Autofagija-lizozomalni put kao potencijalna terapijska meta kod Parkinsonove bolesti

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Ćelijski sistemi kontrole kvaliteta su zadobili veliku pažnju poslednjih decenija. Među njima, autofagija je prirodni mehanizam samoočuvanja koji kontinuirano eliminira toksične ćelijske komponente i djeluje kao proces protiv starenja. Od vitalnog je značaja za opstanak ćelija i očuvanje homeostaze. Prijavljeno je nekoliko kanonskih ili nekanonskih puteva autofagije ovisnih o tipu ćelije koji pokazuju različite stupnjeve selektivnosti u odnosu na ciljane supstrate. Ovdje pružamo ažurirani pregled mašinerije autofagije i raspravljamo o ulozi različitih oblika autofagije u neurodegenerativnim bolestima, s posebnim fokusom na Parkinsonovu bolest. Opisujemo nedavna otkrića koja su dovela do prijedloga terapijskih strategija usmjerenih na autofagiju kako bi se promijenio tok progresije Parkinsonove bolesti.

Ključne riječi:autofagija; lizozomi; neurodegenerativna bolest; Parkinsonova bolest; autoimunost

Molimo kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Iako su neki elementi Parkinsonove bolesti (PD) opisani vrlo davno, prvi jasan medicinski opis ove bolesti objavio je 1817. James Parkinson [1]. Od tada su uloženi značajni napori da se razumiju osnovna patogeneza i patološki elementi ove složene bolesti, u smislu neuropatoloških i anatomopatoloških promjena [2-5]. PD je multifaktorska bolest s heterogenim uzročnim faktorima, uključujući genetske, ekološke, molekularne i ćelijske komponente. PD karakterizira širok spektar motoričkih i nemotoričkih znakova i simptoma. Oni uključuju tremor u mirovanju, bradikineziju, posturalnu nestabilnost/nestabilan hod i rigidnost, uz psihijatrijske poremećaje, poremećaje spavanja, disautonomne poremećaje, bol, anosmiju i kognitivne poremećaje. Motorički znakovi su prvenstveno rezultat gubitka dopaminergičkih (DA) neurona u substantia nigra pars compacta (SNpc) i intracelularnih inkluzija agregiranog i pogrešno savijenog -sinukleina (c-syn), inkapsuliranog ili ne u Lewyjevim tijelima (LB) i Lewyevim neuritima ( LN) u neuronima[3,6] (Slika 1; vidi dodatak za definiciju).

Simptomi PD razvijaju se postepeno s godinama.šta je cistancheMogu početi blagim drhtanjem jedne ruke i osjećajem ukočenosti u tijelu; bradikinezija je česta. Nedavne studije potvrđuju da je više od 3 posto opće populacije od 65 godina starosti pogođeno PB. U 5 posto -10 posto slučajeva, međutim, simptomi PD se pojavljuju ranije; ovo se naziva PD sa mladim početkom (YOPD). Muškarci imaju 50 posto veću vjerovatnoću da će razviti PD nego žene, ali izgleda da se rizik za žene povećava s godinama.

Slika 1. Neuropatološki nalazi kod Parkinsonove bolesti. (A, B) Postmortem mezencefalon i most od kontrolnog pacijenta(A) i od pacijenta sa PD(B): SN je izgledao bljeđi u B zbog dopaminergičke denervacije. (C), SN, H&E bojenje (×250). (D): H&E bojenje (×250) LB u kortikalnom neuronu. Crna strelica pokazuje LB. Skraćenice koje nisu opisane u tekstu: H&E, hematoksilin i eozin.

Osnovni uzrok PD ostaje uglavnom nepoznat.bioflavonoidiNeki slučajevi PB su povezani s genetskim mutacijama, ali je teško utvrditi jasne nasljedne uzroke ove bolesti. Zaista, samo 15 procenata pacijenata sa PD ima porodičnu istoriju bolesti. Neki geni su povezani sa različitim, tipičnim ili rjeđim oblicima bolesti, koji uključuju juvenilni ili odrasli početak, rani ili kasni, autosomno recesivni, dominantni ili X-vezani oblici [4,7-9]. Identifikovani su i uzročni faktori rizika povezani sa određenim etničkim grupama. Geni koji se najčešće povezuju sa PD uključuju GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 i VPS13C[4,{{19} }]. Većina ovih gena kodira proteine ​​koji su direktno ili indirektno povezani sa mehanizmima kontrole kvaliteta koji su vitalni u održavanju ćelijske homeostaze, puteva vezikularnog transporta, procesa autofagije i endo-lizozomalnog sistema. Druge genetske promjene su također povezane s PD, uključujući epigenetske promjene, kao što su metilacija DNK, remodeliranje hromatina, modifikacije histona, mikroRNA i duge nekodirajuće RNA [4,14].

2. Patogeneza i patologija

Kliničkopatološke studije otkrivaju sporo napredovanje PD iz ventrolateralne regije SNpc, s kasnije širenjem na druge regije mozga [15]. Klinički simptomi PD postaju uočljivi kada degeneracija DA neurona napreduje unutar SNpc. LB se opaža na mjestima oštećenja neurona (Slika 1). U normalnoj fiziologiji, -syn deponovan u ovim strukturama obavlja centralne funkcije u endocitozi; trgovina vezikulama; sinteza, skladištenje i oslobađanje dopamina; Ca2 plus homeostaza; dinamika mikrotubula; i drugi procesi [16]. Dakle, aktivnost neurona u potpunosti ovisi o -syn, a također i o mitohondrijalnoj homeostazi. Iako je -syn pretežno prisutan u citosolnim eozinofilnim LB, također je otkriven u mitohondrijima, lizosomima i drugim organelama u postmortem PD mozgu. Prisustvo LB u perifernom, enteričkom i centralnom nervnom sistemu (CNS) je implicirano i u motoričkim i nemotornim simptomima PD [17,18].buy cistancheTačkaste mutacije u -syn sekvenci ili druge patološke povrede dovode do stvaranja oligomera, koji se zatim mogu grupirati u veće agregate. Ovi agregati mogu promijeniti brojne ćelijske i molekularne puteve u neuronima – posebno uključujući autofagiju i proteazomske procese, kao što su mitohondrijalna funkcija, promet vezikula, organela i degradacija proteina – što sve dovodi do neurodegeneracije. Nakon toga, kao rezultat neurodegeneracije, o-syn agregati se talože u SN, gdje aktiviraju mikrogliju [19]. Ova nekontrolirana aktivacija može generirati proinflamatorne signale [20] koji mogu dovesti do daljnje neurodegeneracije kada se dosegne kritični prag.

Cistanche može protiv starenja

2.1.Neuropsihijatrijske manifestacije PD

Ne postoji specifičan test za dijagnosticiranje PD. Shodno tome, dijagnoza se zasniva na anamnezi, pregledu znakova i simptoma, te neurološkom i fizičkom pregledu (Okvir 1). Motorni znaci PD obično počinju oko 60 godina [21], ali YOPD nije rijedak, posebno kod nekih nasljednih oblika [22]. Jednostrana ili asimetrična bradikinezija i/ili tremor u mirovanju prvi su simptomi bolesti [23]. Tremor u mirovanju prisutan je u opuštenim mišićima i nestaje tokom akcije i spavanja. Može se povećati mentalnim proračunom. Bradikinezija, definirana usporenošću pokreta i smanjenom amplitudom ili brzinom, dovodi do poteškoća s ponavljajućim pokretima, mikrografijom, hodom malim koracima i poteškoćama u govoru (hipofonija i dizartrija), koje će se pojaviti kako se bolest razvija.cistanchUkočenost može uzrokovati bol i doprinijeti posturalnom deformitetu (torakolumbalna kičmena fleksija). Progresija je spora sa bilateralnom ekstenzijom akinezije, tremora i hipertonije, praćeno posturalnom nestabilnošću, smrzavanjem hoda, padovima, a kod nekih pacijenata i kamptokormijom. Neki nemotorički znakovi (premotori) mogu se pojaviti nekoliko godina prije prvih motoričkih simptoma; to uključuje depresiju, hiposmiju, zatvor ili poremećaje sna brzim pokretima očiju [24]. Anksioznost i apatija mogu biti prisutni od početka PD, dok se teška disautonomija (ortostatska hipotenzija, disfunkcija mokraće zbog hiperaktivnosti detruzora), fragmentacija sna, kognitivni poremećaji (diseksekutivni poremećaji) i halucinacije pojavljuju kasnije i doprinose gubitku autonomije [ 24,25].

2.2. Trenutni tretmani za PD i klinički menadžment

Simptomatsko liječenje je jedina trenutno dostupna klinička opcija [26], s terapijama koje imaju za cilj kompenzaciju dopaminergičkog deficita. Dopaminergički lijekovi (levodopa povezana sa inhibitorom dopa-dekarboksilaze, dopaminergičkim agonistima ili inhibitorima monoamin oksidaze tipa B), koji se koriste pojedinačno ili u režimima politerapije, vrlo su efikasni u ranim stadijumima bolesti. Međutim, upravljanje postaje sve teže kako godine napreduje. Zaista, dopaminergički tretmani, koji poboljšavaju motoričke znakove, mogu imati vrlo onesposobljajuće komplikacije. Fenomen trošenja (kraj neuspjeha doze) i diskinezija se javljaju nakon nekoliko godina liječenja levodopom [27]. Poremećaji kontrole impulsa (patološko kockanje ili kupovina, hiperseksualnost; [28], halucinacije ili psihoze također mogu zakomplicirati dopaminergičke tretmane, i češće se susreću s agonistima dopamina [29]. Drugi tretmani, uključujući inhibitore katehol-O-metiltransferaze za liječenje motoričkih fluktuacija ili amantadin za diskineziju [26] mogu se koristiti kasnije kako bolest napreduje. Tretman druge linije (kontinuirana potkožna infuzija apomorfina, kontinuirana jejunalna primjena droksidopa gela, bilateralna subtalamička nuklearna stimulacija) predlaže se kada motorne fluktuacije i diskinezija postanu značajne [30]. Ovi tretmani imaju za cilj postizanje stabilne striatalne dopaminergičke stimulacije, ali nemaju utjecaja na progresiju bolesti. Nadalje, neki aksijalni simptomi. (dizartrija, posturalna nestabilnost) nisu osjetljivi na dopu i kliničko liječenje nemotoričkih simptomi ostaju teški [31,32].

Decenije istraživanja dovele su do razvoja terapijskih strategija, koje su nesumnjivo poboljšale kvalitet života pacijenata. Međutim, usporavanje progresije bolesti i dalje ostaje izazov i uporni prioritet [33], a željno se iščekuju novi pristupi koji modifikuju bolest [3,34]. Iako je dugo poznato da funkcije proteasoma i autofagije, uključujući makroautofagiju i autofagiju posredovanu šaperonom (CMA), doprinose klirensu -syn [35,36l, disregulacija ovih procesa ostaje slabo shvaćena u PD.cistanche AustraliaNekoliko genskih mutacija i promjena proteina uključenih u PD usko je povezano s autofagijom, posebno mitofagijom i autofagijom-lizosomskim putevima. U ovom pregledu fokusiramo se na uključenost autofagije u PD, komentiramo glavna pitanja na koja nema odgovora na terenu i predlažemo nove smjerove za moguće terapijske intervencije usmjerene na puteve autofagije.

3. Autofagija

Autofagija je glavni sistem unutarćelijske degradacije kojim se citoplazmatski materijali dostavljaju lizozomu radi razgradnje. Na osnovu puta kojim se sadržaj isporučuje u lizozome, definirano je nekoliko oblika autofagije. Ovi različiti oblici takođe imaju različite stepene selektivnosti za ciljane terete (Tabela 1; Slika 2). Tri glavna tipa procesa autofagije su makroautofagija, CMA i mikroautofagija/EMI. Bez obzira na put isporuke, glavna uloga ovih procesa je razgradnja neželjenog materijala koji je neispravan, može biti toksičan ili je proizveden u višku, i na taj način održavati ćelijsku homeostazu.

3.1.Mašine za autofagiju

Mehanizmi autofagije su detaljno istraženi i detaljno pregledani od strane brojnih autora [61-63]. Opšte karakteristike ova tri puta su predstavljene na slici 2. Nedavni napredak u vezi sa kanonskim i nekanonskim autofagnim procesima – posebno u sistemima sisara – dodao je našem razumijevanju mehanizama koji mogu igrati važnu ulogu u neurodegenerativnim bolestima kao što je PD. Ipak, mnoga molekularna otkrića na kojima se temelji naše trenutno razumijevanje regulacije autofagije proizašla su iz analiza koje uključuju kvasac. U ćelijama, tri oblika autofagije koegzistiraju i igraju vitalnu ulogu u održavanju stanične homeostaze. Međutim, velika većina dostupnih rezultata u ovoj oblasti odnosi se na makroautofagiju. Ovaj proces je podijeljen u sljedeće korake: nukleacija, elongacija, formiranje autofagosoma, fuzija autofagozoma i lizosoma i degradacija (slika 2). Svaki korak je fino genetski reguliran i igra svoju specifičnu ulogu u održavanju dinamičke prirode procesa. Na primjer, brojni konzervirani proteini povezani s autofagijom djeluju na hijerarhijski način da posreduju u formiranju autofagosoma. Nakon indukcije uzvodno, mašina autofagije dolazi u kontakt sa izolacionom membranom/fagoforom. Rano porijeklo i definitivni izvor kompleksnog endoplazmatskog retikuluma (ER), Golgijevog kompleksa, endosoma i mitohondrija] izolacione membrane u nastajanju ostaje predmet rasprave [64]. Ultrastrukturna studija koja je uključivala eksperimente elektronske mikroskopije potvrdila je da specijalizovana poddomena ER doprinosi stvaranju fagofora [65]. Identificirano je oko 40 proteina povezanih s autofagijom (ATG) koji su uključeni u ovaj dinamički proces, oni su hijerarhijski organizirani, počevši od inicijacije procesa i napredujući do sazrijevanja autofagosoma. Ovi proteini rade zajedno u nekoliko funkcionalnih kompleksa, posebno (i) Unc-51-kompleks kinaze 1(ULK1)/ATG1 kinaze; (ii) klasa II fosfatidilinozitol (PI)3-kinazni kompleks;(ii) PI(3)P-vezujući ATG2-ATG18 kompleks;(iv) dva sistema konjugacije (ATG12 konjugacijski sistem i protein 1A/1B-lak lanac 3(MAP1LC3)/ATG8 konjugacijski sistem povezan s mikrotubulama); i (v) mašineriju za fuziju (slika 2).

U stvari, nekoliko takozvanih ATG proteina ima alternativne funkcije izvan autofagije [66]. Tako, na primjer, MAP1LC3 lipidacija (mehanizam koji se dugo koristi za procjenu autofagne aktivnosti [67,68]) je također uključen u neautofagične ćelijske mehanizme kao što su fagocitoza, LAP, mikropinocitoza ili virusna infekcija. Ovi procesi su poznati kao nekanonski autofagni procesi [69]. U ovim nekanonskim procesima, čije su funkcije još uvijek nepotpuno okarakterisane [70,71] MAP1LC3 konjugira na pojedinačne membrane (single membrane ATG8 konjugacija, SMAC), a citosolni sastojci se ne isporučuju u lizozom [72].

3.2. Neuronska autofagija doprinosi neuronskoj fiziologiji

Postoje uvjerljivi dokazi koji podržavaju ideju da neuronska autofagija igra odlučujuću ulogu u nekoliko aspekata razvoja neurona i u očuvanju neuronske aktivnosti [73-75]. U postmitotskim ćelijama poput neurona, autofagija je posebno važna za preživljavanje i homeostazu, jer te stanice ne mogu eliminirati nakupljene toksične tvari i oštećene organele tijekom diobe stanice. Autofagija, kao i proteazomalni sistem [76], je stoga jedan od vitalnih mehanizama kontrole kvaliteta koji osiguravaju dugovječnost neuronskih stanica. Presinaptička autofagija u terminalu aksona je također bitna za sinaptičko održavanje i plastičnost [77].

Među nervnim ćelijama, samo kortikalni neuroni, Purkinje ćelije i neuroni hipotalamusa mogu povećati sadržaj autofagosoma na stimulus. Precizni razlozi za ovaj nišni mehanizam trenutno su nepoznati [62,78]. Jedno moguće objašnjenje je trivijalno i povezano s činjenicom da, kao i za neke druge tipove ćelija, mjerenje autofagije u neuronima, posebno u mozgu, ostaje izazovno [79,80]. Alternativno, budući da su nervne ćelije terminalno diferencirane - sa nižim regenerativnim kapacitetom od drugih ćelija - one su manje autofagne. Međutim, studije na mozgu miševa sa nedostatkom autofagije pružile su dokaze da se protein sekvestozom-1 (SQSTM1)/p62 i poliubikvitinirani proteini akumuliraju u većini neuronskih ćelija[81]. Nasuprot tome, nedostatak SQSTM1 ne rezultira potpunim nedostatkom autofagije. Stoga se čini da sadržaj autofagosoma ovisi o vrsti stanica i vrsti stresora.

3.3. Autofagija i neurodegenerativne bolesti

Kao što je gore navedeno, da bi spriječili neuronsku i sinaptičku disfunkciju, neuroni su razvili mehanizme za uklanjanje toksičnih i defektnih komponenti i organela. Ovi mehanizmi su neophodni za održavanje visokog stepena neurotransmisije i integriteta funkcionalnog proteoma u neuronima. Autofagija je centralna za ovaj zaštitni sistem. Funkcionalni gubitak autofagije povezan sa starenjem čini neurone osjetljivijima na stres i može dovesti do smrti stanice [82]. Patološki poremećaj autofagijskih puteva također može rezultirati neurodegenerativnim poremećajima koji mogu, ali ne moraju biti povezani sa starenjem.

Kompromitirana autofagija je dokumentirana u mnogim neurodegenerativnim bolestima, uključujući PD, Alchajmerovu bolest (AD), Huntingtonovu bolest (HD) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) (za sveobuhvatne preglede, vidjeti [63.84]). Istražujući mehanizme koji povezuju autofagiju sa ovim bolestima, primećeno je, na primer, da miševi sa specifičnim nedostatkom Atg5 u nervnim ćelijama razvijaju progresivne deficite u motoričkoj funkciji dok takođe akumuliraju citoplazmatska inkluziona tela u neuronima[85]. Slično, kod miševa s nedostatkom Atg7, Atg5 ili Ambral, otkriveno je da se ubikvitin akumulira u CNS-u, a citoplazmatske inkluzije su povezane s motoričkim disfunkcijama i defektima neuronske cijevi u mišjim embrionima [86]. Mutacije gena povezanih s autofagičnim procesima – na primjer, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubikvitin ligaza PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – također su implicirane u mnogim neurodegenerativnim bolestima. Konkretno, defekti mitofagije koji se također vide kod organsko specifičnih i sistemskih inflamatornih bolesti, dokumentirani su kod neurodegenerativnih bolesti [87]. Pored ovih genetskih mutacija, značajne promjene u ekspresiji proteina povezane su s neurodegenerativnim bolestima. Na primjer, abnormalna ekspresija proteinske epitelne ćelije 1 (GABARAPL1/GEC1) povezana je s neurodegenerativnim bolestima [88]. 3.4. Autofagija i Parkinsonova bolest

Među patološkim obilježjima PD su LB koje sadrže abnormalno agregirani -syn protein. Mutacije ili triplikacije gena koji kodira -syn (SNCA) su rijetke, ali su jasno uključene u inicijaciju i napredovanje PD. Zanimljivo je da svaki kvar koji utiče na jednu od komponenti degradacionog procesa, bilo direktno ili indirektno, narušava druge procese autofagije. Poznato je da je ubikvitin-proteasomski sistem (UPS) primarni degradativni put za monoubikvitinirani -syn, dok put makroautofagije razgrađuje deubikvitinirani a-syn [89,90]. U PD, stoga, i mitohondrije i lizozomi igraju ključnu ulogu (slika 3). 3.4.1. Uloga mitofagije u PD

Kao organela koja proizvodi energiju, mitohondrija je centralna za nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući PD [91-95]. Višestruka istraživanja su otkrila da su genetske mutacije povezane s PD (npr. PRKN, PINK1 i drugi) također usko povezane s defektima mitohondrija, uključujući defekte u mitofagiji (Tabela 2)[9]. Vrsta oštećenja mitohondrija prirodno ovisi o vrsti a-syn (formiraju agregate ili ne, proizvedeni od mutiranih ili nativnih oblika SNCA). Dalja istraživanja su potvrdila da o-syn utječe na interakciju membrane povezane s mitohondrijama sa ER. Ova interakcija igra ključnu ulogu u regulaciji Ca4 plus signalizacije i apoptoze. Osim toga, abnormalni o-syn interferira sa proliferatorom peroksizoma aktiviranim receptor-gama koaktivatorom 1-alfa, koji igra ključnu ulogu u mitohondrijalnoj biogenezi i apoptozi. Mitohondrijalna disfunkcija sa učešćem faktora povezanih sa a-sin je opširno diskutovana na drugim mestima [9,97,98].

Slika 3. Poremećaj autofagije u PD. Oštećeni oblici autofagije su uočeni u PD. Genetske mutacije -syn povezane su s oštećenjem procesa autofagije. Mnogi faktori, kao što su genetski faktori, defektna trgovina mitohondrijama, oksidativni stres, disfunkcionalni ATP ciklus, deregulirana mitohondrijska dinamika i izmijenjena mitogeneza remete zdrave mitohondrije. Oštećeni/disfunkcionalni mitohondriji omogućavaju PINK1 da regrutuje PRKN, koji zauzvrat aktivira druge esencijalne proteine, kao što su OPTN i ubikvitin, Rab7 i drugi, čime se pokreće proces kontrole kvaliteta, tj. mitofagija. Funkciju Rab7 regulira TBC1D15/17 (pripada TBC familiji s Rab-GAP funkcijama), koji također regulira oblikovanje i ciljne funkcije izolacijske membrane umrežavanjem s Fis1 i MAP1LC3B. Sekvencijski koraci mitofagije su formiranje fagofora, sazrijevanje u mitoautofagosom i fuzija mitoautofagosoma s lizozomom. Konvencionalna autofagija također igra bitnu ulogu u (i naivnoj i agregiranoj) -sin degradaciji. x-syn se selektivno vezuje za receptor za prepoznavanje patogena, TLR-4, koji aktivira nizvodni signalni put nakon aktivacije NF-kB, kako bi stimulirao proizvodnju SQSTM1/p62. Proizvedeni SQSTM1 se vezuje za internalizovani -syn i pokreće proces autofagije. Disregulacija procesa autofagije dovodi do akumulacije -syn uz SQSTM1. Osim mitofagije i makroautofagije, CMA također selektivno degradira -syn, koji sadrži motiv sličan KFERQ-u. Selektivna inhibicija CMA ili izmenjeno funkcionisanje CMA utiče na degradaciju -sin. Skraćenice koje nisu opisane u tekstu: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, proteini koji aktiviraju GTPazu; IKK, IkB kinaza; MyD88, protein mijeloične diferencijacije 88; Rab, Ras superfamilija malih G proteina; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 receptor adapter protein.

Defekti u mitofagijskom putu, posebno PARK2 (PRKN mutacije) i PARK6 (PINK1 mutacije), su predloženi kao glavni uzrok porodične PD. U zdravim uslovima, PINK1, koji se lokalizuje u mitohondriju, se prenosi u unutrašnju membranu mitohondrija gde se razgrađuje. Pod određenim nepoznatim uslovima, mitohondrije postaju oštećene i gube membranski potencijal (slika 3). Ovo dovodi do PINK1 aktivacije i regrutacije PRKN, koji pomaže u indukciji mitofagije dok djeluje na druge proteine ​​mitohondrijske membrane OPTN i protein nuklearne tačke 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. PRKN mutacije su najčešći uzrok autosomno recesivnog YOPD, a slijede mutacije u PINK1. Pored svoje uloge u mitofagiji, PRKN igra bitnu ulogu u procesuiranju lipida i ubikvitinaciji GTPaze Rab7, koja regulira dinamiku lizosoma [125-128]. Nedostatak PRKN-a rezultira degeneracijom DA neurona kod miševa, a embrionalni fibroblasti izvedeni iz PINK1-deficijentnih miševa pokazuju lizozomsku disfunkciju [129]. Osim toga, mutacije u PINK1 i PRKN dovode do defekata u procesu mitofagije [62]. Međutim, studije tek treba da objasne zašto se PRKN ne regrutuje u mitohondrije u DA neuronima u depolarizovanim uslovima [130]. Posljedica mitofagijskih disfunkcija u neuronima je nekontrolirani stres (tj. stvaranje reaktivnih vrsta kisika), koji uzrokuje smrt neuronskih stanica. U skladu s ovim efektom, ciljanje defekta mitofagije može biti korisno u PD. Pokazalo se, na primjer, da inhibitor mitohondrijalne deubikvitinaze USP30, koji negativno reguliše mitofagiju posredovanu PRKN, selektivno povećava tok mitofagije, pa bi mogao biti od interesa za razvoj novih terapijskih pristupa [131,132].

Pored glavnog efekta PINK1 i PRKN mutacija, SNCA mutacije su proučavane u kontekstu mitofagije. -syn stupa u interakciju s Miro proteinima (proteini adaptera vanjske mitohondrijalne membrane, korisni u pokretljivosti mitohondrija) i ometa proces Miro degradacije, što je bitan korak u procesu mitofagije[133]. Studije na miševima i kvascima koji sadrže mutacije u SCNA potvrdile su ulogu -syn u neuronskoj smrti, preko mitohondrijalne disfunkcije [134,135].

Transkripcijski faktor faktor pojačivača miocita 2D (MEF2D) je još jedan esencijalni mitohondrijski regulator (Tabela 2). To je centralni faktor u prijenosu ekstracelularnih signala i aktivaciji genetskih programa kao odgovor na širok spektar podražaja u nekoliko tipova stanica, uključujući neurone. MEF2D je kritični regulator ekspresije gena IL-10, uključen u negativnu kontrolu mikroglijalnog inflamatornog odgovora i sprečava citotoksičnost posredovanu upalom[136]. Smanjena MEF2Dekspresija je direktno povezana sa smanjenim nivoima nikotinamid adenin dinukleotid dehidrogenaze 6(NADH), komponente mitohondrijalnog kompleksa I. Post-mortem analiza uzoraka mozga pacijenata sa PD otkrila je smanjene nivoe i MEF2D i NADH [137].

Brojne druge genetske mutacije, uključujući nedostatke faktora koji indukuje mitohondrijsku apoptozu (AF) i mitohondrijalnog transkripcionog faktora A (TFAM;[138] koji remete endo-lizosomske puteve, također utiču na fiziologiju i funkciju mitohondrija, dovodeći na primjer do poremećene mitofagije, disfunkcionalna oksidativna fosforilacija, deregulirana mitohondrijalna dinamika, izmijenjena mitogeneza, neravnoteža kalcija, izmijenjena trgovina mitohondrijama i indukcija oksidativnog stresa (Tabela 2). Putevi autofagije neovisni o PRKN uključeni su u proces selektivne mitofagije i medija putem lipidnog medija. putevi posredovani ubikvitin ligazom [97,139,140] Trenutno nije poznato u kojoj su mjeri ovi putevi povezani sa PD.

Ovaj članak je preuzet iz Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells