Povoljni efekti egzogenih ketogenih suplemenata na procese starenja i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem, dio 3

2.4. Mitohondrijalna disfunkcija

Mitohondrijska disfunkcija je povezana sa padom mitohondrijalne aktivnosti, kao što je defekt respiratornog lanca, smanjenje sinteze i nivoa ATP-a, kao i povećanje proizvodnje ROS.

Sve veći broj istraživanja pokazuje da smanjena mitohondrijalna aktivnost može oštetiti pamćenje ljudi. Mitohondrije su važna komponenta unutar ćelije. Oni su odgovorni za pretvaranje energije u hemikalije koje su ćelije potrebne, čime podržavaju opstanak i funkciju ćelije. Mitohondrije nisu samo centar konverzije energije, već su i blisko povezane sa ćelijskim membranama, endoplazmatskim retikulumom i drugim ćelijskim strukturama. Oni igraju vitalnu ulogu u regulaciji staničnog metabolizma, održavanju stanične homeostaze i zaštiti stanica od oštećenja oksidativnim stresom.

Studije su otkrile da je mitohondrijska disfunkcija usko povezana s padom pamćenja. Na primjer, broj i funkcija mitohondrija u moždanim stanicama pacijenata oboljelih od Alchajmerove bolesti su značajno smanjeni, a oštećenje mitohondrijske DNK ili mutacije također mogu dovesti do pojave i napredovanja demencije. Osim toga, neke studije su također otkrile da su oslabljeni antioksidativni kapacitet mitohondrija, usporeni energetski metabolizam i poremećeni metabolizam jona kalcija također povezani s padom pamćenja.

Međutim, moramo gledati i pozitivnu stranu. Promovirajući mitohondrijalnu funkciju i zdravlje, možemo poboljšati pamćenje i spriječiti mnoge bolesti povezane sa starenjem. Evo nekoliko jednostavnih načina koji će vam pomoći da održite zdrave mitohondrije:

1. Jedite uravnoteženu ishranu. U ishrani treba unositi odgovarajuće količine hranjivih tvari, uključujući vitamine, minerale, proteine, ugljikohidrate i masti. Posebno obratite pažnju na unos antioksidansa bogatih vitaminom B, vitaminom C, vitaminom E, selenom, cinkom itd.

2. Nastavite s vježbanjem. Umjereno vježbanje može unaprijediti zdravlje kardiovaskularnog i respiratornog sistema i poboljšati metaboličku efikasnost i radni kapacitet mitohondrija.

3. Izbjegavajte loše navike poput prekomjernog pijenja, pušenja, prejedanja itd., koje će naštetiti vašem zdravlju.

4. Dobro se naspavajte. Spavanje igra važnu ulogu u oporavku i održavanju mitohondrijalne funkcije. Preporuča se osigurati 7-8 sati sna noću, održavati redovan ritam biološkog sata i pokušati izbjeći ostajanje budnim do kasno u noć.

Ukratko, treba obratiti pažnju na zdravlje i funkciju mitohondrija i promovirati normalan rad i metabolizam mitohondrija održavanjem zdravog načina života i uravnotežene prehrane, čime se poboljšava pamćenje i štiti fizičko zdravlje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Ovo obilježje starenja može biti izazvano, na primjer, smanjenom mitohondrijalnom biogenezom, defektnom mitofagijom i mutacijama mtDNA koje dovode do procesa (npr. pojačavanje upalnih procesa), koji mogu smanjiti životni vijek, produljenje i rizik od bolesti povezanih sa starenjem [69,153 ].

Zaista, pokazano je da smanjenje mitohondrijalnih funkcija ili oštećenje mitohondrija također može biti u pozadini razvoja neurodegenerativnih bolesti [154] kroz prekomjernu formaciju ROS koja dovodi do upale i genomske nestabilnosti. Ovi procesi mogu poboljšati ćelijsko starenje, procese starenja i razvoj bolesti povezanih sa starenjem [154].

Također je pokazano da povećani nivo ROS može generirati zaštitne, homeostatske (ublažavajuće) procese (npr. na ćelijske procese koji ograničavaju životni vijek putem zaštitnih puteva zavisnih od ROS-a), ali, napredovanjem starenja, iznad određenog nivoa , ROS može izazvati (otežati) oštećenja povezana sa starenjem [155].

Pokazalo se da autofagija (i mitofagija) opadaju s godinama [156], što može stvoriti akumulaciju oštećenih mitohondrija čime se povećava upala (npr. preko povećanog nivoa ROS izazvane aktivacije NLRP3/NOD-like receptor pirinskog domena 3 i NF-κB ), ćelijska smrt (npr. kroz aktivaciju kaspaza i prelaz mitohondrijalne permeabilnosti/mPT pore preko viška ROS) i oštećenje DNK (od strane ROS-a što dovodi do povećanja apoptotske signalizacije, kao što je p53) [153].

Štaviše, pokazano je da defekti u mitohondrijama i autofagiji (pri čemu dolazi do agregacije ne samo -sinukleina i A peptida, već i oštećenih mitohondrija) mogu imati ulogu u razvoju neurodegenerativnih bolesti, kao što su Parkinsonova bolest i Alchajmerova bolest [153,156–158].

Dakle, lijekovi ili intervencije, kao što je ograničenje kalorija, koje mogu potaknuti autofagiju i mitofagiju, stoga inhibiraju mitohondrijalnu disfunkciju, proizvodnju ROS, agregaciju toksičnih proteina, upalu, smrt stanica i starenje stanica, mogu odgoditi degeneraciju uzrokovanu starenjem, produžiti zdrav životni vijek i ublažiti neurodegenerativne bolesti. [159–161].

Zaista, na primjer, pokazano je da SIRT1 ima ulogu u eliminaciji oštećenih mitohondrija putem autofagije (pojačanom aktivnošću proteina autofagije) [162–164] i u mitohondrijalnoj biogenezi (povećanje mitohondrijalne biogeneze) preko povećanog transkripcionog kofaktora PGC{{3} }} aktivnost [87] (Slika 1), dok mitohondrijska deacetilaza SIRT3 kontroliše (smanjuje) nivo ROS povećanjem antioksidativne aktivnosti superoksid dismutaze 2 (SOD2) tokom kalorijske restrikcije, što dovodi do povećane otpornosti na oksidativni stres [165].

Štaviše, također je pokazano da povećana aktivnost SIRT3 može potisnuti formiranje pora mPT-a što može spriječiti mitohondrijalne disfunkcije [166]. Također je pokazano da PGC-1 aktivacija može poboljšati mitohondrijalnu biogenezu i poboljšati mitohondrijalni energetski metabolizam, čime se produžava životni vijek i štiti od neurodegenerativnih bolesti [167].

PGC-1 može vezati i ko-aktivirati faktor transkripcije PPAR (pripada superfamiliji nuklearnih receptora) i promovira ne samo mitohondrijalnu biogenezu već i aktivnost SOD i katalaze, metabolizam glukoze i oksidativnu fosforilaciju [162,168–170], dok smanjuje nivo NF-κB i proinflamatornih citokina [171,172], kao i A generacije [173,174].

Zaista, smanjeni nivo PGC1- može rezultirati smanjenim disanjem mitohondrija i pojačanim upalnim procesima [175]. Štaviše, odvajanje mitohondrija preko prekomerne ekspresije odvajajućeg proteina 1 (UCP1) takođe može da produži životni vek [176].

2.5. Izmijenjena međućelijska komunikacija: pojačani upalni procesi

Procesi starenja su također povezani s disregulacijom povezanosti stanica-ćelija i međustanične komunikacije što dovodi, između ostalog, do sterilne (aktivacija imunološkog odgovora bez pojave patogena), kronične upale niskog stupnja (nazvane "upala") s aktivacijom NF-κB , kao i povećana sinteza i oslobađanje proinflamatornih citokina (npr. IL-1 i TNF-/faktor nekroze tumora- ) [69,125,177,178].

Povećanje inflamatornih procesa i nivoa proinflamatornih citokina takođe može pojačati (pokrenuti) procese starenja, na primer, kroz povećanu aktivaciju inflamasoma NLRP3 intracelularnog multiproteinsenzorskog NLRP3, otpuštanje proinflamatornih citokina i nivoa NF-κB7, i signalizacije izazvanog starenjem ćelija [91]. Pokazano je i neuspjeh autofagije kod starih organizama (npr. smanjenje aktivnosti autofagije), te kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću i Parkinsonovom bolešću [181,182].

Sugerirano je da starenje (npr. smanjena autofagija prema godinama) može stimulirati NF-κB signalizaciju, koji transkripcijski faktor NF-κB (slično povećanje ROS-a mitohondrijama i agregacijom A ) stimulira upalne procese, na primjer, preko povećane ekspresije NLRP3 i Oslobađanje IL-1 [161,179,183–185], dok autofagno uzimanje oštećenih mitohondrija (koje rezultira smanjenjem nivoa ROS) potiskuje stimulaciju NLRP3 [161]. Stoga je sugerirano da autofagija može generirati protuupalni učinak inhibicijom inflamasoma NLRP3, čime se ublažava NLRP3-izazvano cijepanje pro-IL-1 do njegovog aktivnog oblika/IL-1 pomoću kaspaze -1 [186,187]što dovodi do odlaganja procesa starenja [180].

Štaviše, odziv AMPK signalizacije opada s godinama [180,188], što umanjuje njegovu inhibitornu aktivnost na NF-κB signalizaciju [82] (Slika 1) i smanjuje autofagičnost što dovodi do povećanog oksidativnog stresa i aktivacije inflamasoma [180] [82] i može smanjiti životni vijek ].

Kako mTORC1 može inhibirati autofagiju (npr. mitofagiju ili makroautofagiju izmijenjenih proteina), svi lijekovi ili intervencije, koje mogu inhibirati mTORC1 (npr. kalorijska restrikcija koja dovodi do inhibicije mTOR) mogu biti moćno odlaganje procesa starenja i produžavanje životnog vijeka putem inhibicije [180mmla ] (Slika 1), čime se može ublažiti ne samo neuroinflamacija već i neurodegeneracija i srodne bolesti, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna skleroza [183,189]. Zaista, inhibicija NF-κB signalizacije je bila u stanju spriječiti osobine povezane sa godinama kod mišjih modela produžavajući njihov vijek [190].

2.6. Cellular Senescence

Stanično starenje može biti izazvano intracelularnim i ekstracelularnim, genomskim i epigenomskim štetnim stimulansima i oštećenjima koja rezultiraju obilježjima starenja (npr. stres povezan sa starenjem: oksidativni stres i skraćivanje telomera; metabolički stres, kao i ER stres; mitohondrijska proteostaza, gubitak 191–193].

Jedna od glavnih karakteristika starenja je poboljšanje ćelijskog starenja (ireverzibilno zaustavljanje ćelijskog ciklusa regulirano, na primjer, atricijom telomera/oštećenjem DNK izazvanim p53--zavisnim odgovorom na oštećenje DNK, u kojem se aktivira p53).

Prekomjerno nakupljanje senescentnih stanica, čije ćelije smanjuju regeneraciju tkiva i otporne su na apoptozu (npr. povećanjem antiapoptotičkih proteina Bcl-2/Bcell limfoma-2 porodice, što rezultira otpornošću na signale koji induciraju apoptozu), može izazvati štetne procesi na okolnim ćelijama lučenjem proinflamatornih agenasa (SASP faktori, npr. IL-1 ,) i drugih komponenti (npr. IGF-1) [2,191,194,195].

Na primjer, prethodne studije pokazuju da akutna primjena IGF-1 može promovirati ćelijsku proliferaciju i preživljavanje, dok produžena primjena IGF-1 potiče zaustavljanje rasta stanica i starenje (a ovo posljednje, pospješuje procese starenja i inhibira tumorigenezu) putem SIRT1 inhibiciju i povećanu aktivnost p53 (povećanom acetilacijom) [196] i supresiju autofagije (npr. putem mTOR) [197] (Slika 1).
Zaista, SIRT1 može inhibirati ne samo oštećenje DNK, već i ćelijsko starenje putem deacetilacije (inhibicije) p53 što rezultira efektima protiv starenja [198]. Za razliku od ćelijskog starenja, stanični mir se javlja kada su nivoi ishrane ili faktora rasta veoma niski (ili nedostatak) što dovodi do reverzibilnog zaustavljanja ćelijskog ciklusa. U ovom stanju, te ćelije mogu ometati pokretanje ćelijskog starenja [199] i imati ulogu u održavanju stabljike [200]. Bez obzira na održavanje ćelijske ravnoteže, starenje ćelija je mač sa dve oštrice [2].

Na primjer, ćelijsko starenje može smanjiti fibrozu jetre [201], promovirati popravak tkiva i imati ulogu ne samo u fiziološkim, već i u patofiziološkim procesima (npr. embriogeneza i zacjeljivanje rana) [195] i spriječiti razvoj raka [202], ali pretjerano slabljenje procesa starenja i akumulacije senescentnih ćelija može izazvati (ili pojačati) starenje i, kao posledicu, razvoj bolesti povezanih sa starenjem, kao što su Alchajmerova bolest i rak [192,195,203–205].

Stoga, lijekovima za ćelijsko starenje je potrebna pažnja. U uslovima lišenim glukoze, AMPK-indukovana aktivacija p53 potencira ćelijski opstanak (p53-zavisni metabolički zastoj), ali prekomjerna (trajna) aktivacija AMPK dovodi do pojačanog p53-zavisnog ćelijskog starenja [206,207]. Međutim, ne samo SIRT već i AMPK aktivacija može poboljšati ćelijsko starenje putem, na primjer, inhibicije proinflamatornih medijatora [5,81,82] (Slika 1).

2.7. Gubitak proteostaze i iscrpljenost matičnih ćelija

Poremećena homeostaza proteina (gubitak proteostaze) zbog starosti također može biti u pozadini starenja i srodnih bolesti (npr. neurodegenerativne bolesti) koje dovode do disregulacije sinteze proteina, degradacije i agregacije proteina, dezagregacije, sklapanja, savijanja i trgovine [208 ].

Na primjer, aktivnost f ubikvitin-proteazomskog sistema i autofagije su se smanjivale s godinama [209], dok je povećana aktivnost mreže f proteostaze (npr. pojačana autofagija) produžavala zdravstveni i životni vijek [210]. Inhibicija mTOR puteva (npr. ograničenjem kalorija kroz smanjenu sintezu proteina i aktivaciju autofagije) može poboljšati homeostazu proteina i produžiti životni vijek [211,212] (Slika 1).

Dokazano je da održavana mitohondrijalna proteostaza produžava životni vijek i smanjuje agregaciju proteina A u modelima Alchajmerove bolesti [213]. Štaviše, smanjena aktivnost f autofagno-lizosomskog puta može imati ulogu u razvoju kako Alchajmerove bolesti, tako i Parkinsonove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti [77].

Zaista, aktivacija mitofagije (kojom se autofagno-lizozomalni put pomiče oštećene/disfunkcionalne mitohondrije) je bila u stanju da produži životni vijek crva i reverzne kognitivne deficite u modelima Alchajmerove bolesti [214,215]. Aktivacija AMPK može sudjelovati u održavanju proteostaze putem inhibicije mTOR i fosforilacije eIF2 (eukariotski inicijacijski faktor 2; rezultira slabljenjem sinteze proteina) i putem aktivacije autofagije [79,80] (Slika 1). Štaviše, takođe je pokazano da autofagija može biti pojačana inhibicijom mTOR od strane SIRT1 [216] (Slika 1).

Stoga, aktivacija AMPK/SIRT1 i inhibicija aktivnosti mTOR (mTORC1, ali ne i mTORC2 jer je potonji potreban za autofagiju) može biti obećavajuća meta u terapiji protiv starenja [77]. Zaista, starenje i bolesti povezane sa starenjem mogu povećati mTORC1 [ 69]. Iscrpljenost matičnih ćelija može imati ulogu u starenju i pojavljivanju bolesti povezanih sa starenjem kroz gubitak regenerativne sposobnosti ćelija, tkiva, es i organa.

Na primjer, aktivnost i broj hematopoetskih stanica i crijevnih matičnih stanica opadaju s godinama što dovodi do smanjenja broja limfoidnih stanica i adaptivnog imunološkog odgovora, povećanja rizika od razvoja anemije i broja mijeloidnih stanica, kao i poremećaja u radu crijeva [217,218] . Štaviše, takođe je pokazano smanjenje n funkcije drugih matičnih ćelija, kao što su neuronske matične ćelije, zavisno od starosti [71].

Pretpostavlja se da starenje matičnih ćelija može biti izazvano nekoliko faktora, kao što su oštećenje i mutacije DNK, ćelijsko starenje, defekti u proteostazi, mitohondrijalna disfunkcija i trošenje telomera [63,71].

Dakle, možemo zaključiti da aktivacija AMPK/SIRTs moduliranih signalnih puteva, inhibicija mTOR efekata (npr. inhibicijom IIS puta) i modulacija genske ekspresije (npr. inhibitorima HDAC) mogu ublažiti procese starenja (obilježja) putem direktne i indirektne način (npr. poboljšanje jednog od znakova starenja, kao što je trošenje telomera, može poboljšati druge karakteristike starenja, kao što su starenje i mitohondrijalna disfunkcija), što dovodi do produženja životnog vijeka i odgađanja pojave neurodegenerativnih bolesti.

For more information:1950477648nn@gmail.com