Povoljni efekti egzogenih ketogenih suplemenata na procese starenja i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem, 1. dio

sažetak:

Očekivani životni vijek ljudi se kontinuirano povećavao do danas, ali njihov zdravstveni status (zdravstveni vijek) nije poboljšan u sličnoj mjeri. Za smanjenje ogromnog medicinskog, ekonomskog i psihološkog opterećenja koje proizilazi iz ove neusklađenosti, potrebno je poboljšanje zdravstvenog vijeka što dovodi do odgađanja procesa starenja i razvoja bolesti povezanih sa starenjem, čime se produžava životni vijek.

Očekivano trajanje života je dužina vremena u kojem osoba može preživjeti u ovom svijetu, a na njega utiču mnogi faktori, kao što su geni, ishrana, životne navike itd. Pamćenje je jedna od najvažnijih sposobnosti u ljudskom mozgu. Može nam pomoći da dobijemo informacije, snimimo dijelove života i donesemo ispravne odluke. Postoji li veza između njih dvoje?

Studije su otkrile da zaista postoji veza između očekivanog životnog vijeka i pamćenja. Kako ljudi stare, njihov životni vijek se postepeno smanjuje. Međutim, ako mogu održati određeni nivo zdravlja, kao što je vježbanje i održavanje dobrih prehrambenih navika, njihov životni vijek će se također produžiti. Isto tako, pamćenje ljudi postepeno opada kako stare. Ali ako mogu poduzeti korake da poboljšaju svoje vještine pamćenja, njihov mozak će ostati mlad i fleksibilan.

Kao što smo rekli, odnos između očekivanog životnog vijeka i pamćenja je složen, ali postoji veza. Iako ljudi ne mogu odrediti svoje gene ili očekivani životni vijek, svojim naporima mogu poboljšati svoje zdravlje i pamćenje. Na primjer, vježbanje, održavanje dobrih navika spavanja i jedenje više svježeg voća i povrća mogu pomoći poboljšanju cjelokupnog zdravlja i funkcije mozga. Osim toga, redovna vježba mozga, učenje novih vještina i znanja, sudjelovanje u društvenim aktivnostima, itd. također mogu pomoći u poboljšanju pamćenja.

Ukratko, postoji veza između očekivanog životnog vijeka i pamćenja, ali nije apsolutna. Bez obzira na dužinu životnog vijeka, trebamo cijeniti svaki dan života i poboljšati indeks zdravlja i sreće kroz zdrav način života i pozitivan stav. Uživajmo zajedno u divnom putovanju života! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na saznajte 10 načina za poboljšanje memorije

Stoga je razvoj novih terapijskih sredstava za ublažavanje procesa starenja i srodnih bolesti te za produžavanje životnog vijeka tema sve većeg interesa. Opšte je prihvaćeno da ketoza (povećani nivoi ketonskih tijela u krvi, npr. -hidroksibutirata) može izazvati neuroprotektivne efekte.

Neuroprotektivni efekti izazvani ketozom mogu dovesti do poboljšanja zdravstvenog statusa i odlaganja starenja i razvoja srodnih bolesti kroz poboljšanje mitohondrijalne funkcije, antioksidativnih i protuupalnih efekata, histonske i nehistonske acetilacije, -hidroksibutirilaciju histona, modulaciju neurotransmiterskih sistema i RNK funkcije.

Pokazalo se da je primjena egzogenih ketogenih suplemenata efikasna metoda za izazivanje i održavanje zdravog stanja nutritivne ketoze. Posljedično, egzogeni ketogeni suplementi, kao što su ketonske soli i ketonski esteri, mogu ublažiti procese starenja, odgoditi početak bolesti povezanih sa starenjem i produžiti životni vijek kroz ketozu.

Ovaj pregled ima za cilj sažeti glavne karakteristike procesa starenja i određene signalne puteve u vezi s (navodnim) korisnim utjecajima egzogenih ketogenih suplemenata - izazvanih ketozom na životni vijek, procesima starenja, najčešćim neurodegenerativnim bolestima povezanih sa starenjem (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i amjolateralna bolest). skleroza), kao i poremećene funkcije učenja i pamćenja.

Ključne riječi: ketogeni suplement; ketoza; starenje; životni vijek; neurodegenerativna bolest; učenje; pamćenje.

1. Uvod

Procesi starenja dovode do nepovratnog pada normalnih fizioloških funkcija (vremenski ovisan funkcionalni pad) i bolesti povezanih sa starenjem. Pokazalo se da nekoliko gena i faktora okoline može modulirati ćelijske funkcije koje dovode do pojave znakova starenja, kao što su ćelijsko starenje, mitohondrijska disfunkcija, gubitak proteostaze, trošenje telomera, deregulirani osjećaj nutrijenata, iscrpljenost matičnih stanica i epigenetski alter [1,2 ].

Ove promjene mogu uzrokovati, na primjer, kroničnu upalu i starenje što dovodi do povećanog rizika od kroničnih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativne bolesti (npr. Alchajmerova bolest), osteoporoza, kardiovaskularne bolesti, rak, dijabetes, sarkopenija i osteoartritis [1,2 ].Predviđeno je povećanje starije populacije širom svijeta, jer je oko 9% ljudi bilo starije od 65 godina u 2019. godini, a predviđa se da će se taj broj povećati na približno 17% do 2050. godine [3,4].

Ljudski životni vijek se povećava, kao rezultat sve efikasnijih terapijskih sredstava i poboljšanja životnih uslova, ali se zdravstveno stanje pacijenata ne poboljšava istim intenzitetom. Dakle, prevalencija bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativne bolesti, kontinuirano raste svake godine [5,6], a posljedice procesa starenja i srodnih bolesti stvaraju ogromna medicinska, psihološka i ekonomska opterećenja za čovječanstvo [7].

Kako bi se smanjile negativne posljedice procesa starenja i srodnih bolesti, a samim tim i ublažili njihovi negativni efekti na zdravlje i ekonomiju, razvijeno je nekoliko lijekova koji su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima.

Na primjer, rapamicin i njegovi analozi [8-10], metformin [11,12], aktivatori sirtuina (SIRT) [13,14] i senolitici (za eliminaciju senescentnih stanica) [15] mogu modulirati mehanizme starenja, i kao posljedica toga, produžava životni vijek i smanjuje rizik od bolesti povezanih sa starenjem.

Međutim, da bi se spriječili, ublažili i odgodili procesi i bolesti povezani sa starenjem, produžio zdravstveni vek i poboljšao kvalitet života starije populacije, potreban je razvoj sigurnijih i efikasnijih lijekova i terapijskih sredstava. Egzogeni ketogeni suplementi ( EKS), kao što su ketonski esteri (KE, npr. R,S-1,3-butandiol-acetoacetat diester), ketonske soli (KSs, npr. Na+/K+- -hidroksibutirat/HBmineral sol), a trigliceridi srednjeg lanca (MCT/MCT ulja koja sadrže npr. oko 60% kaprilnih triglicerida i 40% kapričnih triglicerida) su dokazano učinkoviti kada se koriste zajedno s normalnom prehranom za izazivanje i održavanje povišenog nivoa ketona u krvi (ketoza) [ 16–20].

Pokazano je da se nivo ketoze izazvane EKSs može mijenjati prema dobi i polu [21]. Ketonska tijela (npr. HB i acetoacetat) mogu ući u centralni nervni sistem (CNS) preko monokarboksilatnih transportera i mogu se koristiti za sintezu ATP (adenozin trifosfata) putem Krebsovog ciklusa u moždanim ćelijama [22–25]. Demonstrirano je da EKS mogu generirati brzu (0.5–6 h nakon primjene) i blagu do umjerenu [19,26–29] terapijsku ketozu (oko 1–7 mM) [30,31].

Da bi se održala terapijska tiketoza koja dovodi do pozitivnih ishoda, primjena različitih količina EKS-a mora se ponavljati nekoliko dana ili do nekoliko mjeseci ovisno o bolesti, dozi i vrsti EKS-a. Na primjer, primjena 30 g MCT pića/dan tokom 6 mjeseci i 75 gKE/dan tokom 4 sedmice mogla je izazvati korisne efekte kod pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem i dijabetesom tipa 2, respektivno [32,33].

Međutim, sugerirano je da ne samo ovi, već i drugi EKS mogu biti efikasni i sigurni prekursori ketonskih tijela za liječenje bolesti kod ljudi kroz povećane nivoe HB (ketoze) [29,32,34,35]. Pokazano je da se EKS dobro podnose i sigurni (sa blagim štetnim efektima, ako ih ima) [19,26,28,29,33,36]. Štaviše, primena EKS-a može zaobići i ograničenja u ishrani i štetne efekte ketogene dijete (npr. nefrolitijaza, konstipacija i hiperlipidemija) [37]. Stoga, primjena EKS-a može biti sigurna i efikasna alternativna metabolička terapija ketogenoj dijeti.

Takođe je pokazano da primena terapeutske tiketoze izazvane EKS-om može izazvati korisne efekte na bolesti CNS-a [34,38,39]. Na primjer, KE, KSs i MCT ulja mogu izazvati anti-konvulzivne i antiepileptičke efekte [36,40–42], anksiolitički utjecaj [26,43,44], regeneraciju ozljeda nervnog sistema [45] i ublažavanje efekata na neurodegenerativne bolesti (kao što je Alchajmerova bolest) [41,46–48].

Ovi korisni efekti su inducirani vjerovatno kroz neuroprotektivne efekte izazvane ketozom, na primjer, poboljšanim funkcijama mitohondrija, povećanim nivoima ATP-a, smanjenim upalnim procesima i smanjenim oksidativnim stresom [23,24,34,49,50]. Štaviše, ketonska tijela mogu modulirati procese starenja čime se produžava životni vijek i odlaže razvoj bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativne bolesti.

Pokazalo se da ne samo ketogena dijeta, već i davanje EKS-a može povećati i održati nivoe ketonskih tijela u krvi [19,26–29], koja ketonska tijela, kao što je HB, mogu promovirati efekte protiv starenja [35,51,52] . Štaviše, pokazano je da HB, kao molekul endogenog liganda, može aktivirati receptor 2 hidroksikarboksilne kiseline (HCAR2 ili GPR109Areceptor) [53,54]. HCAR2 receptori su eksprimirani ne samo u makrofagima već iu moždanim ćelijama, uglavnom u mikroglijama, kao i u astrocitima i neuronima [54–56].

Dakle, HB molekul preko, na primjer, HCAR2 receptora može modulirati ne samo fiziološke, već i patofiziološke procese u mozgu koji su povezani sa starenjem i neurodegenerativnim bolestima [55,57,58]. Na osnovu literature, povećanje nivoa HB može biti glavni faktor koji doprinosi povoljnim efektima na starenje, životni vek i bolesti povezane sa starenjem nakon primene EKS. Zaista, pokazano je da je HB smanjio sekretorni fenotip povezan s nescencijom (SASP) kod sisara [59] i produžio životni vijek C. elegans [60].

Shodno tome, u ovom preglednom radu fokusirali smo se na ublažavajuće efekte izazvane HB. Iako ograničeni dokazi podržavaju ublažavanje utjecaja EKS-a na životni vijek, procesa starenja i srodnih bolesti CNS-a, možemo pretpostaviti da EKS-evokedirano povećanje nivoa HB u krvi može modulirati (ublažiti) procese starenja i poboljšati simptome bolesti povezanih sa starenjem kroz svoje neuroprotektivne učinke, stoga može odgoditi i starenje i razvoj srodnih bolesti i produžiti životni vijek.

Ovaj pregled razmatra obilježja starenja i navodne molekularne mehanizme (puteve) protiv starenja pomoću kojih EKS mogu ispoljiti svoje blagotvorno djelovanje na životni vijek, zdravstveni vijek, starenje, najčešće neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna bolest). skleroza), kao i učenje i pamćenje.

2. Glavne karakteristike procesa starenja

Dokazano je da je starenje najčešći faktor rizika za nastanak neurodegenerativnih bolesti [2]. Zaista, kako se životni vijek ljudi povećava, sve više ljudi pati od različitih vrsta neurodegenerativnih bolesti, kao što je Alchajmerova bolest [61].

Štaviše, pokazalo se da razvoj i učestalost najčešćih neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti (npr. karakterizirana ekstracelularnim senilnim, amiloidnim-/A plakom i neurofibrilarnim spletom/hiperfosforiliranom i pogrešno savijenom Tau akumulacijom u mozgu; oštećenje učenja i pamćenja), Parkinsonove bolesti (npr. karakterizirana akumulacijom -sinukleina i gubitkom dopaminergičkih neurona; tremor i ukočenost mišića) i amiotrofična lateralna skleroza (npr. akumulacija TAR DNK-vezujućeg proteina 43; progresivna degeneracija motorneurona i motorni defekti; mišićna slabost) podstiču starenje [6,62–64].

Također je pokazano da obilježja starenja, kao što su smanjena dužina telomera i/orgomska nestabilnost, epigenetske promjene, mitohondrijalna disfunkcija, ćelijsko starenje, gubitak proteostaze, promjene u aktivnosti senzorskih puteva nutrijenata i međućelijska komunikacija, kao i iscrpljenost matičnih stanica mogu se otkriti kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i amiotrofične lateralne skleroze.

Međutim, kod amiotrofične lateralne skleroze, smanjena dužina telomera, genomska nestabilnost, ćelijsko starenje i promjene u međućelijskoj komunikaciji mogu biti glavni faktori koji doprinose [63,64]. Stoga, u ovom poglavlju ukratko karakteriziramo glavna obilježja starenja i njihovu povezanost s razvojem gore navedenih neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem.

Štoviše, na osnovu literature (npr. primjena i efekti ksenomorfnih lijekova i kalorikrestrikcija) predstavljamo glavne signalne puteve koji doprinose modulaciji procesa starenja, sugerirajući da se inhibicija ili aktivacija ovih puteva može koristiti za odlaganje ne samo starenja, već i povezanih neurodegenerativnih bolesti, poboljšavaju oštećene funkcije učenja i pamćenja, kao i produžuju životni vijek.

2.1. Putevi otkrivanja nutrijenata

Promjene u aktivnosti puteva osjetljivih na nutrijente mogu imati ulogu u starenju i razvoju bolesti povezanih sa starenjem. Pokazalo se da ograničenje kalorija i gladovanje mogu ublažiti starenje, produžiti životni vijek, generirati neuroprotektivne efekte i spriječiti bolesti povezane sa starenjem putem senzora energije (hranjivih materija) putem insulina/insulinskog faktora rasta (IGF) 1 (IIS), AMP (adenozin monofosfat) aktivirana serin-treoninprotein kinaza (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) i transkripcijski faktor FOXO (Forkhead boxOs) [65–68].

Prethodne studije pokazuju da ograničenje kalorija može smanjiti nivoe IGF, inzulina, glukoze i aminokiselina, dok povećava nivoe NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotida) i AMP (Slika 1).

Ove promene se osećaju putem (i) IIS puta, aktiviranog povećanim nivoom IGF i glukoze; (ii) AMPK, koji detektuje stanja niske energije preko povećanih nivoa AMP; (iii) SIRT1, koji također osjeća niskoenergetska stanja putem povećanih nivoa NAD+(NAD+-zavisna protein deacetilaze); i (iv) mehanička meta rapamicina (mTOR), koja osjeća visoke nivoe aminokiselina što dovodi do otpornosti na stres, oksidativnog metabolizma, poboljšane popravke DNK, epigenetske stabilnosti i povećanja dugovječnosti [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} od 38Os) [65–68].

Prethodne studije pokazuju da ograničenje kalorija može smanjiti nivoe IGF-a, inzulina, glukoze i aminokiselina, dok povećava nivoe NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotida) i AMP (Slika 1).

Ove promene se osećaju putem (i) IIS puta, aktiviranog povećanim nivoom IGF i glukoze; (ii) AMPK, koji detektuje stanja niske energije preko povećanih nivoa AMP; (iii) SIRT1, koji također osjeća niskoenergetska stanja preko povećanih nivoa NAD+ (NAD+-zavisna protein deacetilaza); i (iv) mehanička meta rapamicina (mTOR), koja osjeća visoke nivoe aminokiselina što dovodi do otpornosti na stres, oksidativnog metabolizma, poboljšane popravke DNK, epigenetske stabilnosti i povećanja dugovječnosti.

Smanjena aktivnost IIS puteva može produžiti životni vek [72], slično kao što je produženje životnog veka izazvano mTORinhibitorom rapamicinom [9]. Također je pokazano da smanjena signalizacija IIS-a smanjuje toksičnost posredovanu agregacijom A 1-42 (amiloid-peptid 1-42), sugerirajući da smanjena signalizacija inzulina može biti zaštitna od abnormalne agregacije proteina u neurodegenerativnim bolestima, kao što je Alchajmerova bolest. [73].

Štaviše, mTOR (serin/treonin protein kinaza) je glavni regulator ćelijskog rasta i akumulacije mase, koji sadrži komplekse mTORC1 i mTORC2 [6]. mTORC1 može integrirati signale iz nutrijenata, faktora rasta, energije i nivoa kisika kako bi promovirao proliferaciju i rast stanica (npr. poboljšanje energetskog metabolizma/glikolize i nukleotida, proteina, kao i sintezu lipida i inhibiciju katabolizma/autofagije) [74,75] ( Slika 1).

Zaista, na primjer, mTORC1 podržava sintezu proteina fosforilacijom molekula S6K1 (ribosomalni protein S6 kinaza 1) i 4EBP1 (eukariotski faktor inicijacije translacije 4E vezujući protein 1), koji procesi mogu biti aktivirani Akt kinazom (protein kinaza [6,75, B) 76] (Slika 1).

Štaviše, mTORC1 može potisnuti autofagiju putem inhibicije ULK1 (Uncoordinated/Unc-51-slične kinaze 1) koja ometa procese održavanja ćelijske homeostaze (npr. obezbjeđivanje nedovoljnog gladovanja nutrijenata i uklanjanje oštećenih organela i pogrešno savijenih proteina) [75,77].

Stoga, inhibicija mTORC1 efekata na autofagiju može biti važno sredstvo za smanjenje procesa zavisnih od starosti (obilježja starenja, kao što je gubitak proteostaze) i promoviranje dugovječnosti [6] (Slika 1). Takođe je pokazano da mTORC2 ima ulogu u reorganizaciji citoskeleta (povezano sa rastom ćelije) i modulaciji preživljavanja ćelija [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com