Mitohondrije astrocita u ozljedi bijele materije, dio 4

Uloga mitohondrija astrocita u interakcijama glijalnih ćelija i funkciji bijele materije

Uloga koju disfunkcionalne mitohondrije imaju u funkciji glijalnih stanica, i njihove implikacije na neuronsku homeostazu i funkciju bijele tvari, uglavnom su nedovoljno istražene. Jedan od osnovnih razloga je pogrešna percepcija da zbog toga što su bijela tvar i glijalne ćelije otpornije na ozljede u odnosu na neurone, one ne umiru niti zadobiju ozljedu.

Disfunkcija u odnosu prema pamćenju Disfunkcija, bilo fizička ili psihička, može povrijediti pamćenje. Jer pamćenje je važan dio funkcioniranja ljudskog mozga, a disfunkcija je znak da mozak ne funkcionira kako treba.

Na primjer, fizička disfunkcija uključuje nedostatak sna, pothranjenost, nedostatak vježbe, itd., što su sve faktori koji utiču na fizičko i mentalno zdravlje osobe. Ovi faktori mogu uzrokovati da tijelo osobe bude u stanju opterećenja i da se ne može prirodno oporaviti. Nakon što je tijelo opterećeno, zahvaćen je i mozak. Kao rezultat, ove disfunkcije mogu dovesti do nemogućnosti koncentracije, prosuđivanja i fleksibilnosti, što može utjecati na pamćenje.

Psihološki poremećaji uključuju anksioznost, depresiju, stres, itd. Ove emocije mogu dovesti do negativnih emocija i negativnih misli. Kada su ljudi u ovim emocijama, mozak utiče na veze neurona i proizvodnju dopamina, što dovodi do gubitka pamćenja.

Kako bismo osigurali dobro zdravlje i bolje pamćenje, moramo održavati zdrav način života koji uključuje zdravu ishranu, adekvatan san, umjereno vježbanje i smanjen stres. To pomaže boljem funkcioniranju mozga, poboljšava pamćenje i kognitivne funkcije te poboljšava kvalitetu života i sreće.

Ukratko, dobro fizičko i mentalno zdravlje je ključ za održavanje dobrog pamćenja. Prilagođavajući se pozitivnom i zdravom načinu života i mentalitetu, možemo bolje spriječiti i prevladati negativne posljedice disfunkcije i održati naš mozak zdravim i efikasnijim u radu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na saznajte načine da poboljšate svoje pamćenje

Zaista, oligodendrociti, astrociti i mikroglija ne degeneriraju nakon oštećenja mitohondrijalne funkcije, jer se prvenstveno oslanjaju na glikolizu za proizvodnju energije i imaju veći antioksidativni kapacitet od neurona. Međutim, oligodendrociti, aksoni i mijelin izdržavaju dugotrajne ozljede zbog promjena u Ca2+ signalizaciji, upale i oksidativnog stresa, što rezultira oštećenom funkcijom bijele tvari.

Štoviše, nedavni dokazi naglašavaju ulogu mitohondrijalnog metabolizma i signalizacije u funkciji glijalnih stanica i obližnjoj neuronskoj podršci. Tabela 1 daje pregled ključnih nalaza o ulozi mitohondrija astrocita u fiziološkom, patofiziološkom stanju ili starenju.

Astrociti i oligodendrociti potiču iz embrionalnog ektoderma, dok mikroglia potiču iz mezoderma i ulaze u mozak kičmenjaka tokom embriogeneze. Napredak u tehnikama brojanja pokazao je da dok ukupni omjer neurona i glija ćelija varira između različitih regija u mozgu, omjer od ~1:1 glije prema neuronima postoji u cijelom ljudskom mozgu [170].

Oligodendrociti su odgovorni za mijelinizaciju aksona, dajući aksonima "izolacioni omotač" koji poboljšava provodljivost nervnog impulsa prekinutu u pravilnim intervalima internodalnim segmentima mijelina odvojenim prazninama (čvorovi Ranvier-a) [171].

Oligodendrociti se nalaze i u sivoj i u bijeloj tvari, ali oni su glavni dio svih stanica u bijeloj tvari. Mikroglijalne ćelije su rezidentni makrofagi raspoređeni kroz centralni nervni sistem (CNS) [172].

Kao urođene imune ćelije, mikroglija se aktivira infekcijom, ozljedom tkiva ili ksenobioticima. Nakon aktivacije, mikroglije povlače svoje citoplazmatske ekstenzije i migriraju na mjesto ozljede, gdje proliferiraju i postaju ćelije koje predstavljaju antigen. U astrocitima, stimulacija IFN-om povećava ekspresiju MHCII, dok je endocitoza inhibirana kako bi se produžilo površinsko zadržavanje antigena [173].

Degenerirajuće ćelije mikroglije fagocitoze djeluju kao izvori imunoregulatornih i neuromodulatornih faktora kao što su citokini, hemokini i neurotrofni faktori. Mikrogliju mogu aktivirati receptori na površini ćelije za endotoksine, citokine, hemokine, pogrešno savijene proteine, serumske faktore i ATP. Dok je blaga aktivacija ključni adaptivni imuni odgovor, kontinuirana aktivacija ili prekomjerna aktivacija mikroglijasa smatra se da doprinosi neurodegeneraciji [174–176].

Unatoč izvještajima o apoptozi inastrocita i mikroglije u različitim eksperimentalnim uvjetima, postoji malo informacija o gubitku ili degeneraciji ovih glijalnih stanica u vezi s ljudskim poremećajima. Suprotno tome, poznato je da oligodendrociti degeneriraju u demijelinizacijskim poremećajima kao što je multipla skleroza i da na njih direktno ili indirektno utiče većina poznatih poremećaja u CNS-u uključujući ishemiju, traumu i neurodegeneraciju.

Ekscitotoksičnost glutamata/Ca2+, upala (citokini) i oksidativni stres uobičajeni su okidači za oštećenje oligodendrocita u ovim patološkim situacijama. Visok sadržaj lipida i željeza u oligodendrocitima također ih čini osjetljivim na oksidativno oštećenje izazvano citokinima [177].

Važno je da je mitohondrijsko disanje/metabolizam prvenstveno uključeno u diferencijaciju oligodendrocita, dok se čini da je glikoliza dovoljna za održavanje postmijeliniziranih (diferenciranih) oligodendrocita [178]. Shodno tome, čini se da su poremećaji demijelinizacije povezani s tomitohondrijalnom disfunkcijom prvenstveno povezani s povećanim oksidativnim oštećenjem i promjenama u metabolizmu slobodnih masnih kiselina (FFA), ali ne i energetskim neuspjehom [179–181].

Disfunkcija glijalnih mitohondrija može biti štetna za funkciju bijele tvari i može izazvati i sudjelovati u raznim neurodegenerativnim bolestima. Mitohondrijski Ca2+ signalni obrazac i sposobnost iniciranja i doprinosa upali i oksidativnom stresu zajedno obuhvataju glavne mehanizme povreda koji doprinose različitim patologijama bolesti. Međutim, vrlo malo se zna o uticaju mitohondrijske Ca2+ homeostaze na glijalnu signalizaciju.

Kao iu drugim tipovima ćelija, funkcionalni mitohondrijski inastrociti i oligodendrociti regulišu Ca2+ talase nastale aktivacijom inozitol1,4,5-trifosfatnih (IP3) receptora (IP3R) i oslobađanjem Ca{{6} } iz endoplazmikretikuluma (ER) [182–184]. Takođe se pokazalo da mitohondrijski Ca2+ reguliše oslobađanje vezikularnoglutamata iz astrocita, koji modulira sinaptičku komunikaciju i ekscitabilnost[185].

Akumulacija Ca2+ u mitohondrijama također modulira oksidativnu fosforilaciju i proizvodnju energije. Oslobađanje Ca2+ iz ER stimuliše proizvodnju energije zavisnu od mitohondrija u astrocitima [186]. Nedavni izvještaj je pokazao da je oslobađanje Ca2+ preko NCX-a povezano sa unosom Ca2+ u trgovini (pokrenuto smanjenjem Ca2+ iz ER skladišta) i regulira proliferaciju astrocita i oslobađanje ekscitotoksičnog glutamata [72, 187, 188].

Stoga, ne samo da mitohondrije regulišu akumulaciju i dinamiku Ca2+, već i njegovo oslobađanje. Ultrastrukturna analiza je otkrila da su mitohondrije astrocita bijele tvari izduženije od onih u astrocitima sive tvari [189], ali kako to doprinosi na interakciju i funkciju između stanice i funkcije tek treba istražiti.

Imajte na umu da pored svog lokalnog utjecaja, umrežavanje astrocita može pogoršati i diseminirati mitohondrijsku Ca2+ signalizaciju dalje od centra ozljede, regrutirajući više ćelija i doprinoseći napredovanju neurodegenerativnih bolesti u bijeloj tvari.

Utvrđeno je da mitohondrijska disfunkcija izaziva upalne odgovore uglavnom zbog promjena u mikroglijalnom mitohondrijskom metabolizmu nakon aktivacije. Posljedično, klasičnoj aktivaciji mikroglije (fenotip poput M1-) je nedavno objavljeno da je paralelna s metaboličkim prebacivanjem s mitohondrijalnog OCOX-a mitohondrije. koji povećava protok ugljika do pentozofosfatnog puta (PPP) [190–192].

Zanimljivo je da inhibicija aktivnosti kompleksa I aktivira mikroglijalne ćelije [193–195], dok oštećenje fisije mitohondrija smanjuje proizvodnju proinflamatornih signala [196]. Indukcija fenotipa poput M2- ne dovodi do vidljivih promjena u mitohondrijalnom kisiku potrošnja ili proizvodnja laktata [191]. Međutim, mitohondrijski toksini kao što su 3-nitropropionska kiselina i rotenon ometaju prijelaz na M2-fenotip izazvan IL-4 [197].

Ovi rezultati sugeriraju da mitohondrijska disfunkcija u mikroglija može pogoršati proinflamatorni M1 fenotip i rezultirati oslobađanjem neurotoksičnih proinflamatornih citokina i pojačanim formiranjem ROS/RNS [198]. Proinflamatorni citokini koji se oslobađaju iz mikroglije također "aktiviraju" astrocite, koji također mogu proizvesti TNF da potencira aktivaciju mikroglije. Upala je ključni faktor za većinu neuroloških poremećaja.

Kao rezultat toga, kokulture mikroglije i astrocita proizvode više neurotoksičnih faktora nego bilo koji tip ćelija sam [199]. Još uvijek nije jasno da li se astrociti mogu aktivirati u odsustvu mikroglije jer većina studija koje koriste primarne kulture astrocita također sadrže najmanje 5% mikroglije koje značajno doprinose aktivaciji astrocita [200, 201].

Uočena je povećana otpornost na oksidativno oštećenje astrocita iako mitohondrije astrocita imaju manjak mitohondrijalnog disanja i povećanu ROSformaciju u poređenju s neuronima [202]. Zanimljivo je da je komparativna studija pokazala da su astrociti otporniji na oksidativna oštećenja od mikroglije ili oligodendrocita[203].

Astrociti sadrže više nivoe endogenih antioksidanata i antioksidativnih sistema koji uključuju NADPH i G6PD (glukoza-6-fosfat dehidrogenaza). Važnost astrocita za neuronsku redoks homeostazu ustanovljena je nedavnom studijom koja pokazuje da uslovno smanjenje broja astrocita promoviše neuronske povrede oksidativnim stresom [204].

Ova studija postavlja pitanje kakva je uloga mitohondrija u redoks homeostazi u astrocitima i neuronima. Očekuje se da će gubitak GSH njegovim izvozom u neurone ili zbog detoksikacije elektrofila potaknuti astrocite da napune GSH prekursore. Zanimljivo je da smanjenje GSH povećava aktivnost mitohondrija u astrocitima [205], ali tačni mehanizmi koji reguliraju ovaj fenomen su još uvijek nejasni.

Ovaj kratak pregled uloge mitohondrija u funkciji glijalnih ćelija, što uključuje metabolizam, redoks homeostazu, Ca2+ signalizaciju, upalu i ćelijsku smrt, jasno ukazuje na važnost zdravlja mitohondrija u glijalnim ćelijama i njegovu važnost za neuronsku funkciju. Ipak, ovaj pregled također naglašava naše ograničeno razumijevanje funkcije mitohondrija u glijalnim stanicama i potrebu za daljim istraživanjima u ovoj oblasti koja se brzo širi.

Ostaje da se odgovori na mnoga pitanja u vezi sa ulogom mitohondrija u neurološkim poremećajima, što sugeriše da je vreme da se razmišlja o zdravlju i disfunkciji mitohondrija u inkluzivnijem kontekstu izvan neuronskih ćelija. Postalo je jasno da mitohondrijski mtPTP igra ključnu ulogu u širokom spektru ljudskih bolesti čija uobičajena patologija može biti zasnovana na mitohondrijalnoj disfunkciji izazvanoj Ca2+ i potenciranoj oksidativnim stresom [206].

Reaktivne vrste kiseonika uzrokuju degeneraciju aksona i smanjenje aksonskog transporta, što dovodi do aksonskih distrofija i neurodegeneracije, uključujući Alchajmerovu bolest [207], amiotrofičnu lateralnu sklerozu [208], Parkinsonovu bolest [209] i Huntingtonovu bolest [210].

S obzirom na važnost aksonskog transporta za očuvanje integriteta aksona, iznenađujuće malo se zna o tome kako oksidativni stres utječe na aksonski transport i da li to doprinosi štetnim efektima povišenih nivoa ROS. Nedavna dostignuća u istraživanju inhibitora malih molekula za mtPTP predstavljaju spojeve visoke vrijednosti budući da aktivacija i otvaranje mtPTP-a predstavljaju zajedničku metu za brojne bolesti [206].

Posljedično, potraga za ciljanim terapijskim sredstvima s malim molekulama za neke od najrasprostranjenijih i terapijski najizazovnijih ljudskih bolesti, kao što su multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest i moždani udar, napreduje.

Na primjer, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda je ključni poremećaj kod kojeg otvaranje mtPTP-a igra istaknutu ulogu u ishemijskom oštećenju bilo kojeg tkiva, što je najizraženije kod ishemijskog oštećenja srca i mozga. Ekscitotoksičnost, koja je glavni put ishemijsko-reperfuzijske ozljede, karakterizira se prekomjernim ulaskom Ca2+ u neurone koji se prvenstveno može pokrenuti glutamatom i aktivacijom NMDAreceptora koji indukuje otvaranje mtPTP.

Alchajmerova bolest je najčešći oblik mentalnog invaliditeta kod starijih osoba, a spajanje različitih mehanizama koji dovode do Ca2+ dishomeostaze aktivira mtPTP, inicirajući apoptozu neurona i obližnjih ćelija.

Dopaminergički neuroni se izrazito oslanjaju na naponsko zavisne Ca2+ kanale L-tipa za nezavisnu aktivnost pejsmejkera i tonično oslobađanje dopamina [211]. Shodno tome, ove ćelije su posebno osjetljive na poremećaje u kapacitetu pufera Ca2+ mitohondrija, što dovodi do otvaranja mtPTP kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Huntingtonova bolest, progresivni genetski poremećaj koji rezultira motoričkim, kognitivnim i psihijatrijskim poremećajima uzrokovanim mutacijama gena koji kodira huntingtin (Htt) koji na kraju dovode do smrti u odrasloj dobi, još je jedan primjer za koji se čini da uključuje mitohondrijalne defekte zavisne od mtPTP u svojoj patogenezi.

Kod amiotrofične lateralne skleroze, zahvaćeni motorni neuroni pokazuju oticanje i fragmentaciju mitohondrija, a mitohondrijski Ca2+ izaziva abnormalne depolarizacije membrane koje dovode do otvaranja mtPTP-a.

Multipla skleroza je najčešća onesposobljavajuća bolest mladih i srednjih odraslih osoba, a aksonska degeneracija je kritičan dio patogeneze MS i glavna determinanta trajnog invaliditeta. Pretpostavlja se da je aksoplazmatsko preopterećenje Ca2+ uzrokovano ionskim disbalansom i ROS dovesti do tomitohondrijalne disfunkcije i rezultirati patološkim otvaranjem PTP-a, što u konačnici može biti kritično za aksonalnu degeneraciju u MS [211].

Stoga postoji duga lista ljudskih patologija u kojima takvi mtPTP inhibitori mogu igrati ključnu ulogu. Imajte na umu da se doprinos mitohondrijalne disfunkcije konvencionalno pripisuje neuronima i aksonima.

Važnost interakcije glija-aksona u smislu metabolizma, signalizacije i funkcije je sada prepoznata, ali pitanja o tome kakva je uloga mitohondrija astrocita u patogenezi ovih bolesti trenutno ostaju bez odgovora. Buduća istraživanja koja se bave ovim pitanjima otkrit će bolje razumijevanje neurodegenerativnih bolesti i identificirati nove terapijske ciljeve.

Priznanja

Ovaj rad je podržan grantovima Nacionalnog instituta za starenje (NIA, AG033720) i Nacionalnog instituta za neurološke bolesti (NINDS, NS094881) za SB. Zahvaljujemo dr. Chrisu Nelsonu na pomoći u uređivanju ovog rada.

Reference

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Physiology of Astroglia. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Signalizacija neurona-astrocita je centralna za dinamičku kontrolu mikrocirkulacije mozga. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Glijalna regulacija cerebralne mikrovaskulature. Nat Neurosci 10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Astrocitom posredovana kontrola cerebralnog krvotoka. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulacija pH neuronskom aktivnošću. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Presađivanje prednjeg mozga pomoću ljudskog glialprogenitora stanice poboljšavaju sinaptičku plastičnost i učenje kod odraslih miševa. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Odiseja astrocita. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Energetski metabolizam mozga: fokus na astrocit-neuronmetaboličku saradnju. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglikemija i bijela tvar: patofiziologija ozljede aksona i uloga glikogena. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 diskusija 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com