Povezanost između cirkulirajućeg GDF-15 i kardio-renalnih ishoda i efekta kanagliflozina: rezultati ispitivanja CANVAS
Mar 03, 2022
Ispitivanje CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) pokazalo je da inhibitor natrijum-glukoze kotransporter 2 (SGLT2) kanagliflozin smanjuje rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (HF) i usporava progresijufunkciju bubregapad kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom.1 Osnovni mehanizmi ovih efekata nisu u potpunosti shvaćeni. Smatra se da je uključeno nekoliko mehanizama, uključujući obnavljanje tubuloglomerularne povratne informacije, smanjenje krvnog tlaka i poboljšanje vaskularne funkcije što dovodi do smanjenja naknadnog opterećenja, kao i smanjenja srčanog ibubregupala i fibroza.2–7
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREZU/BUBREZU
Faktor diferencijacije rasta-15 (GDF-15) je citokin izazvan stresom koji se oslobađa kao odgovor na ozljedu ili oksidativni stres u različitim organima i član je transformirajući faktor rasta – superfamilije.8 GDF{{5 }} se oslobađa u kardiomiocitima i ćelijama sabirnog kanala.8,9 Viši nivoi GDF-15 u sistemskim cirkulacijama primećuju se kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, hroničnimbolest bubrega,i HF ili druge kardiovaskularne bolesti.8,10–14 Opservacijske studije su također pokazale da je povišen GDF-15 povezan s većim rizikom od razvoja HF iotkazivanja bubregakod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa ili bez hroničnogbolest bubrega.8,15,16 Mendelova studija randomizacije sugerira da GDF-15 može biti uzročno uključen u progresiju kardiovaskularnih bolesti.17 Osim toga, kod tip 2 dijabetičkih GDF-15 miševa, ekspresija SGLT2 u proksimalni tubul je smanjen, što ukazuje na moguću interakciju između SGLT2 i GDF-15.18 U ovoj post hoc analizi CANVAS ispitivanja, prvo smo procijenili da li su nivoi GDF-15 u plazmi povezani sa primarnim kardiovaskularnim, HF , ibubregishodi. Drugo, istražili smo učinak liječenja kanagliflozinom na nivoe GDF-15 i da li su početne vrijednosti GDF-15 u plazmi ili rane promjene u GDF-15 posredovale uočeno blagotvorno djelovanje kanagliflozina na kardiovaskularne, HF ibubregishodi.
ključne riječi:canagliflozin; GDF-15; bubrežni i kardiovaskularni ishodi; SGLT2 inhibitor; funkcija bubrega;
METODE
Pacijenti i dizajn studijaZa ovu post hoc analizu koristili smo pohranjene uzorke plazme dobijene tokom CANVAS ispitivanja. Dizajn, rezultati i rezultati ovog ispitivanja su ranije objavljeni.1 Ukratko, ispitivanje CANVAS je bilo randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, multicentrično istraživanje koje je procjenjivalo učinak kanagliflozina na kardiovaskularne,bubrežni,sigurnost i efikasnost kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su imali anamnezu kardiovaskularnih bolesti ili više markera kardiovaskularnog rizika. Tokom ispitivanja, uzorci krvi i urina su pohranjeni za istraživačko istraživanje biomarkera. Učesnici koji su ispunjavali uslove za uključivanje bili su nasumično raspoređeni u omjeru 1:1:1 na liječenje sa 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina ili placebom. Ukupno je upisano 4330 učesnika iz 24 zemlje sa dijabetesom tipa 2. Suđenje je sprovedeno u skladu sa principima Helsinške deklaracije i odobreno od strane neophodnih regulatornih organa i etičkih komiteta. Svi učesnici su dali pismeni informirani pristanak. Ispitivanje je registrovano kod ClinicalTr ials.gov (identifikator NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 antihipertenziv, trenutno pušač, mikro- ili makroalbuminurija, ili nivo holesterola lipoproteina visoke gustine<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL/min na 1,73 m² i ispunjavaju druge kriterijume za uključivanje.
Biomarker AssessmentPohranjeni uzorci krvne plazme dobijeni tokom ispitivanja CANVAS na početku i 52., 156. i 312. sedmicama, korišteni su za mjerenje GDF-15 pomoću Elecsys GDF-15 elektrohemiluminiscentnog imunoeseja (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Švajcarska). Sva mjerenja GDF-15 obavljena su između 27. februara 2019. i 8. avgusta 2019. Ukupno 405 uzoraka je izmjereno u duplikatu kako bi se procijenila varijabilnost mjerenja. Koeficijent varijacije ovih duplikata je bio<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
IshodiKardiovaskularni ishod je definiran kao kombinacija nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili smrti koja se može pripisati kardiovaskularnom uzroku. Ishod HF je definisan kao hospitalizacija zbog HF, uključujući subjekte sa HF na početku. Kompozitbubregishod je definiran kao kontinuirani pad eGFR od 40 posto, krajnja fazabolest bubrega(definisan kao eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">transplantacija bubrega) ilibubrežnismrt. Ove krajnje tačke je presudila nezavisna komisija za odlučivanje koristeći unapred definisane i rigorozne definicije krajnje tačke.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Statistička analizaPolazne kontinuirane varijable sa normalnim distribucijama prijavljene su kao srednje vrijednosti sa SD. Polazne varijable sa iskrivljenim distribucijama prijavljene su kao medijane sa interkvartilnim rasponom. Varijable sa iskrivljenim distribucijama su prirodno logaritamske transformirane prije analize. Varijable u kategoričnim redosljedima prijavljene su kao postoci. Omjeri opasnosti po udvostručenju u osnovnom GDF-15 procijenjeni su korištenjem multivarijabilne Cox proporcije regresije opasnosti. Osim toga, osnovni nivoi GDF-15 su kategorizirani u kvartile, a omjer opasnosti (HR) u svakom kvartilu je procijenjen koristeći prvi kvartil kao zajedničku referencu. Izgrađena su četiri uzastopna modela, od kojih je svaki dodavao različite kovarijate kako bi se procijenio učinak postupnog dodavanja kovarijata na povezanost između GDF-15 i ishoda. U prvom modelu uključeni su dob, spol, rasa i randomizirani tretman (kanagliflozin ili placebo). U drugom modelu dodani su anamneza kardiovaskularnih bolesti (da ili ne), hemoglobin A1c, sistolni i dijastolni krvni pritisak, indeks tjelesne mase i holesterol lipoproteina niske gustine. Treći model je uveo eGFR (izračunat uz modifikaciju prehrane uRenal Diseaseformula) i, u konačnom modelu, gore navedenim kovarijatima je dodan prirodni log-transformirani omjer albumina i kreatinina u urinu (UACR). Potpuno prilagođeni model je također korišten za procjenu HR-a povezanosti između GDF 15 i ishoda u podgrupama definiranim randomiziranim rasporedom liječenja, osnovnom starošću, spolom, eGFR, UACR i anamnezom kardiovaskularnih bolesti. Procijenili smo C-statistiku kako bismo procijenili diskriminatornu sposobnost GDF-15.
Malo pacijenata (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">bubregishodi prema osnovnom GFD-15 istraženi su u Coxovim modelima proporcionalne regresije opasnosti. Termini interakcije između plazma GDF-15 tertilne grupe i randomiziranog dodjeljivanja tretmana ugrađeni su u relevantne Cox modele radi testiranja heterogenosti. Efekat kanagliflozina u odnosu na placebo na koncentracije GDF-15 tokom vremena procijenjen je izračunavanjem razlike između grupa u promjeni GDF-15 u odnosu na početnu vrijednost koristeći linearne modele miješanih efekata. Modeli su uključivali alokaciju tretmana i vrijeme kao faktore, termin interakcije između alokacije tretmana i vremena, i prilagođen je za osnovnu GDF-15 vrijednost i termin interakcije između vremena i osnovne GDF-15 vrijednosti. Pretpostavljeno je da je matrica varijanse-kovarijance nestrukturirana (tj. čisto zavisna od podataka). Analize podgrupa prema baznoj liniji (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Za svaki ishod, dali smo i deskriptivnu procjenu procenta uklonjenog efekta randomiziranog liječenja uz prilagođavanje za promjenu nivoa biomarkera u plazmi, kao što je prethodno urađeno u CANVAS ispitivanju.19 Za svaki ishod, postotak efekta liječenja objašnjen je bio izraženo pomoću jednačine: 100 posto ×([HR-HRadjusted]/[HR-1]). Sve analize su obavljene u SAS, verzija 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) i Stata, verzija 16.1 (StataCorp College Station, TX, SAD).
REZULTATI
Studijska populacijaUkupno, 3549 (82.0 posto) od 4330 učesnika u CANVAS ispitivanju imalo je dostupnu plazmu na početku. Polazne karakteristike ovih učesnika prikazane su u Tabeli 1. Osnovne karakteristike su bile dobro usklađene između randomiziranih grupa i bile su reprezentativne za ukupnu populaciju ispitivanja. Sveukupno, prosječna starost stanovništva bila je 62,8 godina, 33,1 posto su bile žene, 13,3 posto je imalo historiju HF, 59,5 posto je imalo istoriju kardiovaskularnih bolesti, srednji indeks tjelesne mase je bio 32,7, srednji hemoglobin A1c je bio 65,7 mmol/mol ( 8,2 posto), srednje trajanje dijabetesa je bilo 13,5 godina, srednja vrijednost eGFR je bila 77,0 mL/min na 1,73 m², a srednji nivo GDF-15 bio je 1774 pg/mL na početku. Pearsonovi koeficijenti korelacije pokazali su generalno slabe korelacije između osnovnih vrijednosti GDF-15 i markera kardiovaskularnog rizika, osim za osnovnu eGFR, UACR i starost (Slika S1).
Povezanost osnovnog GDF-15 sa kardiovaskularnim, srčanim udarima, bubrežnim i smrtnim ishodima od svih uzrokaUčesnici su praćeni u proseku od 6,1 (interkvartilni raspon, 5,8 do 6,3) godina. Tokom praćenja, 555 (15,6 procenata), 129 (3,6 procenata) i 137 (3,9 procenata) učesnika imalo je kardiovaskularne bolesti, hipertenziju ibubregishode, respektivno. Cox proporcionalna regresija rizika sa prilagođavanjem za demografiju pacijenata i randomizirani tretman je pokazala da je svako udvostručenje GDF-15 značajno povezano sa kardiovaskularnim, HF ibubregishodi (Tabela 2). Ove asocijacije su ostale statistički značajne nakon daljeg prilagođavanja za markere rizika, uključujući eGFR i UACR, s odgovarajućim HRs po udvostručenju osnovnog GDF-15 u potpuno prilagođenom modelu od 1,2 (95 posto CI, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95 posto CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">bubregishodi, respektivno (tabela 2). Slični rezultati dobijeni su u analizama podgrupa prema rasporedu liječenja, dobi, spolu, UACR, eGFR i anamnezi kardiovaskularnih bolesti za kardiovaskularne, HF ibubregishodi (Slika 1). Kada je osnovni GDF-15 analiziran kao kategorička varijabla, najviši kvartil GDF-15 je bio povezan sa 2- i 3- puta povećanim rizicima od HF ibubregishode u potpuno prilagođenom modelu (tabela 2). U dodatnoj analizi, primijetili smo da je svako udvostručenje osnovnog GDF-15 povezano sa smrtnošću od svih uzroka s odgovarajućim HR od 1,3 (95 posto CI, 1,1–1,5) u potpuno prilagođenom modelu sa sličnim rezultatima za podgrupe (Tabela S1 i Slika S2). Procjena C-statistike modela za svaki ishod je pokazala umjerene do dobre prognostičke performanse (Tabela S2).
Učinak kanagliflozina na kardiovaskularne, srčane i bubrežne ishode prema osnovnim nivoima GDF-15 u plazmiU ovoj kohorti učesnika CANVAS-a sa dostupnim koncentracijama GDF-15, kanagliflozin je smanjio rizik odbubregishod za 44 posto (HR, 0.56 [95 posto CI, 0.40‒0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">bubreg outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Slika 2).
Učinak kanagliflozina na GDF u plazmi-15 U placebo grupi, GDF-15koncentracije su se vremenom povećavale (slika 3). Kanagliflozin je ublažio ovo povećanje, što je rezultiralo skromnom srednjom razlikom GDF-15 od -3,4 posto (95 posto CI, -6,5 posto do -0,3 posto; P{{1{{ 32}}}}.032) sa 3 godine i −7,1 posto (95 posto CI, −11,6 posto do −2,4 posto; P=0}.004) sa 6 godina (Slika 3). Srednja razlika na osnovi najmanjih kvadrata tokom praćenja između kanagliflozina i placeba, uzimajući u obzir sva mjerenja, bila je -3,7 posto (95 posto CI, -6,3 posto do -1,0 posto; P=0.007). Efekat kanagliflozina u poređenju sa placebom na razliku u GDF-15 prekovremenom radu bio je konzistentan u podgrupama definisanim baznom UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Proporcija efekta tretmana objašnjena promjenom GDF-15Analize proporcija efekata tretmana na kardiovaskularne, HF ibubregishodi, objašnjeni promjenom biomarkera u plazmi, pokazali su da promjene u GDF{{0}} ne objašnjavaju efekte kanagliflozina na ove ishode (udio efekta je objašnjen 0,1 posto, 2,3 posto i 2,3 posto za kardiovaskularne, HF ibubregishode).
DISKUSIJACirkulirajući GDF-15 je marker upale i oštećenja ćelija i povećan je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, hroničnimbolest bubrega, i HF. U ovoj post hoc analizi iz CANVAS studije, pokazujemo da je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom, povećani nivoi cirkulirajućeg GDF-15 povezani sa kardiovaskularnim, HF ibubregishodi. Također smo pokazali da je kanagliflozin tokom vremena smanjio povećanje GDF-15, iako se udio zaštitnog efekta kanagliflozina na 3 unaprijed određena ishoda ne može objasniti umjerenim smanjenjem GDF-15 uočenog. Prethodne studije su već ispitivale povezanost između GDF-15 i kardiovaskularnih ibubregishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa ili bezbolest bubrega.8,16 Potvrđujemo i proširujemo ove nalaze na veliku, heterogenu populaciju pacijenata različitih nacionalnosti sa dijabetesom tipa 2 visokog kardiovaskularnog rizika, koji su liječeni prema savremenim smjernicama. Također smo pokazali da su ove povezanosti bile konzistentne u različitim podgrupama pacijenata definiranih osnovnim demografskim i kliničkim laboratorijskim parametrima. Uporedivost naših rezultata sa prethodnim nalazima u različitim populacijama naglašava prognostičku vrijednost početne vrijednosti GDF-15 za štetne kardio-bubregishodi.
Prethodna eksperimentalna studija na modelu dijabetičkih miševa sa nokautacijom GDF-15 prijavila je povećanu glikozuriju zbog smanjene tubularne ekspresije SGLT2, što sugerira da, na niskim nivoima GDF-15, aktivnost SGLT2 može biti smanjena.18 Za procjenu da li ovi eksperimentalni nalazi imaju terapeutske implikacije, procijenili smo učinak kanagliflozina prema osnovnim nivoima GDF-15 i uočili konzistentne efekte kanagliflozina na kardiovaskularne, HF ibubregishode, bez obzira na osnovne nivoe GDF-15. Dok su relativna smanjenja rizika bila konzistentna, apsolutne prednosti kanagliflozina u prevenciji kardiovaskularnih, HF ibubregishodi su bili veći u najvišem tertilu osnovnih GDF-15 nivoa zbog većeg apsolutnog rizika među ovim učesnicima.
Mehanizmi koji objašnjavaju kako SGLT2 inhibitori smanjuju kardiovaskularne ibubregdogađaji su područje velikog istraživačkog interesa. Kao općeniti inflamatorni marker stresa i ozljede tkiva, zanimljivo je da je nivo GDF-15 umjereno smanjen uz pomoć kanagliflozina. Ovi efekti su postali vidljivi nakon 3 godine liječenja i bili su dosljedni kod pacijenata sa očuvanim i oštećenimfunkciju bubrega. Ovi rezultati su u suprotnosti sa prethodnom studijom empagliflozina, koja je objavila da empagliflozin povećava nivoe GDF-15.20 Međutim, postoje važne razlike između našeg ispitivanja i studije empagliflozina. Prvo, naša studija je bila mnogo veća, uključivala je 3549 pacijenata u poređenju sa samo 72 u prethodnoj studiji. Pored toga, uporedili smo efekat kanagliflozina sa placebom, dok prethodna studija nije uključivala kontrolnu grupu. Iako je kanagliflozin umjereno smanjio GDF-15, prilagođavanje efekta liječenja kanagliflozina za promjene u GDF-15 pokazalo je da GDF-15 nije objasnio zaštitni efekat kanagliflozina na kardiovaskularne, HF ibubregishodi. Stoga, iako je GDF-15 prognostički marker, malo je vjerovatno da će povoljni efekti kanagliflozina biti posredovani putem molekularnih puteva koje predstavlja GDF-15.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA
Nizvodni signalni putevi za to kako je GDF-15 povezan sa štetnim kardiovaskularnim ibubregishodi su nepotpuno shvaćeni, ali se smatra da bi efekat mogao biti posredovan različitim putevima, kao što su receptor neurotrofnog faktora koji potiče od glijalnih ćelija, endotelna sintaza dušikovog oksida, SMAD 2 i 7 i nuklearni faktor-kapa B.21 –23 Neka istraživanja pokazuju da se GDF-15 oslobađa u okruženju oštećenja i može imati preventivnu ulogu kroz slabljenje intersticijske fibroze ububrezii sprječava hipertrofiju i smanjuje stvaranje srčanih lezija.23–27 Nejasno je da li je povećanje cirkulirajućeg GDF-15 kod raznih bolesti odgovor na ozljedu kako bi se spriječilo daljnje oštećenje ili označava neuspjeh u zaštiti srca ibubreg.GDF-15 je povišen kod različitih hroničnih bolesti uključujući dijabetes, rak, kardiovaskularne bolesti i autoimune bolesti što sugerira da je uključen u patofiziologiju više bolesti.10,28–31 Budući da je GDF-15 povišen u različitim bolesti, klinička korisnost GDF-15 kao dijagnostičkog markera je ograničena. Međutim, pokazalo se da GDF-15 predviđa kliničke krajnje tačke u ovim različitim bolestima ilustrujući njegovu korisnost kao prognostički marker rizika.
Ova studija ima neka ograničenja. Prvo, budući da je dizajn studije bio post hoc, ne može se zaključiti nikakva uzročna veza između GDF-15 i ishoda. Vjerovatno je, kao što je pokazano u analizama medijacije, da GDF-15 odražava druge molekularne puteve koji posreduju u prevenciji kardiovaskularnih, HF ibubregdogađaji. Drugo, iako smo mjerili uzorke dobijene tokom velikog multicentričnog kliničkog ispitivanja, rezultati se mogu primijeniti samo na pacijente sa sličnim karakteristikama kao u CANVAS ispitivanoj kohorti. Međutim, konzistentnost u analizama podgrupa i konzistentni nalazi u literaturi podržavaju generalizaciju GDF-15 kao markera rizika za kardiovaskularne, HF ibubregishodi. Konačno, smanjenje GDF-15 u grupi koja je primala kanagliflozin u poređenju sa grupom koja je primala placebo nakon 3 godine praćenja mogla bi biti rezultat poboljšanog statusa bolesti, a ne efekta liječenja kanagliflozinom per sé. U zaključku, potvrđujemo prognostičku povezanost GDF-15 sa kardiovaskularnim, HF ibubregishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili koji su bili pod visokim kardiovaskularnim rizikom. Osim toga, liječenje kanagliflozinom je tokom vremena smanjilo povišenje GDF-15. Ovaj efekat je bio konzistentan u bolničkim podgrupama, ali nije objasnio zaštitni efekat kanagliflozina na kardiovaskularne, HF ilibubregishodi.
