Polje borbe: kronični bubrežni poremećaji Mineralna i koštana bolest: opsesija kalcijem, vitamin D i konfuzija

Csaba P. Kovesdy, Rajnish Mehrotra i Kamyar Kalantar-Zadeh

Osteodistrofija bubrega je značajna komplikacija uhroničnobubregbolest. Ovo stanje se naziva poremećajima minerala i kostijuhroničnobubregbolest, uglavnom zbog svog širokog utjecaja, uključujući povezanost s povećanom smrtnošću i morbiditetom koji nije povezan s kostima. Jer većina abnormalnosti koje karakteriziraju poremećaje minerala i kostiju uhroničnobubregbolest(npr. hiperfosfatemija, sekundarni hiperparatireoidizam) podložni su terapijskim intervencijama, ova oblast je također bila u središtu pažnje mnogih farmaceutskih kompanija. Pojava niza novih terapijskih opcija za mineralne i koštane poremećaje kod kronične bubrežne bolesti proširila je naš armamentarijum, ali je također rezultirala intenzivnom marketinškom borbom između farmaceutskih kompanija. Nedostatak randomiziranih, kontrolisanih ispitivanja u ovoj oblasti omogućio je različitim kompanijama da jednostrano promovišu podatke koji odgovaraju njihovim potrebama i da pokušaju da diskredituju podatke koji podržavaju proizvode njihovih konkurenata. Iako se ovaj stav očekuje i smatra prihvatljivim u potrošačkom društvu, na naučnom nivou, rezultirao je polarizovanom i često zbunjenom publikom: Nefrolozima koji rade. Ovaj članak pruža povijesni pregled kako je područje mineralnih i koštanih poremećaja uhroničnobolest bubregaje evoluirao s farmaceutskog stajališta, s kritičkim naglaskom na ključne momente koji su rezultirali trenutnom oštrom klimom. Takođe se ocjenjuje koja su ključna pitanja bez odgovora u ovoj oblasti i daju se praktična rješenja za razmatrana pitanja.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Malo je organa koji otkazuju imaju tako raširen uticaj kao što je tobubrezi, ali nijedna od štetnih posljedicahroničnobubreg bolest(CKD) ima tako intrigantnu i zamršenu povijest kao što se naziva "mineralni i koštani poremećaji"CKD(CKD-MBD) (1), koji obuhvata tradicionalne koncepte kao što su renalna osteodistrofija i sekundarni hiperparatireoidizam (SHPT). Kao jedna od prvih opisanih komplikacija uremije, CKD-MBD je uživala nepodijeljenu pažnju nefrološke zajednice. Ovo nije samo zbog lijepog i složenog međuodnosa kalcija, fosfora, vitamina D i paratiroidnog hormona (PTH), već i zbog sve većeg broja dokaza koji pokazuju vezu između različitih aspekata CKD-MBD i štetnih ishoda, posebno kod pacijenata koji se podvrgavaju održavanjedijaliza(2,3).

S obzirom da je većina abnormalnosti CKD-MBD podložna terapijskim intervencijama i nijedna studija koja bi dokazala nedvosmislenu superiornost bilo kojeg režima liječenja, farmaceutske kompanije su agresivno ciljale zdravstvene profesionalce koje pokušavaju koristiti sve dostupne naučne dokaze za promoviranje svojih proizvoda. Konkurentski napori mnogih takvih kompanija doveli su do toga da su doktori, medicinske sestre i dijetetičari bombardovani velikom količinom informacija o upravljanju CKD-MBD, koje su često kontradiktorne i možda komercijalno pristrasne. Kao rezultat toga, i ljekari i pacijenti su donekle zbunjeni oko toga koji je najbolji tretman za CKD-MBD. U ovom članku dajemo kritički pregled načina na koji je trenutni krajolik CKD-MBD evoluirao sa farmaceutskog stanovišta i procjenjujemo koja su najhitnija pitanja za praktičare u ovoj oblasti.

Evolucija uremične osteodistrofije

Bubrežna osteodistrofija je dugo bila prepoznata kao istaknuta karakteristika uremičkog sindroma. Do nedavno se smatralo da je SHPT centralna abnormalnost koja dovodi do bolesti kostiju povezanih s uremijom. U prethodne tri decenije, stručnjaci su raspravljali o relativnom značaju hiperfosfatemije, hipokalcemije i nedostatka vitamina D u nastanku ovog SHPT (4–8). Dakle, SHPT je upravljan dopunom kalcija (u obliku oralne suplementacije i preko dijalizatnih koncentracija kalcija do 3,5 mEq/L) i aktivnog vitamina D u obliku sintetičkog kalcitriola (u Sjedinjenim Državama) i alfakalcidola (u Evropi) (9–11). Do sredine -1980 godina, hiperfosfatemija je bila kontrolisana vezivanjem fosfora koji sadrži aluminijum i ograničenjem fosfora u ishrani (8). Novi podaci o nepovoljnim posledicama veziva na bazi aluminijuma (demencija, refraktorna anemija i osteomalacija [12,13]) učinili su lekove na bazi kalcijuma vezivnim sredstvom izbora do ranih 1990-ih, uz dodatnu navodnu korist od daljeg suzbijanja proizvodnje PTH (14 ).

Promjena paradigme u liječenju bubrežne osteodistrofije

Dva velika događaja sredinom{0}}a dovela su do drastične promjene paradigme u prethodnom režimu upravljanja. Prvo, pojava takozvane "bolesti kostiju sa niskim prometom (adinamične)" koja se pripisuje prekomjernoj supresiji lučenja PTH primjenom kalcitriola i hiperkalcemije i/ili "opterećenja kalcijem" zbog visokog unosa kalcija i koncentracija kalcija u suprafiziološkom dijalizatu (15). Drugo, utvrđeno je da je vaskularna kalcifikacija veoma zastupljena kod pacijenata sa CKD i povezana sa lošim preživljavanjem (16,17); Ovo je takođe u nekim (17–19), ali ne u svim studijama (20–24), povezano sa višim nivoom kalcijuma u serumu i većim unosom kalcijuma. Kao rezultat posljedičnog punjenja kalcijem, koncentracija kalcija u dijalizatu smanjena je sa 3,5 na 2,5 mEq/L do prijelaza milenijuma, a došlo je do značajnog pomaka prema korištenju veziva koji nisu na bazi kalcija (25).

Ovi događaji su se poklopili s nekoliko velikih opservacijskih studija koje su pokazale da su hiperfosfatemija i SHPT povezani sa povećanim mortalitetom (3,26), čime su povećani ulozi za terapijske intervencije koje ciljaju na abnormalnosti CKD-MBD. Iako nijedno kliničko ispitivanje nije ispitalo utjecaj sniženja serumskog fosfora ili PTH na mortalitet, spoj podataka iz opservacija stvorio je tržište koje je bilo spremno za pojavu novih farmaceutskih proizvoda koji bi mogli sniziti serumski fosfor i PTH bez povećanja serumskog kalcija, uključujući sevelamer-hidroklorid (Renagel; Genzyme, Cambridge, MA) kao prvo sredstvo za vezivanje nekalcijuma i nealuminijuma koje je odobrila Uprava za hranu i lijekove (FDA) (27) i novije generacije aktivnog vitamina D s manje izraženim kalcemičnim efektima, kao što je parikalcitol ( Zemplar; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), dokserkalciferol (Hectorol; Genzyme) (28) i parikalcitol (29) (Slika 1). Otuda je usledila nemilosrdna borba protiv kalcijuma kao najnovijeg člana "osovine zla" (hiperkalcemija, hiperfosfatemija i hiperparatireoza), sa jedinstvenim tonom nekoliko velikih farmaceutskih kompanija. Antikalkemična strana bojišnice dodatno je ojačana uz odobrenje FDA za prvi agonist receptora koji osjeća kalcijum, cinakalcet (Sensipar; Amgen, Thousand Oaks, CA) (30).

Na slabijoj strani bojnog polja bili su proizvođači tradicionalnih veziva na bazi kalcijuma kao što je kalcijum acetat (Phoslo; Fresenius Medical Care North America, Walnut Creek, CA), koji su se morali braniti od saveza protiv kalcijuma. Neki tradicionalisti nisu smatrali da su novi podaci dovoljno uvjerljivi da odustanu od svoje dvije decenije stare paradigme zasnovane na kalcijumu tako velikom brzinom (31). Odani kalcijumu i njihove farmaceutske pristalice također su intenzivirali svoje odbrambene napore i sponzorirali vlastita istraživanja kako bi pokazali da su stara dobra (i, usput rečeno, jeftina) veziva na bazi kalcijuma i dalje vrijedna razmatranja (32,33). Ovoj vatri je dodata nemogućnost studije dijaliznih kliničkih ishoda (DCOR) i meta-analize da pokažu prednost u preživljavanju sa sevelamer hidrohloridom u odnosu na veziva na bazi kalcijuma (34,35) i preliminarnim podacima iz Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) studija koja sugerira da prednost sevelamer hidrohlorida u odnosu na veziva koja sadrže kalcij može biti povezana sa snižavanjem holesterola, a ne sa opterećenjem kalcijumom iz potonjeg (36). Nedavno malo, randomizirano, kontrolirano ispitivanje (RCT) kod pacijenata koji su imali CKD i još nisu bili na dijalizi također je pokazalo da je kalcifikacija koronarne arterije kod pacijenata koji su bili liječeni kalcijum karbonatom pokazala progresiju koja je identična onoj kod neliječenih pacijenata, pa se stoga dovodi u pitanje uloga unosa kalcija u procesu kalcifikacije; najpovoljniji ishod ipak je uočen u grupi koja je liječena sevelamer hidrohloridom (koja nije pokazala progresiju kalcifikacije), čak i bez značajnih promjena nivoa lipida u krvi (37). Pomešani rezultati ovih RCT sugerišu da je pitanje koja bi idealna količina unosa kalcijuma mogla biti daleko od rešenog. Studije balansa mase kalcijuma nedostaju kod savremenih pacijenata na dijalizi; Bez takvih studija, vrlo je teško dati tvrdnje o tome šta znači "previše" ili "premalo" unosa kalcijuma. Put unosa može biti još jedno važno pitanje, s obzirom na to da se bilo koja predložena šteta od unosa kalcija može u određenoj mjeri uravnotežiti dobrobitima snižavanja fosfata oralnim unosom, ali ne i parenteralnom primjenom (kao što je dijalizat).

Tokom ove trenutne faze bitke, nekoliko konkurentskih studija sponzorisanih farmaceutskom industrijom dalo je rezultate koji podržavaju argumente koje je izneo relevantni proizvođač (32,36,38–40). Bitka je postala žestoka sa suprotstavljenim masovnim letcima i pismima nefrolozima od strane konkurentskih kompanija koje su međusobno diskreditovale podatke, posebno u periodu nakon javnog objavljivanja glavnih rezultata DCOR suđenja (34). Ove aktivnosti izazvale su sve veći stepen konfuzije kako među pacijentima sa CKD, tako i među nefrolozima, koji ponekad nisu bili sigurni kako sve podatke prevesti u kliničku praksu. Ipak, činilo se da je nova antikemijska paradigma postala dominantni trend, uživajući u blagoslovima prvih smjernica Inicijative za kvalitetu ishoda bolesti bubrega (K/DOQI) o metabolizmu kostiju i minerala 2003. godine i imala je veliki utjecaj na naš trenutni obrazac prakse ( 25).

Confounded Battle Ground

Nedavno je nekada fokusiran i direktan rat protiv kalcija postao zbunjen jer je nekoliko drugih farmaceutskih proizvoda našlo svoj put na tržište CKD. Na prednjoj strani veziva odobrena su ili čekaju na odobrenje novija veziva koja nisu na bazi kalcijuma, kao što je lantan karbonat (Fosrenol; Shire Pharmaceuticals, Hampshire, UK) (41) ili drugi proizvodi na bazi metala (42) (Slika 1) . Ovo je otvorilo nove frontove među samim nekalcijumskim vezivnim sredstvima, pomerajući debatu ka pitanjima kao što su dugoročna bezbednost lantan karbonata (43) ili pogoršanje acidemije uočeno kod sevelamer hidrohlorida (44). U toku su napori da se dobije odobrenje FDA za sevelamer karbonat (Renvela; Genzyme). Očekuje se da će dodatna veziva sa različitim karakteristikama izaći iz cevovoda u bliskoj budućnosti (Slika 1).

Što se tiče vitamina D, dolazak dokserkalciferola (Hectorol) (45) na američko tržište poremetio je prethodno fokusiranu poruku da je aktivni vitamin D parikalcitol treće generacije najbolji od svih. Počela je pomalo vještačka debata o pripadnosti dokserkalciferola evoluiranoj generaciji "aktivnih" jedinjenja vitamina D koja nadmašuju kalcitriol nasuprot tome da je samo prohormon ispod njegovog ranga; ovo je izazvalo još više konfuzije među redovnim nefrolozima i dijetetičarima. Bitka je postala još komplikovanija jer se agonist receptora za kalcijum cinakalcet (Sensipar) pojavio kao obećavajuća alternativna terapija za SHPT (30). Stoga se čini da nekada ujedinjeni antikalcijumski savez pati od sukoba među svojim članovima.

Nekoliko nedavnih opservacijskih studija pokazalo je da je primjena bilo koje doze bilo kojeg aktivnog vitamina D povezana sa značajno boljim preživljavanjem neovisno o nivou kalcija, fosfora ili PTH; ove studije su, zauzvrat, možda de-naglasile opasnosti od punjenja kalcijumom (3,46,47). Kao dio istog trenda, novije epidemiološke analize ponovo su otvorile pitanje optimalnog raspona serumskog kalcija (3). Štaviše, studije na pacijentima koji nisu zavisni od dijalize sa CKD su otkrili da vaskularna kalcifikacija može biti nezavisna od visokih nivoa kalcijuma u serumu (20,22-24). Jasno je da postoje i dokazi koji upućuju na hiperkalcemiju i unos kalcija u koronarnu kalcizaciju (17–19,37), a prethodno spomenute studije samo dopunjuju sliku složene bolesti, ali je još uvijek vrlo često vidjeti samo jednu stranu. priče uključene u prezentacije koje se bave posljedicama CKD-MBD, i lako je vidjeti kako bi to izazvalo konfuziju ili ozlojeđenost kod publike.

Šta dalje?

Ne može se poreći da je polje CKD-MBD postalo komplikovano bojno polje u proteklih nekoliko godina. Nefrologe ne treba iznenaditi ni činjenica da farmaceutski sektor bira iz novih podataka. Nedostatak kliničkih ispitivanja u ovoj oblasti će, nažalost, omogućiti stalni naglasak na studijama koje koriste opservacijske dizajne ili zamjenske krajnje točke. Budući da nijedan od ovih ne nudi odgovore koji se smatraju konačnim, vjerovatno ćemo vidjeti nastavak sadašnjeg stila debate. Da stvar bude komplikovanija, široko se navodi da su finansijski sukobi interesa bacili senku na preporuke stručnjaka; ovo će vjerovatno ostati dugotrajan problem koji bi mogao ponuditi načine da se pokuša diskreditovati inače naučno utemeljena mišljenja ili nalazi istraživanja (48). Ovo je kulminiralo nedavnom serijom otvorenih debata o NacionaluBubregK/DOQI smjernice Fondacije (NKF), gdje je dovedena u pitanje neovisnost od farmaceutskog utjecaja procesa, pa čak i stručnjaka uključenih u proces (48,49). Značajna uključenost farmaceutskih kompanija u proces finansiranja čini zamislivim da će se slične kritike i dalje upućivati ​​na buduće revidirane CKD-MBD smjernice NKF-a iliBubregBolest: Poboljšanje globalnih rezultata (KDIGO) (1,25).

Dakle, koji je najbolji način djelovanja za upravljanje CKD-MBD? Ne postoji jasan odgovor na ovo pitanje. U savršenom svijetu, mogli bismo biti lišeni farmaceutske pristranosti tako što bismo neovisno sponzorirali RCT koji ispituje teške krajnje točke povezane sa svim potencijalnim intervencijama kako bismo uspostavili najbolju strategiju liječenja. Nažalost, malo je vjerovatno da će se ovo direktno poređenje brojnih strategija upravljanja dogoditi u bliskoj budućnosti. S druge strane, različite abnormalnosti koje karakteriziraju CKD-MBD se mogu liječiti, a na raspolaganju nam je sve veći armamentarijum koji nam omogućava ove tretmane (Slika 1). Još uvijek postoji niz pitanja na koja ćemo morati odgovoriti kako bismo imali jasno razumijevanje o tome koji bi krajnji ciljevi terapije trebali biti i koji su najbolji režimi liječenja (Tabela 1).

Konačno, postoji li održivo rješenje za probleme koje smo spomenuli? Prvi korak ka rješenju je sintetiziranje onoga što znamo i, što je još važnije, prepoznavanje nedostataka u našem znanju (Tabela 1). Tretmani koje propisujemo proizašli su iz želje da učinimo ono što je najbolje za naše pacijente i temelje se na našem poznavanju medicine. Mnoga pitanja s kojima se suočavamo kada liječimo CKD-MBD nikada neće imati konačne odgovore (definirane kao dokaz kroz RCT), ali to nije razlog za terapeutski nihilizam. Znanje može imati smisla čak i bez RCT-a i trebalo bi omogućiti razumno donošenje odluka s obzirom na najbolji interes pacijenta. Moramo iskoristiti ograničenja u našem znanju kako bismo ograničili obim našeg donošenja odluka do te mjere da slijedimo prije svega osnovni princip „ne naškoditi“. Stoga je naše mišljenje da rješenje nabrojanih problema nije direktna smjernica kliničke prakse, već univerzalniji principi savjesnosti i studioznosti. Što se studioznosti tiče, prepoznajemo svakodnevne pritiske sa kojima se susreću zauzeti kliničari, zbog čega je dubinsko proučavanje mnogih područja nefrologije na kontinuiranoj osnovi zastrašujući zadatak. Stoga, sa praktične tačke gledišta, K/DOQI sponzorisan od NKF-a i nadolazeće KDIGO smjernice o CKD-MBD mogu vjerovatno biti najbolji dostupni alati sve dok praktičari razumiju mnoga područja neizvjesnosti i kontroverzi. Diskreditiranje ovih smjernica u cijelosti zbog njihovog financiranja od strane farmaceutske industrije može biti nepravedno i neprikladno. Međutim, zagovornici smjernica kliničke prakse također moraju priznati da je suradnja s farmaceutskim sektorom nesumnjivo postala Ahilova peta ovih procesa. Uravnotežena, transparentna i direktna saradnja u kojoj industrija podržava proces, a ne specifičan skup smjernica koje uključuju njihove proizvode može umanjiti percepciju sukoba interesa.

Otkrivanja

CPK je dobio honorare od Genzyme, Inc., proizvođača Sevelamer hidrohlorida (Renagel), i od Amgena, Inc., proizvođača cinakalcet hidrohlorida (Sensipar), i dobio je bespovratnu podršku od Abbott Laboratories, proizvođača Paricalcitola (Zemplar ). RM je primio honorare i grantove od Genzyme, Inc., i dobio je grantove i honorare od i služi kao konsultant za Shire Pharmaceuticals, proizvođača lantan karbonata (Fosrenol). KK-Z. je primio honorare ili grantove od Genzyme, Inc., Shire Pharmaceuticals i Abbott Laboratories.

Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak

Reference

1. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G: Definicija, procjena i klasifikacija bubrežne osteodistrofije: Izjava o stavu iz Bubrežne bolesti: poboljšanje Globalni rezultati (KDIGO). Kidney Int 69: 1945–1953, 2006

2. Kalpakian MA, Mehrotra R: Vaskularna kalcifikacija i poremećeni mineralni metabolizam kod pacijenata na dijalizi. Semin Dial 20: 139–143, 2007

3. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shinaberger CS, McAllister CJ, Budoff MJ, Salusky IB, Kopple JD: Predvidljivost preživljavanja vremenski promjenjivih indikatora bolesti kostiju kod pacijenata na održavanju hemodijalize. Kidney Int 70: 771–780, 2006

4. Bricker NS: O patogenezi uremičnog stanja: Izlaganje "hipoteze kompromisa". N Engl J Med 286: 1093–1099, 1972

5. Delmez JA, Tindira C, Grooms P, Dusso A, Windus DW, Slatopolsky E: Supresija paratiroidnog hormona intravenskim 1,25-dihidroksi vitaminom D: Uloga za povećanu osjetljivost na kalcijum. J Clin Invest 83: 1349–1355, 1989

6. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL: Prevalencija abnormalnog serumskog vitamina D, PTH, kalcijuma i fosfora kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega: rezultati studije za ranu procjenu bolest bubrega. Kidney Int 71: 31–38, 2007

7. Pitts TO, Piraino BH, Mitro R, Chen TC, Segre GV, Greenberg A, Puschett JB: Hiperparatireoza i nedostatak 1,25-dishy-hydroxyvitamina D kod blagog, umjerenog i teškog zatajenja bubrega. J Clin Endocrinol Metab 67: 876–881, 1988.

8. Llach F, Massry SG: O mehanizmu sekundarnog hiperparatireoidizma kod umjerene bubrežne insuficijencije. J Clin Endocrinol Metab 61: 601–606, 1985.

9. Baker LR, Abrams L, Roe CJ, Faugere MC, Fanti P, Subayti Y, Malluche HH: Primjena 1,25(OH)2D3 kod umjerene bubrežne insuficijencije: prospektivno dvostruko slijepo ispitivanje. Kidney Int 35: 661–669, 1989

10. Bianchi ML, Colantonio G, Campanini F, Rossi R, Valenti G, Ortolani S, Buccianti G: Terapija kalcitriolom i kalcijum karbonatom u ranoj hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji. Nephrol Dial Transplant 9: 1595–1599, 1994

11. Goodman WG, Coburn JW: Upotreba 1,25-dihidroksi vitamina D3 u ranoj bubrežnoj insuficijenciji. Annu Rev Med 43: 227–237, 1992

12. Salusky IB, Foley J, Nelson P, Goodman WG: Akumulacija aluminijuma tokom tretmana aluminijum hidroksidom i dijalizom kod dece i mladih odraslih sa hroničnom bubrežnom bolešću. N Engl J Med 324: 527–531, 1991

13. Thurston H, Swales JD: Aluminij i hronična bubrežna insuficijencija. BMJ 4: 490, 1971

14. Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S, Norwood K, Zink M, Windus D, Delmez J: Kalcijum karbonat kao vezivo fosfata kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su na dijalizi. N Engl J Med 315: 157–161, 1986

15. Malluche HH, Monier-Faugere MC: Rizik od adinamičke bolesti kostiju kod dijaliziranih pacijenata. Kidney Int Suppl 38: S62–S67, 1992

16. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, Heidler R, Zeitler E, Luft FC: Kompjuterska tomografija elektronskim snopom u evaluaciji kalcifikacije srca kod pacijenata na hroničnoj dijalizi. Am J Kidney Dis 27: 394–401, 1996

17. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB: Kalcifikacija koronarne arterije kod mladih odraslih osoba sa završnom stadijumom bubrega bolesti koji su na dijalizi. N Engl J Med 342: 1478–1483, 2000

18. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F: Ukrućenje arterija i vaskularne kalcifikacije u završnoj fazi bubrežne bolesti. Transplantacija Nephrol Dial 15: 1014–1021, 2000.

19. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H: Kalcifikacija arterijskih medija u završnoj fazi bubrežne bolesti: Utjecaj na smrtnost od svih uzroka i kardiovaskularni mortalitet. Transplantacija Nephrol Dial 18: 1731–1740, 2003.

20. Mehrotra R, Budoff M, Christenson P, Ipp E, Takasu J, Gupta A, Norris K, Adler S: Determinante kalcifikacije koronarne arterije kod dijabetičara sa i bez nefropatije. Kidney Int 66: 2022–2031, 2004