Procjena i vraćanje adaptivnog imuniteta na HSV, VZV i HHV-6 kod primaoca transplantiranih solidnih organa i hematopoetskih ćelija

apstraktno

Pozadina: Herpes simplex virus (HSV) 1 i 2, virus varičela-zoster (VZV) i humani herpesvirus 6 (HHV-6) uzrokuju teške infekcije kod imunokompromitovanih domaćina. Intervencije za optimizaciju adaptivnog imuniteta specifičnog za virus mogu imati prednosti u odnosu na antivirusne lijekove u profilaksi i liječenju ovih infekcija.

Ciljevi: Pokušali smo da revidiramo adaptivne imunološke odgovore i metode za procjenu i obnavljanje ćelijskog i humoralnog imuniteta na HSV, VZV i HHV-6 kod primalaca transplantiranih solidnih organa i hematopoetskih ćelija.

Izvori: tražili smo u PubMed-u relevantne studije o imunološkim odgovorima na HSV, VZV i HHV-6, kao i studije koje opisuju metode za procjenu i obnavljanje ćelijski posredovanog imuniteta na druge dvolančane DNK viruse kod primalaca transplantacije. Nedavne studije, randomizirana kontrolirana ispitivanja i istraživanja koja naglašavaju ključne koncepte kliničke virologije dali su prioritet za uključivanje.

Sadržaj: Opisujemo mehanizme adaptivnog imuniteta na HSV, VZV i HHV-6 i ograničenja antivirusnih lijekova kao profilakse i liječenja ovih infekcija kod primatelja transplantiranih čvrstih organa i hematopoetskih ćelija. Pregledavamo metode za mjerenje i obnavljanje ćelijskog imuniteta na dvolančane DNK viruse; njihove potencijalne primjene u liječenju HSV, VZV i HHV-6 kod imunokompromitovanih domaćina; i prepreke za kliničku upotrebu. Detaljno se raspravlja o vakcinaciji i virusno-specifičnim T-ćelijskim terapijama.

Implikacije: Sve veći repertoar dijagnostičkih i terapijskih tehnika fokusiranih na virus-specifičan adaptivni imunitet pruža novi pristup liječenju virusnih infekcija kod primaoca transplantacije. Potrebna su istraživanja za optimizaciju takvih intervencija posebno kod HSV, VZV i HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Prilagodljivi imunitet specifičan za virus usko je povezan s imunitetom. Prilagodljivi imunitet specifičan za virus može uvelike poboljšati imunitet organizma na viruse jer nakon treninga imunološke memorije tijelo može brže proizvesti specifične imunološke odgovore i ojačati svoju otpornost na invaziju virusa. Osim toga, virus-specifičan adaptivni imunitet također može proizvesti dugoročnu imunološku zaštitu i dodatno poboljšati imunitet tijela. Stoga su virus-specifični adaptivni imunitet i imunitet međusobno ovisni i međusobno se pojačavaju. Stoga u svakodnevnom životu trebamo obratiti pažnju na poboljšanje našeg imuniteta. Cistanche djeluje na jačanje imuniteta. Mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dve pečurke, Huang Li itd. Ovi sastojci mogu stimulisati različite ćelije imunog sistema i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Uvod

Humani herpesvirusi su grupa od osam dvolančanih DNK virusa koji uspostavljaju doživotnu latenciju u ljudskim stanicama nakon primarne infekcije [1]. Reaktivacija latentnih herpesvirusa je olakšana gubitkom regulatornog ćelijskog imuniteta i može se dogoditi bilo kada nakon primarne infekcije. Imunokompromitovano stanje povezano sa transplantacijom solidnih organa (SOT) i transplantacijom hematopoetskih ćelija (HCT) povećava rizik od teške bolesti tokom primarne infekcije i virusne reaktivacije, a primaoci transplantacije skloni su čestim epizodama potonjeg [1].

Desetljeća istraživanja usredotočila su se na imunološke odgovore na citomegalovirus (CMV) i Epstein-Barr virus (EBV) kod primatelja transplantacije, dok su adaptivni imunitet na ne-EBV i ne-CMV herpesviruse rijetko u fokusu velikih istraživanja. Većina odraslih osoba širom svijeta inficirana je virusom herpes simplex (HSV) 1 i 2, virusom varičela-zoster (VZV) i/ili humanim herpesvirusom 6 (HHV-6), a ove infekcije mogu uzrokovati značajan morbiditet i povremene mortalitet nakon SOT ili HCT [2e4]. Teške posljedice humanog herpesvirusa 7 i humanog herpesvirusa 8 rijetke su kod transplantiranih [3]. U ovom pregledu opisujemo adaptivni imunitet na HSV, VZV i HHV-6; raspravljati o metodama za procjenu ćelijskih odgovora specifičnih za virus; naglasiti ograničenja dostupnih antivirusnih terapija; i istražiti nove mehanizme za obnavljanje humoralnog kod SOT i HCT primalaca.

Pregled adaptivnog imuniteta kod HSV, VZV i HHV-6 infekcija

Herpes simplex virusi

Herpes simplex virusi su a-herpesvirusi koji najčešće inficiraju oralnu ili genitalnu sluznicu tijekom primarne infekcije i uspostavljaju latentnost u trigeminalnom živcu (oralni HSV) ili sakralnim dorzalnim korijenskim ganglijama (genitalni HSV). HSV-1 i HSV-2 inficiraju otprilike 60 posto i 15 posto e20 posto odraslih osoba do 50. godine [5,6]. Većina kliničkih infekcija HSV-om kod imunokompromitovanih odraslih osoba negativnih na virus humane imunodeficijencije uzrokovana je HSV-1 i karakterizirana je mukokutanom bolešću u orofacijalnoj regiji [6,7]. Imunokompromitovani domaćini su predisponirani na teže manifestacije HSV-a, uključujući diseminaciju sa zahvaćenošću visceralnih organa [6,8].

Ćelijski posredovani imunitet (CMI) ima ključnu ulogu u održavanju latencije HSV-a [9,10]. I kod primatelja SOT i HCT, rizik od reaktivacije HSV-1 je najveći u ranom posttransplantacijskom periodu kada je ćelijski imunitet najviše narušen [6,7]. Prije rutinske antivirusne profilakse, HSV-1 mukokutana bolest se javila u do 80 posto seropozitivnih HCT primatelja i 15 posto seropozitivnih primatelja SOT u prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije [6,11e13]. Oslabljeni imunitet T-ćelija također olakšava pojavu HSV-a otpornog na aciklovir tokom profilakse odgovarajuće doze, odražavajući mogućnosti za pojavu virusnih mutanata tokom neprovjerene replikacije virusa i postojanost manje prikladnih varijanti koje bi inače bile eliminirane kod imunokompetentnih domaćina [14,15] . Prenos majčinih HSV antitela preko placente je glavni mehanizam zaštite od neonatalnog HSV kod novorođenčadi rođene od seropozitivnih majki, što sugeriše da humoralni imunitet (HI) igra ključnu ulogu tokom primarne infekcije (Slika 1) [16,17]. HI vjerovatno ima manju ulogu u održavanju latencije HSV-a, a izolirana hipogamaglobinemija nije povezana s povećanim rizikom od reaktivacije HSV-a [8,18].

Varicella zoster virus

VZV je sveprisutni a-herpesvirus koji je inficirao gotovo svu djecu prije pojave vakcinacije protiv varičele djece (VARIVAX, Merck) 1995. godine [19]. Primarna infekcija (varičela) se manifestuje kao karakteristični osip za vodene kozice, nakon čega VZV uspostavlja latentnost u ganglionskim neuronima. Trideset posto osoba zaraženih VZV doživi virusnu reaktivaciju, koja se manifestira kao herpes zoster (HZ; šindre) [20]. Incidencija HZ je i do 10 puta veća kod imunokompromitovanih pacijenata [21]. Otprilike 15 posto slučajeva HZ rezultira post-herpetičnom neuralgijom, koja nosi značajan morbiditet i češća je među imunokompromitovanim osobama [22].

CMI ima centralnu ulogu u održavanju VZV latencije. Prvo istraživanje infuzije T-ćelija specifičnih za VZV za seropozitivne alogene HCT primaoce pokazalo je ograničenu reaktivaciju virusa tokom posttransplantacijskog perioda, podržavajući model HZ patogeneze u kojem je ciklična virusna reaktivacija subklinička kada je CMI netaknut [23]. VZV-specifični CMI je u obrnutoj korelaciji s incidencom HZ-a i srodnim komplikacijama, uključujući postherpetičku neuralgiju [24]. Uloga HI u prevenciji HZ-a je manje jasna i vjerovatno manje kritična. U studiji na 12 522 odraslih osoba, od kojih je 401 razvilo HZ tokom 3 godine, VZV-specifični CMId, ali ne i VZV-specifični titri antitijela korelirali su sa zaštitom od HZ-a [24].

Humani herpes virus 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 posto ljudi tokom ranog djetinjstva [25]. Primarna infekcija HHV-6B može biti asimptomatska ili prisutna sa blagom febrilnom bolešću povezanom s osipom poznatom kao podstavka egzantema ili rozeola [26]. HHV-6B reaktivacija se javlja u 30 posto e50 posto alogenih HCT primatelja, često tokom perioda prije presađivanja i ranog post-transplantacionog perioda [3]. HHV-6B kod pacijenata koji primaju HCT povezan je s raznim komplikacijama, uključujući limbički encefalitis (1 posto e8 posto pacijenata HCT), koji, kada nije fatalan, često dovodi do teške i produžene invalidnosti [3]. HHV-6B reaktivacija se javlja kod do jedne trećine pacijenata u prvih 12 sedmica nakon transplantacije jetre, ali HHV-6B encefalitis kod SOT primalaca je rijedak [3,27].

Kao i kod HSV i VZV, CMI igra veću ulogu u kontroli reaktivacije HHV-6 u poređenju sa HI. Nokaut CD8, ali ne i nedostatak B-ćelija, uzrokuje brzu smrtonosnu infekciju kod miševa inficiranih virusom mišje roseole, b-herpes virusom koji je povezan sa HHV-6 [28]. Kod HCT primalaca, HHV-6B virusno opterećenje nakon transplantacije je u obrnutoj korelaciji sa apsolutnim brojem HHV6B-specifičnih CD4 T ćelija sadržanih u transplantatu, a veći udio CD8 T ćelija koje eksprimiraju perforin je povezan sa HHV{ {13}}B klirens kod viremičnih pacijenata [28e30].

Ograničenja antivirusnih lijekova

Kod pacijenata koji primaju SOT, preporučuje se profilaksa aciklovirom, valaciklovirom ili famciklovirom kod HSV i/ili VZV seropozitivnih pacijenata tokom 1 mjeseca nakon transplantacije i tokom liječenja odbacivanja [6]. Primaoci HCT ostaju pod rizikom od reaktivacije VZV mjesecima do godinama nakon transplantacije, a antivirusna profilaksa se produžava na najmanje 1 godinu nakon HCT [7]. Profilaksa HHV-6 se ne preporučuje kod SOT ili HCT primalaca [25]. Nadzor plazme i/ili preventivna terapija se ne preporučuju za HSV, VZV ili HHV-6, iako se antivirusni lijekovi trebaju dati kada postoji velika sumnja na bolest [6,7,25].

Antivirusni lijekovi nisu univerzalno uspješni u prevenciji ili liječenju herpesvirusnih infekcija. Probojne HSV infekcije javljaju se u do 10 posto primatelja SOT i HCT koji primaju profilaksu, posebno ako su antivirusni lijekovi premalo dozirani za bubrežnu funkciju ili kada je apsorpcija oralnih lijekova neadekvatna [6,7]. Pojava HSV antivirusne rezistencije uz adekvatne doze profilakse može učiniti farmakoterapiju neefikasnom, a HHV-6 encefalitis je povezan sa produženim morbiditetom čak i kod pacijenata koji primaju ciljanu antivirusnu terapiju [2,4,31]. HZ nakon prekida rutinske profilakse uobičajen je kasno nakon HCT-a i javlja se u 26 posto primatelja krvi iz pupčane vrpce unutar 5 godina od transplantacije [4]. Iako su aciklovir i valaciklovir relativno sigurni i jeftini, veliko opterećenje pilulama, umor od lijekova i prijelaza između zdravstvenih timova ograničavaju dugotrajno pridržavanje [4].

Antivirusna profilaksa može imati druge neželjene posljedice koje rezultiraju lošom imunološkom rekonstitucijom. Na primjer, prevencija CMV-a profilaktičkim letermovirom (HCT) ili valganciklovirom (SOT) povezana je sa smanjenim CMV-specifičnim polifunkcionalnim T-ćelijskim odgovorima nakon 100. dana u usporedbi s preventivnim pristupima liječenja, potencijalno ostavljajući pacijente podložnim većoj incidenci kasne reaktivacije CMV-a. i bolest [32e34]. Klinički, takvi povratni efekti nisu dokazani nakon produžene antivirusne profilakse za VZV ili HSV uprkos smanjenoj VZV-specifičnoj proliferaciji limfocita među HCT primateljima izloženim acikloviru [35,36]. Dijagnostički alati koji procjenjuju virus specifičan imunitet mogu identificirati pacijente s najvećim rizikom od virusnih infekcija i usmjeriti potrebno trajanje profilakse, a terapije koje obnavljaju imunološku funkciju nude alternativu antivirusnim lijekovima i za profilaksu i za liječenje herpesvirusa (Tablica 1).

Procjena humoralnih i ćelijskih imunih odgovora

Procjena humoralnog imuniteta

Mjerenje virusno-specifičnih imunoglobulina u kliničkoj praksi rijetko se provodi za procjenu humoralnog imuniteta. Umjesto toga, HSV- i VZV-specifični imunoglobulini se koriste za otkrivanje latentne infekcije i identifikaciju pacijenata s rizikom od reaktivacije nakon HCT i SOT [6]. Testovi na antitela za HHV-6 nisu lako dostupni i ne preporučuju se kod primaoca transplantacije [25]. Nadalje, titri HSV-, VZV- ili HHV-6-specifičnih imunoglobulina mjereni enzimskim imunotestom (ELISA) ne moraju nužno biti u korelaciji sa neutralizirajućom aktivnošću [16,37,38]. Neki stručnjaci koriste ukupne IgG nivoe kao marker globalnog rizika od infekcije, ali hipogamaglobulinemija bez istovremene limfopenije nije u korelaciji s rizikom od VZV, HSV ili HHV-6B reaktivacije ili bolesti [39,40].

Procjena ćelijskog imuniteta

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 posto), ali niske pozitivne prediktivne vrijednosti (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Takvi CMI testovi za HSV, VZV i HHV-6 nisu klinički dostupni, ali bi mogli pomoći pružaocima da razumiju rizik pojedinca od virusnih infekcija i usmjere trajanje farmakološke profilakse HSV-a i VZV-a nakon transplantacije ili nakon imunizacije, posebno među HCT primateljima sa dubokom disfunkcijom T-ćelija. VZV-CMI je u korelaciji sa zaštitom od HZ u kliničkim ispitivanjima vakcine, sugerirajući da VZV-CMI testovi mogu predvidjeti siguran završetak profilakse VZV nakon HCT [24]. Potrebno je utvrditi specifične pragove povezane sa zaštitom prije nego što se CMI testovi za ne-CMV herpesviruse mogu integrirati u kliničku praksu.

Obnavljanje humoralnog i ćelijskog imuniteta

Aktivna imunizacija (vakcinacija)

Vakcinacija za promicanje endogenog humoralnog i ćelijskog imuniteta jedan je od pristupa obnavljanju imunoloških odgovora specifičnih za virus. VZV je jedini virus herpesa za koji su trenutno dostupne licencirane vakcine. Vakcine za prevenciju HSV i HHV{1}} primarne infekcije su razvijene, ali napori nisu bili usmjereni na imunokompromitovane populacije [16,38]. Uz živu atenuiranu vakcinu koja se daje djeci za prevenciju varičele, razvijene su dvije vakcine za prevenciju HZ-a kod odraslih: živa atenuirana vakcina (živa vakcina protiv zostera [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) i adjuvantna rekombinantna podjedinica glikoproteina E vakcina (rekombinantna vakcina protiv zostera [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV ima veću efikasnost vakcine od ZVL za prevenciju HZ i jedina je vakcina protiv zostera dostupna u Sjedinjenim Državama [45,46]. Za razliku od ZVL, RZV ne nosi rizik od diseminirane VZV infekcije i stoga je sigurniji u imunokompromitovanim populacijama. Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je RZV za imunokompromitovane odrasle osobe u dobi od 18 i više godina [47].

SOT i autologni HCT primaoci koji su primali RZV u kliničkim ispitivanjima pokazali su slične ili blago smanjene humoralne i ćelijske imune odgovore u poređenju sa imunokompetentnim odraslim osobama [20,45,48e52]. U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju RZV kod autolognih HCT primalaca, efikasnost vakcine bila je ~70 procenata, a RZV je izazvao humoralne i ćelijske odgovore kod 67 procenata i 93 procenata vakcinisanih [48]. RZV može biti manje imunogen i manje efikasan kod alogenih HCT primalaca. U opservacijskoj seriji alogenih HCT primalaca koji su primili RZV u medijanu od 7 mjeseci nakon transplantacije, humoralni odgovor se pojavio kod samo 3 od 18 (18 posto) pacijenata [53]. U odvojenoj kohorti alogenih HCT primatelja koji su primili dvije doze RZV-a i nakon toga prekinuli antivirusnu profilaksu, tri (2 procenta) su razvila HZ unutar 6 mjeseci od druge doze [53]. Značajno je da su podaci o sigurnosti, imunogenosti i efikasnosti RZV u prvih 6e12 mjeseci nakon alogenog HCT ili SOT ograničeni, a RZV nije eliminirao potrebu za antivirusnom profilaksom u ranim posttransplantacijskim periodima. Strategije pasivne imunizacije mogu biti efikasnije u ranim periodima nakon HCT i SOT dok se ne postigne adekvatna imunološka rekonstitucija i dokumentuje testovima specifičnim za virus.

Imuni globulini

Pasivna imunizacija skupljenim intravenskim (ili potkožnim) imunološkim globulinom obnavlja humoralni imunitet i koristi se za prevenciju bakterijskih i sinopulmonalnih infekcija kod pacijenata s različitim imunokompromitirajućim stanjima, ali nema glavnu ulogu u liječenju HSV, VZV ili HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Preparati imunoglobulina koji sadrže visoke titre anti-VZV IgG preporučuju se za smanjenje stope napada i sprječavanje komplikacija varičele kod VZV-seronegativnih imunokompromitiranih pacijenata nakon izloženosti VZV-u, ali se ne koriste rutinski za sprječavanje reaktivacije ili liječenje infekcija uzrokovanih HSV, VZV, ili HHV-6 u seropozitivnim imunokompromitovanim populacijama [6,7,25,54].

T ćelije specifične za virus

Pojedinačne ili ponovljene infuzije T ćelija specifičnih za virus (VST) obećavajuća su pasivna strategija imunizacije za obnavljanje ćelijskog imuniteta kod imunokompromitovanih pacijenata. Kod HCT primatelja, infuzije donorskih limfocita ograničene su reakcijama transplantata protiv domaćina zbog populacije T ćelija donatora koje prepoznaju primateljske antigene. Odabrana infuzija CD4 i CD8 VST, ili drugi pristupi kao što su NK ćelije specifične za virus ili T ćelije sa projektovanim receptorima, mogu da obezbede CMI uz izbegavanje aloreaktivnosti T ćelija van cilja [55,56]. VST proizvodi su prvo dizajnirani da ciljaju pojedinačne viruse, uključujući CMV, EBV, BK virus i adenovirus [57]. U novije vrijeme, multivirusni VST proizvodi koji prepoznaju kolekciju dvolančanih DNK virusa, uključujući HHV-6B, proučavaju se za profilaksu i liječenje virusnih infekcija kod visokorizičnih HCT primatelja i davani su za lijekove -refraktorni HHV-6B encefalitis kod ograničenog broja pacijenata [56,58,59]. HSV1-specifični VST su generirani in vitro, ali do danas nema izvještaja o upotrebi T-ćelija specifičnih za HSV ili VZV kod ljudi [56,60].

Nijedan ozbiljni neželjeni događaj nije uzročno povezan sa infuzijom VST, iako su bolest transplantata protiv domaćina i sindrom oslobađanja citokina teoretski rizici [56]. Uprkos potencijalu VST-a da revolucionira liječenje virusnih infekcija u imunokompromitovanim populacijama, dokazi iz placebom kontroliranih studija još nisu dostupni, a postoji nekoliko izazova za primjenu VST-a u kliničkoj praksi (Tabela 2).

Zaključci

HSV, VZV i HHV-6 i dalje izazivaju teške bolesti kod pacijenata sa oslabljenim ćelijskim imunitetom. Iako je antivirusna profilaksa smanjila incidencu VZV i HSV infekcija nakon HCT i SOT, postoji nekoliko ograničenja antivirusnih lijekova u smislu sigurnosti, djelotvornosti i primjene. Laboratorijske metode za procjenu imunosti na virus specifičnu za CMI imaju potencijal da usmjeravaju trajanje profilakse VZV nakon HCT-a, ali je potrebno utvrditi kliničke korelate zaštite prije rutinske upotrebe. Intervencije koje se fokusiraju na mjerenje i optimizaciju ćelijskog imuniteta pojedinca nude precizan medicinski pristup prevenciji i upravljanju infekcijama. Visoko imunogene vakcine mogu biti vrijedne kod nekih imunokompromitovanih pacijenata i potrebne su inicijative za razvoj vakcina koje sprječavaju reaktivaciju HSV i HHV-6B. Međutim, kod pacijenata sa najdubljim deficitom CMI, malo je vjerovatno da će aktivna imunizacija izazvati zaštitni imunitet. VST su obećavajući alat za smanjenje virusne reaktivacije i replikacije kod pacijenata sa visokom imunokompromitacijom koji čekaju oporavak od CMI. Prevazilaženje uticaja imunosupresiva na širenje i funkciju VST trebalo bi da bude fokus budućih istraživanja.

Izjava o transparentnosti

MRH je dobio honorare za govorenje od Cigna LifeSource i Thermo Fisher Scientifica. JAH je primio honorare za savjetovanje od Gilead Sciences, Allovir i Takeda i podršku za istraživanje od Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics i Gilead. KAMP nema relevantne interese za obelodanjivanje.

Ovaj rad su podržali Nacionalni institut za alergije i infektivne bolesti (T32AI118690 za MRH) i Nacionalni institut za rak (U01CA247548 za JAH) Nacionalnog instituta za zdravlje. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno zvanične stavove Nacionalnog instituta za zdravlje.

Doprinosi autora

MRH i JAH su identifikovali relevantan sadržaj i dizajnirali rukopis. MRH i KMA su napisali početni rukopis. JAH je obezbijedio nadzor i pomoć pri montaži.

Reference

[1] Johnson DC, Hill AB. Izbjegavanje herpesvirusa imunološkog sistema. Curr Top Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S, et al. Herpes zoster kod primatelja autolognih hematopoetskih stanica u eri profilakse aciklovira ili valaciklovira i novih terapija i terapija održavanja. Biol transplantacija krvne srži 2017;23:505e11.

[3] Hill JA, Zerr DM. Roseolovirusi u transplantiranih primatelja: kliničke posljedice i izgledi za ispitivanje i ispitivanje prevencije. Curr Opin Virol 2014;9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L, et al. Visoka incidencija herpes zoster nakon transplantacije hematopoetskih stanica krvi pupčane vrpce uprkos dužem trajanju antivirusne profilakse. Clin Infect Dis 2021;72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Prevalencija herpes simplex virusa tipa 1 i tipa 2 kod osoba starosti 14-49: Sjedinjene Američke Države, 2015-2016. NCHS Data Brief; 2018. str. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, Practice AIDCo. Herpes simplex virusne infekcije u transplantaciji solidnih organa: smjernice iz prakse Američkog društva za transplantacijske zarazne bolesti. Clin Transplant 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. Liječenje HSV, VZV i EBV infekcija kod pacijenata sa hematološkim malignitetima i nakon SCT: smjernice sa Druge europske konferencije o infekcijama u leukemiji. Transplantacija koštane srži 2019;43: 757e70.

[8] Corey L, Spear PG. Infekcije herpes simplex virusima (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. Imunitet T-ćelija na humane alfaherpes viruse. Curr Opin Virol 2013;3:452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psihološki stres ugrožava kontrolu CD8þ T stanica latentne infekcije virusom herpes simplex tipa 1. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Identifikacija pacijenata s povećanim rizikom od infekcije virusom herpes simpleksa nakon transplantacije bubrega. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Komparativna studija herpes simpleks infekcija kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i leukemičnih pacijenata. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Aciklovir profilaksa herpes-simplex-virus infekcija. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Rezistencija na antivirusne lijekove u infekcijama virusom herpes simpleksa među primateljima alogenih transplantiranih matičnih stanica: faktori rizika i prognostički značaj. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S, et al. Razvoj infekcije herpes simpleks virusom otporne na lijekove nakon transplantacije haploidentične hematopoetskih progenitornih stanica. Blood 2002;99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Rezultati ispitivanja cjepiva protiv herpes simpleksa. N Engl J Med 2012;366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Neonatalna infekcija herpes simplex virusom o asimptomatskoj infekciji majke u vrijeme porođaja. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulić LK, Cohen JI. Teške virusne infekcije i primarne imunodeficijencije. Clin Infect Dis 2011;53:897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Vakcinacija protiv virusa varičele u Sjedinjenim Državama. Viral Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M, et al. Sigurnost i imunogenost adjuvantne rekombinantne podjedinice herpes zoster vakcine kod pacijenata sa transplantacijom pluća. Am J Transplant 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Rizik od herpes zoster kod imunokompromitovanih odraslih osoba u Sjedinjenim Državama: sistematski pregled. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K, et al. Sistematski pregled i meta-analiza faktora rizika za postherpetičnu neuralgiju. Pain 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R, et al. Dodavanje T stanica specifičnih za virus varičela zoster citomegalovirusu, Epstein-Barr virusu i adenovirus tri-specifičnim T stanicama kao adaptivna imunoterapija kod pacijenata koji su podvrgnuti alogenskoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica. Cytotherapy 2015;17:1406e20.

[24] Asada H. VZV-specifični ćelijski posredovan imunitet, ali ne humoralni imunitet, u obrnutoj je korelaciji sa incidencom herpes zoster i ozbiljnošću kožnih simptoma i bola povezanog sa zosterom: SHEZ studija. Vakcina 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H, et al. Smjernice sa Evropske konferencije o infekcijama kod leukemije 2017. za liječenje HHV-6 infekcije kod pacijenata sa hematološkim malignitetima i nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Haematologica 2019;104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Prevalencija antitijela na humane herpesviruse 6 i 7 u ranom dojenčadi i uzrastu primarne infekcije. New Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. Korisnost strategije praćenja viremije humanih herpesvirusa 6 i 7 nakon transplantacije jetre: randomizirano kliničko ispitivanje. Transplantacija 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Napredak u karakterizaciji odgovora T-ćelija na ljudski herpes virus-6. Front Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA, et al. Povećani udio CD8þT-ćelija koje eksprimiraju perforin ukazuje na kontrolu reaktivacije herpesvirusa kod djece nakon transplantacije matičnih stanica. Clin Immunol 2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML, et al. CD4þ T ćelije dobijene od donatora i detekcija humanog herpesvirusa 6B nakon alogenske transplantacije hematopoetskih ćelija. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ, et al. Kasni početak citomegalovirusne bolesti u primaoca transplantirane jetre uprkos antivirusnoj profilaksi. Transplantacija 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM, et al. Učinak preventivne terapije u odnosu na antivirusnu profilaksu na citomegalovirusnu bolest kod seronegativnih primatelja transplantirane jetre sa seropozitivnim donorima: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A, et al. Infekcija citomegalovirusom sa odgođenim početkom je česta nakon prestanka uzimanja letermovira kod primalaca krvi iz pupčanika. Blood Adv 2021;5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R, et al. Rekonstitucija T-ćelija specifična za citomegalovirus nakon profilakse letermovira nakon transplantacije hematopoetskih stanica. Blood 2021;138:34e43.

[35] Boeck M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Dugotrajni aciklovir za prevenciju bolesti varičela zoster virusa nakon alogenske transplantacije hematopoetskih stanica randomizirana dvostruko slijepa placebo kontrolirana studija. Blood 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Dugotrajna profilaksa aciklovirom kod primaoca transplantacije koštane srži i reakcije proliferacije limfocita na antigene virusa herpesa in vitro. Transplantacija koštane srži 1986;1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V, et al. Odgovori neutralizirajućih antitijela inducirani gE i gB glikoproteinima virusa varičela-zoster nakon infekcije, reaktivacije ili imunizacije. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH, et al. Tetramerni glikoproteinski kompleks gH/gL/gQ1/gQ2 je obećavajući kandidat za vakcinu protiv humanog herpesvirusa 6B. PLoS Patog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. AUTOMOBIL-Ti idem pored IgG? zamjena imunoglobulina kod pacijenata koji primaju terapiju CAR-T stanicama. Blood Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Imunoglobulinska terapija kod hematoloških neoplazmi i nakon transplantacije hematopoetskih stanica. Blood Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Efekat niske doze aciklovira na reaktivaciju varičela-zoster virusa nakon alogene transplantacije hemopoetskih matičnih ćelija. Transplantacija koštane srži 2005;35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, et al. Treće međunarodne konsenzusne smjernice o upravljanju citomegalovirusom u transplantaciji solidnih organa. Transplantacija 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P, et al. Imunitet posredovan citomegalovirusom (CMV) i CMV infekcija nakon alogenske transplantacije hematopoetskih stanica: REACT studija. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A, et al. Prospektivna multicentrična opservaciona studija ćelijski posredovanog imuniteta kao prediktora za infekciju citomegalovirusom kod primalaca transplantiranih bubrega. Am J Transplant 2019;19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovač M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Efikasnost podjedinične vakcine protiv herpes zoster kod odraslih starijih od 70 godina. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. Vakcina za prevenciju herpes zoster i postherpetične neuralgije kod starijih osoba. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. Administracija. UFaD. 2021. Objavljeno na mreži 2. avgusta, https:// www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [Pristupljeno 21. septembra 2021.]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. Učinak rekombinantne vakcine protiv zoster na incidencu herpes zoster nakon transplantacije autolognih matičnih stanica: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J, et al. Imunogenost i sigurnost adjuvantne rekombinantne vakcine protiv zostera kod odraslih osoba s kroničnom imunosupresijom nakon transplantacije bubrega: faza 3, randomizirano kliničko ispitivanje. Clin Infect Dis 2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Imunogenost i sigurnost adjuvantne rekombinantne vakcine protiv zoster u odraslih s hematološkim malignitetima: faza 3, randomizirano, kliničko ispitivanje i post-hoc analiza efikasnosti. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ, et al. Imuni odgovori na vakcinu protiv herpes zoster rekombinantnog glikoproteina E kod odraslih starijih od 50 godina. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA, et al. Imunogenost inaktivirane vakcine protiv varičele zoster kod primatelja autolognih hematopoetskih matičnih stanica i pacijenata sa solidnim ili hematološkim karcinomom. Open Forum Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Smanjena imunogenost adjuvantne rekombinantne vakcine protiv zostera nakon transplantacije hematopoetskih ćelija: pilot studija. Blood Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ, et al. Evaluacija varičela-zoster imunoglobulina: zaštita imunosupresivne djece nakon izlaganja varičeli u domaćinstvu. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M, et al. Profilaktičke antigen-specifične T-ćelije koje ciljaju sedam virusnih i gljivičnih patogena nakon alogene transplantacije hemopoetskih matičnih stanica. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA, et al. Offthe-Shelf virus-specifične T ćelije za liječenje BK virusa, humanog herpesvirusa 6, citomegalovirusa, Epstein-Barr virusa i adenovirusnih infekcija nakon alogenske transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. J Clin Oncol 2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bollard CM. T ćelije specifične za virus za imunokompromitovane pacijente. Front Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V, et al. Stratifikacija rizika za pacijente i prilagođeno kliničko liječenje posttransplantacijskih CMV-, EBV- i BKV infekcija praćenjem virusa specifičnog imuniteta T-ćelija. eJHaem 2021;2:428e39.

[59] Faza 2 multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija za procjenu sigurnosti i efikasnosti Viralym-M u poređenju s placebom za prevenciju AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 i JCV infekcija i/ili bolest. U: visokorizični pacijenti nakon alogene transplantacije hematopoetskih ćelija; 2021.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Generacija T-ćelija specifična za virus herpes simplex tipa 1 (HSV-1) od HLA-A1- i HLA-A2- pozitivnih donora za adaptivnu imunoterapiju. Citoterapija 2017;19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com