ARASENS: Razumijevanje prve linije liječenja raka prostate osjetljivog na metastatske hormone
Jun 06, 2023
ARASENS je međunarodno ispitivanje faze III koje pokazuje korisnu ulogu darolutamida, novog antiandrogena, kada se doda terapiji deprivacije docetaksela i androgena (ADT), uz poboljšanje ukupnog preživljavanja kod muškaraca s metastatskim karcinomom osjetljivim na kastraciju ili rakom prostate osjetljivim na hormone. Darolutamid je nesteroidni antagonist androgenih receptora za koji je ranije pokazano da poboljšava preživljavanje bez metastaza kod nemetastatskog karcinoma prostate otpornog na kastraciju.
Klikni za Džingis Kan Cistanche
ARASENS je pokazao da je rizik od smrti bio 32,5 posto manji kod onih koji su dodatno primali darolutamid u odnosu na samo ADT i docetaksel. Darolutamid je također poboljšao druge sekundarne krajnje točke uključujući vrijeme do bolesti otporne na kastraciju, vrijeme do progresije bola, vrijeme do prvog događaja povezanog sa skeletom i naknadno započinjanje terapije.
ARASENS, dakle, pokazuje da darolutamid, pored ADT-a i docetaksela, kao oblik unapredjenja sistemske intenziviranja "trojne" terapije za pacijente za koje se smatra da su pogodni za hemoterapiju, predstavlja novi standard njege za muškarce sa metastatskim hormonima osjetljivim ili kastrat- osjetljivog karcinoma prostate i očekuje se da će dodatno promijeniti pejzaž liječenja ove populacije pacijenata.
Rak prostate i dalje je najčešći solidni tumor među američkim muškarcima,1 sa incidencom de novo metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone raste za oko 6 posto godišnje. Liječenje metastatskog karcinoma prostate se brzo promijenilo u posljednjih nekoliko godina. Dok je terapija deprivacije androgena (ADT) ostala okosnica liječenja decenijama,2 daljnje intenziviranje sistemske terapije pokazalo se korisnim, a aditivni efekti u ukupnom preživljavanju rezultirali su brzim revolucionarnim usvajanjem dodatne terapije (Tabela 1) kao što se vidi kod kemoterapije docetakselom. u ispitivanju CHAARTED,3 ili abirateron u ispitivanju LATITUDE, posebno za bolesti visokog rizika ili velikog obima,4 ili apalutamid u ispitivanju TITAN,5 ili enzalutamid u ispitivanju ARCHES,6 i ENZAMET studiji,7 koji su svi doveli vjerodostojnost ovom pristupu.
Noviji podaci sugeriraju da je triplet terapija, u smislu dodavanja abiraterona ADT-u i docetakselu, na osnovu ispitivanja PEACE{{{{10}}}}, također dovela do dužeg ukupnog preživljavanja u poređenju sa ADT-om i docetakselom sam, sa ukupnim poboljšanjem od 18 posto ili jednogodišnjim poboljšanjem u ukupnoj populaciji od 5,7 godina u poređenju sa 4,7 godina u ADT-u sa samo docetakselom (omjer opasnosti [HR]=0.82; 95 posto interval pouzdanosti [CI]: 0,69 do 0,98; P=0.030).8 Zaista, dodatak darolutamida, novog antiandrogena, u ispitivanju ARASENS pokazuje vrlo sličan trend u smislu koristi za preživljavanje.9
ARASENS je ispitivanje faze III sa randomizacijom 1:1 koje je sprovedeno na međunarodnom nivou u 23 zemlje sa primarnim ciljem da se proceni ukupna razlika u preživljavanju između de facto standarda lečenja sa ADT i docetakselom sa placebom u poređenju sa ADT plus docetakselom plus darolutamidom, s posljednjim oralnim antiandrogenom koji se daje u standardnoj dozi od 600 mg dva puta dnevno uz hranu (2 tablete od 300 mg).
Randomizacija je stratificirana prema metastatskom stadijumu pacijenata preko stadijuma tumora, čvorova, metastaza (TNM) sa neregionalnim metastazama (M1a), što je činilo manjinu pacijenata sa 3,5 procenata, dok je većina od 79,5 procenata imala metastaze u kostima (metastatski stadij M1b ) a 17,5 posto imalo je visceralne metastaze (metastatski stadijum M1c). Druga stratifikacija uključivala je nivo alkalne fosfataze iako prava definicija bolesti velikog ili malog obima nije bila dobro definisana u studiji.
Pacijenti su nastavili da primaju darolutamid ili placebo sve dok nije došlo do simptomatske progresije bolesti ili prekomjerne toksičnosti, iako je docetaksel davan u standardnoj dozi od 75 mg po m2 intravenozno svake 3 sedmice tokom šest ciklusa. Primarni krajnji cilj je ukupno preživljavanje, koje je definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti od bilo kojeg uzroka.
Druge sekundarne krajnje točke koje su procijenjene uključivale su vrijeme do razvoja bolesti otporne na kastraciju, preživljavanje bez skeletnog događaja, simptomatski skeletni događaj, početak naknadnog antineoplastičkog liječenja i pogoršanje simptoma povezanih s bolešću ili početak terapije opioidima. Pacijenti su procijenjeni korišćenjem konvencionalne kompjuterizovane tomografije (CT) i skeniranja kostiju tehnecijumom-99 u roku od 30 dana od završetka uzimanja docetaksela i nakon toga svake godine.
Također su ispunili upitnike za kratak inventar boli o kvaliteti života i indeks simptoma Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN). Ispitivanje je osmišljeno tako da otkrije 25 posto smanjen rizik od smrti u grupi koja je primala darolutamid u poređenju sa placebom sa dvostranim alfa nivoom od 0.05 i sa snagom od 90 posto uz proračune koji koriste proporcionalne rizike Coxa model za poređenje HR i izračunavanje CI između darolutamida i placeba.
Sekundarne krajnje tačke su trebale biti testirane u hijerarhijskoj proceduri čuvanja ulaza koja bi se testirala samo ako primarna krajnja tačka i svaka prethodna sekundarna krajnja tačka postižu statistički značaj. Kaplan–Meierova metoda je korištena za procjenu vremena do specifičnih događaja u sekundarnim krajnjim tačkama.
Rezultati su pokazali slične demografske karakteristike između dvije grupe sa srednjom dobi od 67 godina, većina pacijenata sa ECOG statusom performansi 0, a većina od 78,2 posto sa Gleason skorom 8 ili više, kao i de novo metastatskim na prezentaciji kod 86.1 posto pacijenata, što ukazuje na agresivniji tok raka prostate, što je korišteno kao jedna od definicija u prethodno spomenutom LATITUDE ispitivanju za rak prostate višeg rizika. Dok su svi pacijenti imali metastatsku bolest na početku, 17,5 posto je imalo visceralne metastaze, a 79,5 posto metastaze u kostima.
Većina pacijenata (87,6 procenata u grupi koja je primala darolutamid u poređenju sa 85,5 procenata u placebo grupi) bila je u stanju da završi standardnih šest ciklusa docetaksela.
Primarni krajnji cilj ukupnog preživljavanja ispunjen je ukupnim preživljavanjem za 4 godine od 62,7 posto u grupi koja je primala darolutamid u poređenju sa 50,4 posto u placebo grupi, i srednjim ukupnim preživljavanjem koji se ne može procijeniti (NE) za darolutamid u poređenju sa 48,9 posto u skupini koja je primala placebo, što znači 32,5 posto smanjenje rizika od smrti u skupini koja je primala darolutamid u poređenju sa onim u placebo grupi (HR=0.68; 95 posto CI: 0 .57 do 0.80; P < 0.001). Sve testirane sekundarne krajnje tačke, uključujući vrijeme do bolesti otporne na kastraciju, također su poboljšane u skupini koja je primala darolutamid, jer se ne može procijeniti na darolutamidu u poređenju sa 19,1 mjeseci za placebo (HR=0.36; 95 posto CI: 0,30 do 0,42; P < 0,001).
Druge sekundarne krajnje tačke, uključujući vrijeme do progresije bola, također su bile duže u ruci koja je primala darolutamid, bez vrijednosti u poređenju sa 27,5 mjeseci s placebom (HR=0.79; 95 posto CI: 0.66 do 0.95; P=0.01), kao i vrijeme do preživljavanja bez simptomatskog skeletnog događaja i prvog simptomatskog skeletnog događaja i započinjanja naknadne sistemske antineoplastične terapije.
Sigurnosni profil uočen u obje ruke također se činio sličnim, sa događajima od 3 do 5 stupnja koji su se javili kod oko 66,1 posto pacijenata u grupi koja je primala darolutamid i 63,5 posto u placebo grupi, dok su se pacijenti s događajima stupnja 5 dogodili slično u 4,1 posto u darolutamid i 4 posto u placebo grupi, a incidencija neutropenije i febrilne neutropenije je također bila slična u obje ruke.
ARASENS je jedno od dva ključna ispitivanja, pored PEACE-1,8 koja je najavila dobrobit triplet terapije. Muškarci koji imaju metastatski karcinom prostate mogu se javiti ili de novo u odnosu na rekurentni ili primarno progresivni, pri čemu prvi pokazuju mnogo agresivniji profil bolesti.10 Osim toga, koristi od početne kemoterapije se povijesno smatralo uglavnom potaknutim muškarcima koji imaju visoku -bolest zapremine kako je definisano u ispitivanju CHAARTED, odnosno prisustvo visceralnih metastaza ili veće od/jednako četiri koštane metastaze sa najmanje jednom izvan kičmenog stuba i karlice.11
Ažurirani rezultati CHAARTED-a pokazali su da muškarci sa bolešću malog obima nisu imali ukupnu korist preživljavanja u poređenju sa onima koji su imali bolest velikog obima liječeni ADT s docetakselom, sa srednjim ukupnim preživljavanjem od 51,2 mjeseca uz kemo-hormonsku terapiju u odnosu na 34,4 mjeseci samo sa ADT-om (HR=0.63; 95 posto CI: {{10}}.50 do 0.79; P < 0.001).11
Daljnje analize ARASENS-a su pokazale da medijan ukupnog preživljavanja uočen u skupini koja je primala darolutamid daleko premašuje onu u skupini koja je primala uporedni placebo, koja se sastojala od ADT-a sa docetakselom sa medijanom ukupnog preživljavanja od 48,9 mjeseci. Slično skupu podataka PEACE-1, koji je pokazao izvanredan medijan ukupnog preživljavanja od 61 mjeseca za ADT s docetakselom i abirateronom, era triplet terapije pokazuje impresivne rezultate koji daleko premašuju ishode preživljavanja postignute od ADT-a samo sa docetakselom .
Osim toga, uprkos tome što je većina pacijenata u ispitivanju PEACE-1 (81 posto) primala sljedeće generacije androgenih signalnih agenasa u ADT plus docetaksel SOC kraku, rano intenziviranje triplet terapijom je i dalje rezultiralo poboljšanjem radiografske progresije -slobodno preživljavanje i ukupno preživljavanje u poređenju sa sekvencijalnom terapijom.
Iako ova registracijska ispitivanja pokazuju prilično podnošljive rizike i ekvivalentne sigurnosne profile s većinom pacijenata koji su završili svih šest ciklusa docetaksela, tek treba vidjeti da li svi pacijenti, bez obzira na volumen ili rizik od bolesti, imaju jednaku korist. Na primjer, u skupu podataka PEACE{{0}}, blagotvorno djelovanje je uočeno u gotovo svim podgrupama populacija pacijenata, uključujući one za koje se smatralo da imaju bolest velikog obima (HR=0.72, 95 posto CI: 0.55 do 0.95) i bolesti malog obima (HR=0.83, 95 posto CI: 0.50 do 1.38), uzeti su u obzir ukupni podaci o preživljavanju nezrelo za pacijente male količine zbog malog broja događaja.
Nasuprot tome, ARASENS nema granularne detalje o razbijanju bolesti velikog i malog obima, bolesti samo s pozitivnim kliničkim čvorovima, ili de novo metastatskog karcinoma prostate naspram rekurentnog ili progresivnog metastatskog karcinoma prostate. Iako je studija također pretežno uključivala muškarce koji su imali srednju dob od 67 godina i imali dobar status performansi, nejasno je kako bi usvajanje u stvarnom svijetu bilo s obzirom na uobičajene višestruke popratne komorbiditete kod mnogih muškaraca kojima je dijagnosticiran metastatski rak prostate i njihov inherentni sposobnost podnošenja kombinacije triplet terapije. Bez obzira na to, uprkos velikom broju pacijenata sa 75,6 posto pacijenata koji su primali dalje terapije koje produžavaju život nakon progresije u placebo grupi, ARASENS je i dalje bio u stanju da definitivno pokaže korist za preživljavanje.
Iako se čini da terapija tripletom poboljšava ukupni odgovor, efekte i preživljavanje u prvoj liniji početne metastatske hormonske osjetljivosti, ostaje da se vidi da li je ovo samo efekat "triplet terapije" naspram specifičnog efekta lijeka koji signalizira androgene , pogotovo zato što nije bilo komparativnog kraka samo ADT-a i darolutamida. Prethodno objavljeno ispitivanje faze III koje je koristilo enzalutamid u studiji ENZAMET je uključivalo podgrupu muškaraca koji su primili rani docetaksel i čini se da je ukupni efekat enzalutamida na ukupno preživljavanje bio manje robustan u ranoj podgrupi docetaksela, iako ENZAMET nije bio dizajniran niti omogućen za pouzdanu analizu rezultata podgrupe terapije tripletom.7
Osim toga, da li su potencijalne interakcije lijek-lijek s upotrebom enzalutamida i docetaksela, kao što je prethodno objavljeno u maloj fazi Ib ispitivanja,12 mogle utjecati na rezultate ENZAMET-a s posljedičnim višim stopama toksičnosti uočenim u ranoj skupini docetaksela, mogle su smanjiti prednosti, ostaju nepoznate.
Uzeti zajedno, ovi skupovi podataka doprinose trenutno postojećoj literaturi koja sugerira da unaprijed rano intenziviranje sistemske triplet terapije, koja čini kombinovani ADT sa docetakselom i dodatnim androgen signalnim agensima, rezultira velikim poboljšanjem ukupnog preživljavanja u poređenju sa uobičajenom sekvencijalnom terapijom, i predstavlja novi standard njege za one koji ispunjavaju uslove ili su kvalificirani ili sposobni za takav intenzivirani tretman.
mehanizam Cistancheovog antikancerogenog efekta
Cistanche je biljka koja se široko koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini i vjeruje se da djeluje protiv raka. Iako njegov način djelovanja nije u potpunosti shvaćen, studije su predložile nekoliko mehanizama pomoću kojih Cistanche djeluje protiv raka:
Imunološka regulacija: Cistanche može pomoći u jačanju imunološkog sistema povećanjem broja aktiviranih T ćelija, prirodnih ćelija ubica (NK) i makrofaga koji mogu identificirati i napasti ćelije raka.
Protuupalni efekti: Upala je kritična komponenta razvoja raka, a pokazalo se da Cistanche ima moćne protuupalne efekte blokiranjem proizvodnje upalnih citokina.
Anti-angiogeno dejstvo: Angiogeneza, rast novih krvnih sudova, neophodna je za rast tumora i metastaze. Pokazalo se da Cistanche inhibira angiogenezu smanjujući proizvodnju vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i nizvodnu signalizaciju.
Anti-proliferativni efekti: pokazalo se da Cistanche inhibira proliferaciju ćelija raka indukujući zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu.
REFERENCE
1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.
2 Aragon-Ching JB, Dreicer R. Liječenje metastatskog raka prostate osjetljivog na hormone: faktori koje treba uzeti u obzir prilikom personalizacije terapije. Expert Rev Anticancer Ther 2020; 20: 483–90.
3 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, et al. Hemohormonska terapija metastatskog hormonski osjetljivog karcinoma prostate. N Engl J Med 2015; 373: 737–46.
4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abirateron plus prednizon kod metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na kastraciju. N Engl J Med 2017; 377: 352–60.
5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamid za metastatski karcinom prostate osjetljiv na kastraciju. N Engl J Med 2019; 381: 13–24.
6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: randomizirana studija faze III terapije deprivacije androgena enzalutamidom ili placebom kod muškaraca s metastatskim hormonski osjetljivim karcinomom prostate. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.
7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, et al. Enzalutamid sa standardnom terapijom prve linije kod metastatskog karcinoma prostate. N Engl J Med 2019; 381: 121–31.
8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Abirateron plus prednizon dodan terapiji deprivacije androgena i docetaksel kod de novo metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na kastraciju (PEACE-1): multicentrična, otvorena, randomizirana studija faze 3 sa faktorskim dizajnom 2 × 2. Lancet 2022; 399: 1695–707.
9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamid i preživljavanje kod metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone. N Engl J Med 2022; 386: 1132–42.
10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Karakterizacija razlika između pacijenata oboljelih od karcinoma prostate koji imaju de novo u odnosu na primarno progresivnu metastatsku bolest. Clin Genitourin Cancer 2018; 16: 85–9.
11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, et al. Hemohormonska terapija u metastatskom hormonski osjetljivom karcinomu prostate: analiza dugotrajnog preživljavanja randomiziranog ispitivanja faze III E3805 CHAARTED. J Clin Oncol 2018; 36: 1080–7.
12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotny W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Studija faze Ib enzalutamida u kombinaciji s docetakselom kod muškaraca s metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju. Clin Cancer Res 2016; 22: 3774–81.
