se reapsorbirati u roku od nekoliko sedmica kroz upalni proces koji sprječava regeneraciju novih zooida (Slika 1E) [39]. Pokretačke mehanizme ovog procesa razjasnili su Corey i saradnici, koji su identificirali citotoksični MC kao ključni tip imunološke efektorske ćelije u procesu alogene resorpcije [16]. Prisustvo MC rezultiralo je promjenama u ekspresiji gena u partneru koji "gubi" što pokreće programe ćelijske smrti i defekte u razvoju. Kada su alogene MC transplantirane u kolonije, izazvale su upalni odgovor koji je spriječio razvoj zooida sljedeće generacije (u poređenju sa lažnim injekcijama ili donorima koji nisu MC), pokazujući da su MC pokretači ovog procesa. Izolacija i sekvenciranje RNA pupoljaka i zooida od resorbirajućih naspram neresorbirajućih dijelova himera dalo je listu različito eksprimiranih gena, otkrivajući pojačanu regulaciju u ekspresiji regulatornih gena odbrane domaćina i proinflamatornih markera.

Identifikovano je da geni povezani sa sistemom komplementa, kao što su MASP1, MASP2 i C3, imaju promene ekspresije tokom alogene resorpcije, zajedno sa proteinima povezanim sa TNF (TRAF3 i TRAF4), komponentama koagulacije (KLKB1, KLK3, F2, F8), ćelijska smrt (CASP2/7/9) i lizozomalne proteinaze (CTSV, CTSF). Ovi podaci potvrđuju da proces alogene resorpcije uključuje različite događaje preslušavanja koji se mogu dalje proučavati kod B. schlosseri.

Član porodice interleukina IL-17 je rezultirao ključnim pojačano reguliranim genom (60- puta povećanje). IL-17 luče ćelije urođenog imuniteta i uključen je u čišćenje gljivica i ekstracelularnih bakterija [82]. IL-17 djeluje kao ključni regulatorni citokin, a njegova regulacija dovodi do oštećenja tkiva zbog prekomjerne upale, kronične upale [83], autoimunosti [84] i kronične GVHD kod viših kralježnjaka [85]. Za poređenje, kod B. schlosseri, upotreba rekombinantnog B. schlosseri IL-17 proteina dovela je do značajno povećane ćelijske citotoksičnosti na način ovisan o dozi [16]. Ovaj rezultat, uzet zajedno sa skupovima gena koji pokazuju pojačanu regulaciju klasičnih upalnih odgovora, pokazuje paralele s ljudskim kroničnim odbacivanjem.

7. Izgledi za opći alogeni model

Trenutno se alogena transplantacija HSC koristi za liječenje nekoliko bolesti kod ljudi; međutim, ovaj klinički proces je veoma složen i zahtijeva profilaktički tretman kako bi se spriječilo imunološko odbacivanje [86]. Neke od istaknutijih opcija za profilaksu uključuju inhibitore kalcineurina, rapamicin, mikofenolat mofetil sa (ili bez) antitimocitnog globulina ili, u slučaju akutne GVHD, upotrebu sistemskih kortikosteroida poput metilprednizolona [87].

Uprkos nedavnom napretku i upotrebi profilakse, akutni GVHD se dijagnosticira u skoro polovini alogenih postupaka transplantacije HSC i povezan je sa lošom prognozom [88]. Kronično odbacivanje se samo pogoršava otpornošću na liječenje kortikosteroidima; nemogućnost kontrole kroničnog odbacivanja dovodi do toga da neki pacijenti zahtijevaju ponovnu transplantaciju što povećava kliničke rizike [88]. Kod viših kralježnjaka, T ćelije imaju glavnu ulogu u hroničnom odbacivanju, GVHD-u i poremećajima trudnoće [89,90]. Razjašnjavanje imunoloških mehanizama koji stoje iza aktivacije ovih efektorskih ćelija u alogenom okruženju će nam dati bolje razumijevanje kako da zaobiđemo njihovu citolitičku aktivaciju i pozitivno moduliramo proces kroničnog odbacivanja. NK ćelije i T ćelije kod ljudi dijele karakteristiku identifikacije alogenog sopstva/nesebe i aktiviraju se ili identifikacijom ne-ja ili nedostatkom sebe.

Kod B. schlosseri alogensko odbacivanje se dešava slično kao kod kičmenjaka, uprkos njegovom urođenom imunološkom sistemu. Kao što je ranije diskutovano, BHF kod B. schlosseri dijeli neke atribute sa ljudskim MHC [91], u tome što njegovo prepoznavanje kao "ja" dovodi do glavnog inhibitornog mehanizma citotoksičnosti u prepoznavanju alore. Inhibicijski efekti BHF-a na citotoksičnost [17], u kombinaciji s opservacijskim dokazima o fuziji kolonija koje dijele najmanje jedan BHF alel, sugerirajući da mehanizam stanične toksičnosti tokom alorekog prepoznavanja u ovoj ovojnici proizlazi iz 'nestalog ja' i može se uporediti s prepoznavanjem NK ćelijama kod naprednih kralježnjaka [63]. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju sličnosti u urođenim imunološkim odgovorima između B. schlosseri i ljudi na ćelijskom i molekularnom nivou. Iako je pokretačka snaga u svakom organizmu različita, tačke interakcije kao što su imunološki putevi i ključni molekuli prepoznavanja mogu se proučavati u modelu koji je lako dostupan, a zatim preveden u kompleksne modele sisara.

8. Zaključci

Napredak u istraživanju i naučnim alatima u modelu B. schlosseri promovirao je B. schlosseri kao zanimljiv model za proučavanje odgovora urođenog imunološkog sistema, tačnije u transplantaciji. Jedan od istaknutijih istraživačkih alata, projekat Botryllus genoma [15], omogućio je analizu na genetskom i molekularnom nivou, čime je identificiran BHF [38] na lokusu histokompatibilnosti fuzije [92]. Štaviše, projekat genoma je potvrdio lokaciju plaštastih grla kao najbliže grupe beskičmenjaka kičmenjacima, pri čemu su mnogi imuni geni zajednički sa sisarima i njihovim hematopoetskim sistemom [15].

Nadalje, kao što je gore spomenuto, B. schlosseri ima prirodne pojave koje nalikuju mnogim osnovnim imunološkim procesima, kao što su (I) odbacivanje kao akutno odbacivanje u transplantaciji, (II) fuzija kao prirodni parabioti koji dijele matične stanice, (III) matične ćelije konkurencija i himerizam, (IV) prirodni nedeljni ciklus resorpcije zooida i razvoj novih pupoljaka, koji radi kroz klasično programirano uklanjanje ćelija i mehanizme regeneracije koji se mogu uporediti sa kičmenjacima, i (V) alogena resorpcija kao hronični proces odbacivanja.

Štaviše, bilo je nekoliko skupova genske ekspresije dobijenih tokom istraživanja gore opisanih procesa, što je omogućilo pretragu gena kandidata i puteva koji utiču na te procese povezane sa imunitetom, na primer, genski setovi alogene resorpcije [16], fuzije i geni povezani sa histokompatibilnošću [38], 23 različite stanične populacije i endostil [17], te regeneracija i razvojni procesi zooida [23].

Uzeti zajedno, alati i napredak u B. schlosseri, zajedno sa sposobnošću in vivo i ex vivo ćelijskih imunoloških profila, sa ćelijskim i molekularnim manipulacijama (od morfolinosa do rekombinantnih proteina), predstavljaju temelj za buduća otkrića o mehanizmima imunološke aktivacije u jednostavan model, koji je relevantan za istraživanje ljudskog imuniteta.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, BR; pisanje—priprema originalnog nacrta, OG, EAM-T., TL, ST i BR; pisanje—pregled i uređivanje, OG, EAM-T., TL, ST, TR, AV, BR i OG-Y.; nadzor, BR; administracija projekta, OG-Y.; pribavljanje sredstava, AV i BR Svi autori su pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

finansiranje:

Rad BR je podržan od strane Izraelske naučne fondacije (ISF), grant broj 1416/19, i HFSP istraživačkog granta, RGY0085/2019. BR je dobio sredstva od Evropskog istraživačkog vijeća (ERC) u okviru programa za istraživanje i inovacije Europske unije Horizon 2020 prema ugovoru o grantu br. 948476. AV je podržan od strane NIH R21AG062948 i programa Chan Zuckerberg Investigator.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Oberbarnscheidt, MH; Lakkis, FG Inte allorerecognition. Immunol. Rev. 2014, 258, 145–149. [CrossRef]

2. Zecher, D.; Li, Q.; Williams, AL; Walters, JT; Baddoura, FK; Chalasani, G.; Rothstein, DM; Šlomčik, WD; Demetris, AJ; Lakkis, FG Urođeni imunitet sam po sebi nije dovoljan za kronično odbacivanje, ali predisponira izliječene alografte za patologiju posredovanu T ćelijama. Transpl. Immunol. 2012, 26, 113–118. [CrossRef] [PubMed]

3. Ghadially, H.; Ohana, M.; Elboim, M.; Gazit, R.; Gur, C.; Nagler, A.; Mandelboim, O. NK ćelijski receptor NKp46 reguliše bolest transplantata protiv domaćina. Cell Rep. 2014, 7, 1809–1814. [CrossRef]

4. Simonetta, F.; Alvarez, M.; Negrin, RS Prirodne ćelije ubice u bolesti transplantata protiv domaćina nakon alogene transplantacije hematopoetskih ćelija. Front. Immunol. 2017, 8, 465. [CrossRef]

5. Geldenhuys, J.; Rossouw, TM; Lombaard, HA; Ehlers, MM; Kock, MM Poremećaj u regulaciji imunoloških odgovora u placentnom podtipu preeklampsije. Front. Immunol. 2018, 9, 1659. [CrossRef]

6. Gomez-Lopez, N.; Stlouis, D.; Lehr, MA; Sanchez-Rodriguez, EN; Arenas-Hernandez, M. Imune ćelije u terminskim i prijevremenim porođajima. Cell. Mol. Immunol. 2014, 11, 571–581. [CrossRef]

7. Kwak-Kim, J.; Bao, S.; Lee, SK; Kim, JW; Gilman-Sachs, A. Imunološki načini gubitka trudnoće: upala, imunološki efektori i stres. Am. J. Reprod. Immunol. 2014, 72, 129–140. [CrossRef] [PubMed]

8. Moffett, A.; Chazara, O.; Colucci, F. Maternal allorerecognition of fetus. Fertil. Steril. 2017, 107, 1269–1272. [CrossRef]

9. Rosental, B.; Brusilovski, M.; Hadad, U.; Oz, D.; Appel, MY; Afergan, F.; Yosef, R.; Rosenberg, LA; Aharoni, A.; Cerwenka, A.; et al. Nuklearni antigen proliferirajućih ćelija je novi inhibicijski ligand za prirodni receptor citotoksičnosti NKp44. J. Immunol. 2011, 187, 5693–5702. [CrossRef] [PubMed]

10. Shemesh, A.; Kugel, A.; Steiner, N.; Yezersky, M.; Tiroš, D.; Edri, A.; Teltsh, O.; Rosental, B.; Sheiner, E.; Rubin, E.; et al. Profili varijanti spajanja NKp44 i NKp30 u tkivima decidua i tumora: uporedno gledište. Oncotarget 2016, 7, 70912–70923. [CrossRef] [PubMed]

11. Shemesh, A.; Tiroš, D.; Sheiner, E.; Tiroš, NB; Brusilovski, M.; Segev, R.; Rosental, B.; Porgador, A. Gubitak trudnoće u prvom tromjesečju i ekspresija alternativno spojenih NKp30 izoforma u krvi majke i tkivu placente. Front. Immunol. 2015, 6, 189. [CrossRef]

12. Azumi, K.; De Santis, R.; De Tomaso, A.; Rigoutsos, I.; Yoshizaki, F.; Pinto, MR; Marino, R.; Šida, K.; Ikeda, M.; Ikeda, M.; et al. Genomska analiza imuniteta kod Urohordata i pojava imunog sistema kičmenjaka: "čekajući Godoa." Immunogenetics 2003, 55, 570–581. [CrossRef]

13. Flajnik, MF Hladnokrvni pogled na adaptivni imunitet. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 438–453. [CrossRef]

14. Hirano, M.; Das, S.; Guo, P.; Cooper, MD Poglavlje 4—Evolucija adaptivnog imuniteta kod kičmenjaka. In Advances in Immunology; Frederick, W., Ed.; Academic Press: Cambridge, MA, SAD, 2011; Svezak 109, str. 125–157. [CrossRef]

15. Voskobojnik, A.; Neff, NF; Sahoo, D.; Newman, AM; Puškarev, D.; Koh, W.; Passarelli, B.; Ventilator, HC; Mantalas, GL; Palmeri, KJ; et al. Slijed genoma kolonijalnog hordata, Botryllus schlosseri. eLife 2013, 2, e00569. [CrossRef]

16. Corey, DM; Rosenthal, B.; Kowarsky, M.; Sinha, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Quake, SR; Voskobojnik, A.; Weissman, IL Razvojni programi ćelijske smrti licenciraju citotoksične ćelije da eliminišu histokompatibilne partnere. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2016, 113, 6520–6525. [CrossRef]

17. Rosental, B.; Kowarsky, M.; Seita, J.; Corey, DM; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Chen, S.-Y.; Sinha, R.; Okamoto, J.; Mantalas, G.; et al. Složen hematopoetski sistem sličan sisarima nalazi se u kolonijalnim hordama. Nature 2018, 564, 425. [CrossRef]

18. Ben-Shlomo, R.; Reem, E.; Douek, J.; Rinkevich, B. Populaciona genetika invazivnog ascidijana Botryllus schlosseri sa južnoameričkih obala. Mar. Ecol. Prog. Ser. 2010, 412, 85. [CrossRef]

19. Stoner, DS; Ben-Shlomo, R.; Rinkevich, B.; Weissman, IL Genetička varijabilnost invazija Botryllus schlosseri na istočnu i zapadnu obalu SAD-a. Mar. Ecol. Prog. Ser. 2002, 243, 93. [CrossRef]

20. Darwin, C.; Kebler, L. O poreklu vrsta koristeći prirodnu selekciju, ili Očuvanje favorizovanih rasa u borbi za život; J. Murray: London, UK, 1859; Tom 1, str. 502.

21. Delsuc, F.; Brinkmann, H.; Chourrout, D.; Philippe, H. Plašnjaci, a ne cefalohordati su najbliži živi srodnici kičmenjaka. Nature 2006, 439, 965. [CrossRef] [PubMed]

22. Manni, L.; Lane, NJ; Joly, JS; Gasparini, F.; Tiozzo, S.; Caicci, F.; Zaniolo, G.; Burighel, P. Neurogeni i neneurogeni plakodi kod ascidijanaca. J. Exp. Zoologija. Dio B Mol. Dev. Evol. 2004, 302, 483. [CrossRef]

23. Kowarsky, M.; Anselmi, C.; Hotta, K.; Burighel, P.; Zaniolo, G.; Caicci, F.; Rosental, B.; Neff, NF; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Seksualni i aseksualni razvoj: dva različita programa koji proizvode istu plašta. Cell Rep. 2021, 34, 108681. [CrossRef]

24. Manni, L.; Gasparini, F.; Hotta, K.; Ishizuka, KJ; Ricci, L.; Tiozzo, S.; Voskobojnik, A.; Dauga, D. Ontologija za aseksualni razvoj i anatomiju kolonijalnog hordata Botryllus schlosseri. PLOS ONE 2014, 9, e96434. [CrossRef]

25. Manni, L.; Burighel, P. Uobičajeni i divergentni putevi u alternativnim razvojnim procesima ascidijanaca. BioEssays 2006, 28, 902–912. [CrossRef]

26. Milkman, R. Genetičke i razvojne studije na Botryllus schlosseri. Biol. Bik. 1967, 132, 229–243. [CrossRef] [PubMed]

27. Cima, F.; Basso, G.; Ballarin, L. Apoptoza i prepoznavanje posredovano fosfatidilserinom tokom faze preuzimanja kolonijalnog životnog ciklusa kod ascidijana Botryllus schlosseri. Cell Tissue Res. 2003, 312, 369–376. [CrossRef] [PubMed]

28. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Ciklična, razvojno regulirana pojava smrti u kolonijalnom urohordatu. Dev. Dyn. 1992, 194, 71–83. [CrossRef] [PubMed]

30. Lauzon, RJ; Patton, CW; Weissman, IL Morfološka i imunohistohemijska studija programirane ćelijske smrti kod Botryllus schlosseri (Tunicata, Ascidiacea). Cell Tissue Res. 1993, 272, 115–127. [CrossRef]

30. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Cooper, MD; Weissman, IL 50 miliona godina evolucije horda: traženje porijekla adaptivnog imuniteta. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2000, 97, 6924–6926. [CrossRef] [PubMed]

32. Laird, DJ; De Tomaso, AW; Weissman, IL Matične ćelije su jedinice prirodne selekcije u kolonijalnom ascidijancu. Cell 2005, 123, 1351–1360. [CrossRef]

32. Rinkevich, Y.; Voskobojnik, A.; Rosner, A.; Rabinowitz, C.; Paz, G.; Oren, M.; Douek, J.; Alfassi, G.; Moiseeva, E.; Ishizuka, KJ; et al. Ponovljeno, dugotrajno kruženje navodnih matičnih ćelija između niša u bazalnom hordatu. Dev. Cell 2013, 24, 76–88. [CrossRef]

33. Stoner, DS; Rinkevich, B.; Weissman, IL Nasljedna takmičenja klica i somatskih stanica u himernom kolonijalnom protohordatu. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 1999, 96, 9148–9153. [CrossRef] [PubMed]

34. Stoner, DS; Weissman, IL Somatski parazitizam i parazitizam zametnih ćelija u kolonijalnom ascidijanu: Moguća uloga za visoko polimorfni sistem prepoznavanja alore. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 1996, 93, 15254–15259. [CrossRef] [PubMed]

35. Voskoboynik, A.; Soen, Y.; Rinkevich, Y.; Rosner, A.; Ueno, H.; Reshef, R.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; Moiseeva, E.; Rinkevich, B.; et al. Identifikacija endostila kao niše matičnih ćelija u kolonijalnom hordatu. Cell Stem Cell 2008, 3, 456–464. [CrossRef] [PubMed]

36. Sabbadin, A. Le basi genetiche della capacita di fusione fra colonie in Botryllus schlosseri (Ascidiacea). Rend Accad Naz Lincei Ser VIII 1962, 32, 1031–1035.

37. Scofield, V. Allorecognition i mikrobna infekcija: Uloga u evoluciji spola i imuniteta. U Porijeklo i evolucija spola; Halvorson, H., Monroy, A., ur.; Alan R. Liss: New York, NY, SAD, 1985; Sveska 7, str. 213.

38. Voskoboynik, A.; Newman, AM; Corey, DM; Sahoo, D.; Puškarev, D.; Neff, NF; Passarelli, B.; Koh, W.; Ishizuka, KJ; Palmeri, KJ; et al. Identifikacija gena histokompatibilnosti kolonijalnog hordata. Science 2013, 341, 384. [CrossRef]

39. Rinkevich, B.; Tartakover, S.; Gershon, H. Doprinos ćelija morule alogenim odgovorima u kolonijalnom urohordatu Botryllus schlosseri. Mar. Biol. 1998, 131, 227–236. [CrossRef]

40. Ueno, H.; Weissman, IL Klonska analiza razvoja miševa otkriva poliklonsko porijeklo krvnih otoka žumančane vrećice. Dev. Cell 2006, 11, 519. [CrossRef]

41. Ueno, H.; Turnbull, BB; Weissman, IL Dvostepeni oligoklonalni razvoj muških zametnih stanica. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2009, 106, 175–180. [CrossRef]

42. Weissman, IL Matične ćelije su jedinice prirodne selekcije za formiranje tkiva, razvoj zametne linije i razvoj raka. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2015, 112, 8922–8928. [CrossRef]

43. Beerman, I.; Bhattacharya, D.; Zandi, S.; Sigvardsson, M.; Weissman, IL; Bryder, D.; Rossi, DJ Funkcionalno različite hematopoetske matične ćelije moduliraju potencijal hematopoetske loze tokom starenja mehanizmom klonske ekspanzije. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2010, 107, 5465–5470. [CrossRef]

44. Pang, WW; Cijena, EA; Sahoo, D.; Beerman, I.; Maloney, WJ; Rossi, DJ; Schrier, SL; Weissman, IL Hematopoetske matične ćelije ljudske koštane srži su povećane u učestalosti i mijeloidno pristrasne s godinama. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2011, 108, 20012–20017. [CrossRef]

45. Rossi, DJ; Bryder, D.; Seita, J.; Nussenzweig, A.; Hoeijmakers, J.; Weissman, IL Nedostaci u popravljanju oštećenja DNK ograničavaju funkciju hematopoetskih matičnih stanica s godinama. Nat. Cell Biol. 2007, 447, 725–729. [CrossRef]

47. Rossi, DJ; Bryder, D.; Zahn, JM; Ahlenius, H.; Sonu, R.; Wagers, AJ; Weissman, IL Intrinzične promjene ćelija leže u osnovi starenja hematopoetskih matičnih ćelija. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2005, 102, 9194–9199. [CrossRef]

47. Rossi, DJ; Jamieson, CH; Weissman, IL Matične ćelije i putevi starenja i raka. Cell 2008, 132, 681–696. [CrossRef]

48. Corces, M.; Hong, W.-J.; Weissman, IL; Medeiros, BC; Majeti, R. Preleukemijske mutacije u humanoj akutnoj mijeloidnoj leukemiji utiču na epigenetske regulatore i perzistiraju u remisiji. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2014, 111, 2548–2553. [CrossRef] [PubMed]

49. Jaiswal, S.; Jamieson, CH; Pang, WW; Park, CY; Chao, MP; Majeti, R.; Traver, D.; Van Rooijen, N.; Weissman, IL CD47 je pojačano reguliran na cirkulirajućim hematopoetskim matičnim stanicama i ćelijama leukemije kako bi se izbjegla fagocitoza. Cell 2009, 138, 271–285. [CrossRef] [PubMed]

50. Jamieson, CH; Ailles, LE; Dylla, SJ; Muijtjens, M.; Jones, C.; Zehnder, JL; Gotlib, J.; Li, K.; Manz, MG; Keating, A.; et al. Progenitori granulocita-makrofaga kao kandidati za leukemijske matične ćelije u CML-u u blastnoj krizi. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 657–667. [CrossRef] [PubMed]

51. Jan, M.; Snyder, TM; Corces-Zimmerman, MR; Vyas, P.; Weissman, IL; Quake, SR; Majeti, R. Klonalna evolucija preleukemijskih hematopoetskih matičnih ćelija prethodi humanoj akutnoj mijeloidnoj leukemiji. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 149ra118. [CrossRef]

52. Miyamoto, T.; Weissman, IL; Akashi, K. Neleukemijske matične ćelije koje eksprimiraju AML1/ETO u akutnoj mijelogenoj leukemiji sa 8;21 hromozomskim translokacijama. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2000, 97, 7521–7526. [CrossRef]

53. Sykes, SM; Kokkaliaris, KD; Milsom, MD; Levine, RL; Majeti, R. Klonska evolucija preleukemijskih hematopoetskih matičnih ćelija kod akutne mijeloične leukemije. Exp. Hematol. 2015, 43, 989–992. [CrossRef] [PubMed]

54. Kojima, Y.; Volkmer, J.-P.; McKenna, K.; Civelek, M.; Lusis, AJ; Miller, CL; Direnzo, D.; Nanda, V.; Ye, J.; Connolly, AJ; et al. Antitijela koja blokiraju CD47- obnavljaju fagocitozu i sprječavaju aterosklerozu. Priroda 2016, 536, 86. [CrossRef]

55. Wang, B.; Zhang, F.; Wang, S.; Yang, R.; Chen, C.; Zhao, W. Snimanje endogenog HClO kod ateroskleroze korištenjem nove fluorescentne sonde s brzim odgovorom. Chem. Commun. 2020, 56, 2598. [CrossRef] [PubMed]

56. Scofield, VL; Schlumpberger, JM; West, LA; Weissman, IL Prepoznavanje protohordata je kontrolirano genskim sistemom sličnim MHC. Nature 1982, 295, 499. [CrossRef] [PubMed]

57. Burighel, P.; Schiavinato, A. Degenerativna regresija digestivnog trakta kod kolonijalnog ascidijana Botryllus schlosseri (Pallas). Cell Tissue Res. 1984, 235, 309–318. [CrossRef] [PubMed]

58. Ballarin, L.; Burighel, P.; Cima, F. Priča o smrti i životu: prirodna apoptoza kod kolonijalnog ascidijanca Botryllus schlosseri (Urochordata, Ascidiacea). Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 138. [CrossRef] [PubMed]

59. Ballarin, L.; Schiavon, F.; Manni, L. Prirodna apoptoza tokom blastogenetskog ciklusa kolonijalnog ascidijana Botryllus schlosseri: Morphological Analysis. Zoöl. Sci. 2010, 27, 96. [CrossRef]

60. Voskoboynik, A.; Rinkevich, B.; Weiss, A.; Moiseeva, E.; Reznick, AZ Uključivanje makrofaga za uspješnu degeneraciju apoptotičkih organa u kolonijalnom urohordatu Botryllus schlosseri. J. Exp. Biol. 2004, 207, 2409. [CrossRef]

62. Lauzon, RJ; Ishizuka, KJ; Weissman, IL Ciklična generacija i degeneracija organa u kolonijalnom urohordatu uključuje preslušavanje između starog i novog: model za razvoj i regeneraciju. Dev. Biol. 2002, 249, 333–348. [CrossRef]

63. Rinkevich, B.; Weissman, IL Botryllus schlosseri (Tunicata) zračenje cijele kolonije: Da li senescentna zooidna resorpcija i imunološka resorpcija uključuju slične događaje prepoznavanja? J. Exp. Zoöl. 1990, 253, 189. [CrossRef]

63. Rosental, B.; Raveh, T.; Voskobojnik, A.; Weissman, IL Evolucijska perspektiva na hematopoetski sistem kroz kolonijalni hordat: Alogeni imunitet i hematopoeza. Curr. Opin. Immunol. 2020, 62, 91. [CrossRef]

64. Franchi, N.; Ballarin, L. Immunity in Protochordates: The Tunicate Perspective. Front. Immunol. 2017, 8, 674. [CrossRef] [PubMed]

66. Lauzon, RJ; Brown, C.; Kerr, L.; Tiozzo, S. Dinamika fagocita u visoko regenerativnom urohordatu: Uvid u razvoj i odbranu domaćina. Dev. Biol. 2013, 374, 357–373. [CrossRef] [PubMed]

67. Peronato, A.; Franchi, N.; Loriano, B. BsTLR1: Novi član TLR porodice proteina za prepoznavanje kolonijalnog ascidijana Botryllus schlosseri. Ribe Školjke. Immunol. 2020, 106, 967. [CrossRef] [PubMed]

67. Khalturin, K.; Becker, M.; Rinkevich, B.; Bosch, TC Urochordates i porijeklo prirodnih ćelija ubica: Identifikacija CD94/NKR-P1-srodnog receptora u krvnim ćelijama Botryllusa. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2003, 100, 622–627. [CrossRef] [PubMed]

68. Franchi, N.; Schiavon, F.; Carletto, M.; Gasparini, F.; Bertoloni, G.; Tosatto, SC; Ballarin, L. Imune uloge lektina koji veže ramnozu u kolonijalnom ascidijanu Botryllus schlosseri. Immunobiology 2011, 216, 725–736. [CrossRef]

70. Franchi, N.; Schiavon, F.; Betti, M.; Canesi, L.; Ballarin, L. Uvid u puteve transdukcije signala uključene u fagocitozu kod kolonijalnog ascidijana Botryllus schlosseri. J. Invertebr. Pathol. 2013, 112, 260–266. [CrossRef]

70. Ballarin, L. Imunobiologija spojeva ascidijana, s posebnim osvrtom na Botryllus schlosseri: Stanje tehnike. Invertebr. Surviv. J. 2008, 5, 54.

71. Cheung, RCF; Wong, JH; Pan, W.; Chan, YS; Yin, CM; Dan, XL; Ng, TB morski lektini i njihova medicinska primjena. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2015, 99, 3755. [CrossRef] [PubMed]

72. Franchi, N.; Ballarin, L. Preliminarna karakterizacija komplementa u kolonijalnom plaštu: C3, Bf, i inhibicija C3 opsonične aktivnosti kompstatinom. Dev. Comp. Immunol. 2014, 46, 430. [CrossRef]

73. Peronato, A.; Drago, L.; Rothbacher, U.; Macor, P.; Ballarin, L.; Franchi, N. Sistem komplementa i fagocitoza u kolonijalnom protohordatu. Dev. Comp. Immunol. 2020, 103, 103530. [CrossRef]

74. Nicola, F.; Soriano, B. Morula ćelije kao ključni hemociti lektinskog puta aktivacije komplementa u kolonijalnoj ovojnici Botryllus schlosseri. Ribe Školjke. Immunol. 2017, 63, 157. [CrossRef]

75. Ballarin, L.; Menin, A.; Franchi, N.; Bertoloni, G.; Cima, F. Morula ćelije i ne-samoprepoznavanje u spoju ascidian Botryllus schlosseri. Invertebr. Surviv. J. 2005, 2, 1.

77. Palanisamy, SK; Rajendran, NM; Marino, A. Raznolikost prirodnih proizvoda morskih ascidijana (Tunicates; Ascidiacea) i uspješnih lijekova u kliničkom razvoju. Nat. Prod. Bioprosp. 2017, 7, 1–111. [CrossRef]

77. Ramesh, C.; Tulasi, BR; Raju, M.; Thakur, N.; Dufosse, L. Morski prirodni proizvodi iz plašta i s njima povezani mikrobi. Mar. Drugs 2021, 19, 308. [CrossRef]

78. Copelan, EA Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1813. [CrossRef] [PubMed]

79. Doulatov, S.; Notta, F.; Laurenti, E.; Dick, JE Hematopoeza: ljudska perspektiva. Cell Stem Cell 2012, 10, 120. [CrossRef] [PubMed]

80. Osawa, M.; Hanada, K.-I.; Hamada, H.; Nakauchi, H. Dugotrajna limfohematopoetska rekonstitucija jednom CD34- nisko/negativnom hematopoetskom matičnom ćelijom. Science 1996, 273, 242–245. [CrossRef] [PubMed]

82. Spangrude, GJ; Heimfeld, S.; Weissman, IL Pročišćavanje i karakterizacija mišjih hematopoetskih matičnih stanica. Science 1988, 241, 58–62. [CrossRef]

82. Weaver, CT; Hatton, RD; Mangan, PR; Harrington, LE IL{1}} Familija citokina i širenje diverziteta Effector T ćelijskih linija. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 821. [CrossRef] [PubMed]

83. Miossec, P.; Kolls, JK Ciljanje IL-17 i TH17 ćelija u hroničnoj upali. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 763. [CrossRef] [PubMed]

84. Zhu, S.; Qian, Y. IL{1}/IL-17 sistem receptora u autoimunim bolestima: Mehanizmi i terapeutski potencijal. Clin. Sci. 2012, 122, 487–511. [CrossRef]

85. van der Waart, AB; van der Velden, WJ; Blijlevens, NM; Dolstra, H. Ciljanje na IL17 put za prevenciju bolesti transplantata protiv domaćina. Biol. Blood Marrow Transpl. 2014, 20, 752. [CrossRef]

86. Carnevale-Schianca, F.; Leisenring, W.; Martin, PJ; Furlong, T.; Schoch, G.; Anasetti, C.; Appelbaum, FR; Carpenter, PA; Deeg, HJ; Kiem, H.-P.; et al. Longitudinalna procjena morbiditeta i akutne bolesti transplantata protiv domaćina nakon alogene transplantacije hematopoetskih ćelija: retrospektivna analiza multicentrične studije faze III. Biol. Blood Marrow Transpl. 2009, 15, 749. [CrossRef]

87. Holt, CD Pregled imunosupresivne terapije u transplantaciji solidnih organa. Anesthesiol. Clin. 2017, 35, 365. [CrossRef]

88. Ustun, C.; Jillella, A.; Shah, R.; Sterling, K.; DeRemer, D.; Savage, N.; Awan, F.; Gossage, JR; Dillard, T.; Martin, PJ Drugi alo-SCT od drugog donatora može poboljšati tešku GVHD crijeva otpornu na steroide. Bone Marrow Transpl. 2010, 45, 1658. [CrossRef] [PubMed]

90. Lindahl, KF; Wilson, DB Histokompatibilnost citotoksični T limfociti aktivirani antigenom. II. Procjene učestalosti i specifičnosti prekursora. J. Exp. Med. 1977, 145, 508. [CrossRef] [PubMed]

90. Macdonald, WA; Chen, Z.; Gras, S.; Archbold, J.; Tynan, FE; Clements, CS; Bharadwaj, M.; Kjer-Nielsen, L.; Saunders, PM; Wilce, MC; et al. Aloprepoznavanje T ćelija putem molekularne mimikrije. Imunitet 2009, 31, 897. [CrossRef]

92. Taketa, DA; De Tomaso, AW Botryllus schlosseri allorecognition: Bacanje enigme. Dev. Comp. Immunol. 2015, 48, 254. [CrossRef]

92. De Tomaso, AW; Nyholm, SV; Palmeri, KJ; Ishizuka, KJ; Ludington, WB; Mitchel, K.; Weissman, IL Izolacija i karakterizacija lokusa histokompatibilnosti protohordata. Nature 2005, 438, 454. [CrossRef] [PubMed]

Oron Goldstein 1,†, Edna Ayerim Mandujano-Tinoco 1,2,†, Tom Levy 3, Shani Talice 1, Tal Raveh 3, Orly Gershoni-Yahalom 1, Ayelet Voskoboynik 3 i Benyamin Rosental 1,*.

1 Centar za regenerativnu medicinu i istraživanje matičnih ćelija, Odeljenje za mikrobiologiju, imunologiju i genetiku Shraga Segal, Fakultet zdravstvenih nauka, Univerzitet Ben Gurion u Negevu, Beer Ševa 8410501, Izrael; Orongold@post.bgu.ac.il (OG); eamanti24@gmail.com (EAM-T.); shanital@post.bgu.ac.il (ST); orlyge@post.bgu.ac.il (OG-Y.)

2 Laboratorija za vezivno tkivo, Centro Nacional de Investigación y Atención de Quemados, Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Calzada Mexico-Xochimilco No. 289, Col. Arenal de Guadalupe, Tlalpan, Mexico City 9

3 Institut za biologiju matičnih ćelija i regenerativnu medicinu, Medicinski fakultet Univerziteta Stanford, Morska stanica Hopkins, Univerzitet Stanford, Chan Zuckerberg Biohub, Pacific Grove, CA 93950, SAD; levyt@stanford.edu (TL); tal6933@stanford.edu (TR); ayeletv@stanford.edu (AV)

* Dopisivanje: rosentab@post.bgu.ac.il

† OG i EAM-T. podjednako doprineo ovom radu.

For more information:1950477648nn@gmail.com