Bacille Calmette-Guérin: oftalmološka perspektiva 1. dio

Abstract

Vakcine poput bacila Calmette-Guérin (BCG) poznate su po svojim heterolognim efektima posredovanim kroz nekoliko mehanizama, uključujući obučeni imunitet koji se sastoji od urođenog imuniteta zasnovanog na monocitima i makrofagama. Opisani su i drugi događaji kao što su direktno hematogeno širenje i indukcija autoimunosti.

Pojavio se ponovo interes za iskorištavanje nekih od prednosti obučenog imuniteta u liječenju COVID-19, čak i kada je odobreno nekoliko specifičnih vakcina. Sumiramo trenutna saznanja o okularnim efektima BCG-a. Također se raspravlja o potencijalnom efektu granulomatozne upale na aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin i akcentuaciju citokinske oluje koja može rezultirati neželjenim okularnim i sistemskim efektima.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) je vakcina koja stimuliše imunološki sistem organizma ubrizgavanjem Bacillus Calmette-Guérin (BCG). BCG se obično koristi za prevenciju tuberkuloze, ali može biti i zaštita od drugih bakterijskih i virusnih infekcija. Međutim, BCG nije jedini način za jačanje imuniteta. Slijedeći je odnos između BCG vakcine i imuniteta:

1. BCG može poboljšati imunitet aktiviranjem imunološkog sistema, čineći tijelo sposobnijim za odbranu od patogena.

2. BCG može pomoći u jačanju odgovora T-ćelija, koji su ključni za borbu protiv infekcije, jačajući odbranu imunološkog sistema.

3. BCG se takođe može boriti protiv nekoliko patogena tako što povećava sposobnost prirodnog ubijanja ćelija, čineći ljudski imuni sistem jačim.

4. Iako je BCG vakcina vrlo efikasna u prevenciji tuberkuloze, ona nije lijek za sve probleme infekcije. Stoga bi poboljšanje imuniteta trebalo biti rezultat više metoda. Uključujući redovne vakcinacije, održavanje zdravog načina života, kao što je uravnotežena ishrana, dobar san, umereno vežbanje i smanjenje stresa, mogu pomoći u poboljšanju imuniteta organizma.

Ukratko, BCG može poboljšati imunitet organizma jačanjem funkcije imunološkog sistema, ali to nije jedini način za jačanje imuniteta. Treba usvojiti različite metode za jačanje imuniteta i održavanje zdravog načina života. Ovo pokazuje važnost poboljšanja imuniteta. Polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunoloških ćelija i pojačati baktericidni efekat imunoloških ćelija.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

1. Uvod

U mnogim dijelovima svijeta, tuberkuloza (TB) uzrokuje značajan mortalitet i morbiditet, uključujući štetne efekte na oko. U područjima koja imaju visoku prevalenciju tuberkuloze, bacili Calmette-Guérin (BCG) mogu smanjiti učestalost tuberkuloze. BCG je živa atenuirana vakcina izvedena iz Mycobacterium bovis koju su tokom 13 godina razvili francuski bakteriolozi Albert Calmette i Camille Guérin81.

Nakon početnog zastoja u pokušaju da proizvedu homogenu suspenziju bacila na podlozi od glicerina i krompira i naknadnog prekida ispitivanja na govedima izbijanjem Prvog svjetskog rata, uspjeli su oslabiti bacile dodavanjem volovske žuči20. Oslabljena vakcina je prvobitno nazvana bacili žuči Calmette-Guérin; tokom godina "žuč" je pala, a BCG je dogovoren.

Oralna primjena je odabrana za ispitivanja na ljudima jer je Calmette smatrao da je gastrointestinalni trakt uobičajeni put prirodne infekcije bacilom tuberkuloze81. Calmette i Guérin su bili podvrgnuti mnogo kritika 1930. godine nakon katastrofe u Libeku tokom koje su umrle 72 bebe od 251 vakcinisane; međutim, tokom ovog ispitivanja 1931. godine, dokazano je da je uzrok nemarne kontaminacije vakcine virulentnim bacilima u laboratorijama u Libeku, a vakcina je oslobođena odgovornosti81. Pojava tuberkuloze nakon World Word II dovela je do brojnih studija koje su dokazale korisnost i efikasnost BCG vakcine.

Uprkos širokoj upotrebi, BCG je povezan sa heterolognim efektima59,144. Lamm i saradnici su pregledali više od 1000 publikacije između 1921. i 1982. godine koje su izvještavale o 10.000 komplikacija BCG vakcinacije65. Incidencija očnih nuspojava nije poznata jer se većina informacija zasniva na izvještajima o slučajevima.

Veliki dio našeg razumijevanja ovih štetnih efekata BCG-a potiče od njegove intravezikalne upotrebe (Intravezikalni BCG, IBCG) u imunoterapiji raka, tokom koje se primjenjuje više ciklusa BCG vakcine. Dodatno, BCG se koristi kao imunomodulator u liječenju melanoma. Istražena je i primjena kod malignih bolesti konjunktive.

Nasuprot tome, potencijalni povoljan uticaj BCG vakcine na smanjenje smrtnosti od svih uzroka bio je značajan6,45,51,54,116155. Smanjenje smrtnosti od infektivnih agenasa osim tuberkuloze, kao što su bakterije (Staphylococcus aureus), gljivice (Candida albicans) i virusi (virusi žute groznice) potaknulo je istraživače da istraže imunološku osnovu ovih efekata62,63.

Oživljavanje interesa za iskorištavanje korisnih efekata BCG vakcine je također zasnovano na epidemiološkim obrascima bolesti korona virusa (COVID-19) i različitim nacionalnim politikama BCG vakcinacije156, iako neprilagođeni imunološki sistem također može dovesti do imunopatologije70.

Gore navedeni scenario u trenutnoj pandemiji teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus2 (SARS-CoV-2) potaknuo nas je da razmotrimo oftalmološke štetne efekte BCG-a, uključujući i infektivne i imunološki posredovane mehanizme. U međuvremenu, SZO je odobrila šest vakcina za hitnu upotrebu protiv COVID-19. Proizvode ih Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm i Sinovac. Prva tri od njih su također odobrena od strane USFDA158,157.

2. Imuni sistem i mikobakterije

Urođeni imunitet, koji se sastoji od monocit-makrofagnog sistema, daje primarni odgovor na mikobakterijsku infekciju i rezultira širim nespecifičnim "uvježbanim imunitetom"6,63,67,98. Dokazi za gore spomenuti trenirani imunitet potiču iz studija koje su pokazale proizvodnju većih količina citokina, kao što su IL-1, IL-6, IFN- i TNF, kao odgovor na različite infekcije6,62– 64.

Heterolognom imunitetu je potrebno nekoliko sedmica da se razvije; umjesto toga, predloženo je epigenetsko reprogramiranje imunih stanica koje uključuje metilaciju histona62. Ovi efekti ostaju aktivni čak i nakon godinu dana nakon vakcinacije. Jednako važne u patogenezi tuberkuloznih bolesti su strategije izbjegavanja koje su razvile mikobakterije27,124.

2.1. Th1 i Th2 odgovori

Otkako su Mossmann i saradnici opisali puteve diferencijacije CD4 plus naivnih Th0 ćelija u dvije različite efektorske ćelijske linije, Th1 i Th2 ćelije, naše razumijevanje odgovora imunološkog sistema na različite imunološke izazove značajno je evoluiralo58,93,128 . Podrazumevano, fagocitozni mikrobi uključujući mikobakterije dovode do Th1 odgovora, iniciranog oslobađanjem IL-2.

Nakon toga, zrele Th1 ćelije luče IFN- i LT- (slika 1). Kako se mikobakterije uništavaju, dolazi do postepenog prelaska na Th2 odgovor kroz više dioba stanica58. Osim što stimulira fagocitozu, IFN- inducira oksidativni nalet, unutarćelijsko ubijanje mikroba i ekspresiju molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I i klase II (MHC) na različitim ćelijama, kao što su endotelne ćelije, keratinociti i fibroblasti. Oni takođe stimulišu ekspresiju adhezionih molekula na endotelnim ćelijama38,58,78,98,133.

Nasuprot tome, Th2 odgovor je standardni odgovor na velike vanćelijske patogene koji nisu fagocitozni kao što su helminti (slika 1). Th2 ćelije luče IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 i IL-13. Postoji značajno preklapanje u obrascu citokina koje luče Th1 i Th2 ćelije, posebno IL-10 i IL13. Zbog ovog preklapanja, ova dva odgovora se konvencionalno opisuju njihovom sposobnošću da luče ili IFN- ili IL-4.

Kulminacija Th2 odgovora je proliferacija B ćelija, proizvodnja antitela i eventualni prelazak sa IgG na IgE antitela. Titri IgE odražavaju indirektnu mjeru aktivnosti Th2 uključene u alergijske i atopijske reakcije. Zanimljivo je da Th1 i Th2 ćelije unakrsno regulišu jedna drugu i na njih mogu uticati farmakološke intervencije ili varirati tokom faza evolucije zarazne bolesti75,78,131. U slučaju lepre, paucibacilarna tuberkuloidna lepra je manifestacija agresivnog Th1 odgovora. , dok lepromatoznim krajem lepre dominira Th2 odgovor141,142.

Slična dihotomija je evidentna u imunološkim odgovorima protiv Mycobacterium tuberculosis82,83. Stoga, pacijenti sa aktivnom tuberkulozom imaju slab ćelijski posredovan odgovor, odgođenu reakciju preosjetljivosti i smanjenu ćelijsku proliferaciju i proizvodnju IFN-a kao odgovor na tuberkulin ili prečišćeni proteinski derivat (PPD); umjesto toga ovi pacijenti su pokazali veći IL-482. Efikasan Th1 odgovor je klinički evidentan kod Tipa IV ili odgođene preosjetljivosti, dok je Th2 odgovor vidljiv kod trenutne ili Tip I preosjetljivosti.

2.2. Imunološki odgovor na BCG

Više od jednog veka, BCG vakcina je primenjena na više od tri milijarde dece u okviru proširenog programa imunizacije (EPI) u svim regionima152. Globalno, jedna doza BCG vakcine se daje na približno 100 miliona novorođenčadi svake godine159. Britanska studija je objavila 50 posto zaštite koja je trajala 20 godina86. Iako je BCG doprinio smanjenju smrtnosti od tuberkuloze novorođenčadi, kao i opšte smrtnosti u djetinjstvu, njegova efikasnost među odraslima u prevenciji tuberkuloze varira između 0-80 procenata,3 i nema dobrih dokaza da traje duže od 10 godina nakon vakcinacije.129Izuzetak je zajednica Indijanaca na Aljasci u kojoj traje više od 50 godina5. S druge strane, potpuni nedostatak zaštite je također naveden u endemskoj zoni u Indiji7,90. Varijabilnost podsjeva, genetika domaćina, nutritivni status i prisustvo koinfekcija helmintima smatraju se objašnjenjima diferencijalne efikasnosti91,90,92,103,106.

Dodatno, predložena je supresija T limfocita od strane TGF- i IL-10 koje proizvode regulatorne T ćelije (Tregs) kao odgovor na mikobakterije iz okoline. Mikobakterije iz okoline mogu imati efekat maskiranja ili blokiranja. Palmer i kolege sugerirali su da bi izlaganje raznim mikobakterijama iz okoliša moglo pružiti određenu zaštitu od tuberkuloze i utjecati na imuni sistem na različite načine, maskirajući na taj način učinak BCG106.

Nasuprot tome, efekat blokiranja implicira da preovlađujući ćelijski posredovan imunitet na mikobakterije iz okoliša eliminira oslabljene bacile nakon BCG inokulacije109. Nadalje, nezreli imuni sistem novorođenčadi lako prelazi sa naivnog Th0 statusa na Th1 ili Th2, za razliku od odraslih koji imaju utvrđen Th1/Th2 profil110.

Od 21 podsvoja razvijenih iz početnog soja, soj Danska/Kopenhagen 1331, ruski/Moskva, japanski/tokijski 172 BCG, Pasteur 1173 P2 i Moreau RDJ sojevi čine više od 90 posto BCG vakcina koje se primjenjuju u svijetu30,159. Čini se da sojevi Pasteur 1173 P2 i Danish 1331 izazivaju više štetnih događaja160.

2.3. Implikacije antimikobakterijskog imuniteta

Gore navedeno razumijevanje antimikobakterijskog imuniteta je klinički relevantno. Očna tuberkuloza nema zlatni dijagnostički standard, a mnogi slučajevi i dalje su pretpostavljeni. Razlikovanje tuberkuloze od sarkoidne energije ostaje izazov. Nadalje, obrazac tuberkularne upale oka može biti drugačiji kod imunokompromitovanih pacijenata ili pacijenata sa imunosupresijom. Zbog sporog rasta, kultura traje i do deset dana, što uzrokuje odlaganje uvođenja antituberkularne terapije. Dok su lančana reakcija polimeraze i testovi oslobađanja interferona-gama (IGRA) dostupni, zdravstveni sistemi u zemljama sa niskim do umjerenim prihodima i dalje se oslanjaju na Mantoux test zasnovan na PPD. Za razliku od IGRA-e, Mantoux test može potencijalno povećati odgođenu preosjetljivost ili promijeniti imunološki milje18. Posljednji utjecaj na očnu upalu nije otvoreno proučavan, osim u izoliranim izvještajima o slučajevima18,33.

Nadalje, BCG vakcinacija također može dovesti do pozitivnog Mantoux testa. Prijavljeni su mnogi slučajevi paradoksalnog pogoršanja upale oka antituberkularnim lijekovima 21,66. Povećana dostupnost tuberkuloznih antigena zbog brzog ubijanja mikobakterija ili poboljšanog imunološkog statusa dovodi do fenomena kao što je upalni sindrom rekonstitucije imunološkog sustava (IRIS), koji se također naziva uveitis za oporavak imuniteta (IRU), nakon visoko aktivne antiretrovirusne terapije12,5066.

Suprotno tome, primarna imunološki posredovana upala oka ponekad napreduje do infektivnog entiteta85. Slični fenomeni su uočeni u preokretnim obrascima lepre i Jarisch-Herxheimerovoj reakciji sifilisa19,140,141. Dakle, uloga pogoršanog Th1 odgovora nije isključena pri ponovnom izazivanju sa PPD.

For more information:1950477648nn@gmail.com