Antibiotici i nervni sistem—koje je lice antibiotske terapije stvarno, dr. Jekyll (neurotoksičnost) ili gospodin Hyde (neuroprotekcija)? Dio 1

sažetak:

Antibiotici kao antibakterijski lijekovi spasili su mnoge živote, ali su i postali žrtva njihovog uspjeha. Njihova raširena zloupotreba smanjuje njihovu antiinfektivnu efikasnost i uzrokuje razvoj otpornosti bakterija.

Posljednjih godina istraživanja o odnosu između infekcije i pamćenja dobijaju sve veću pažnju. Istraživanja su pokazala da infekcija ima određeni učinak na pamćenje, ali nije nužno negativan.

Prvo, infekcija može uzrokovati određeni stupanj kognitivnog oštećenja. To je zato što infekcija uzrokuje aktiviranje imunološkog sistema tijela i oslobađanje nekih citokina koji oštećuju nervni sistem. Ovi citokini ulaze u mozak i utiču na pamćenje i kognitivne funkcije. U ranim fazama infekcije mogu se javiti simptomi kao što su nepažnja, nesanica i vrtoglavica, ali ti simptomi uglavnom nestaju tokom perioda oporavka.

Međutim, studije su pokazale da se pamćenje pacijenata poboljšava nakon infekcije. To je zato što infekcija stimuliše imuni sistem da proizvodi antitela protiv patogena, koja se takođe mogu odupreti drugim patogenima. Istovremeno, tokom procesa infekcije, ljudsko tijelo će proći "trening" koji čini imuni sistem osjetljivijim da se brže i efikasnije bori protiv patogena. Ovaj "efekat treninga" također postoji u mozgu, omogućavajući neuronima da se bolje povežu i formiraju sjećanja.

Osim toga, samopouzdanje i optimizam također mogu imati pozitivan utjecaj na pamćenje. Kada smo puni samopouzdanja i optimizma, naš mozak će lučiti neke korisne kemikalije koje mogu poboljšati funkciju mozga, te poboljšati fleksibilnost i pamćenje mozga. Stoga, tokom infekcije, održavanje optimizma, samopouzdanja i pozitivnog stava također može pomoći poboljšanju pamćenja.

Općenito, odnos infekcije i pamćenja je složen i raznolik, što može imati određeni stupanj negativnog utjecaja, ali može donijeti i neke pozitivne efekte. U svakom trenutku, održavanje fizičkog i mentalnog zdravlja i održavanje optimističkog stava važni su faktori za poboljšanje pamćenja i funkcije mozga. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina sa brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanchea proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Štoviše, neracionalna antibiotska terapija doprinosi gastrointestinalnoj disbiozi, što povećava rizik od razvoja mnogih bolesti, uključujući neurološke i psihijatrijske.

Jedna od potencijalnih opcija za obnavljanje homeostaze je upotreba oralnih antibiotika koji se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (npr. rifaximin alfa). Stoga, antibiotska terapija može izazvati neurološke ili psihijatrijske nuspojave na lijekove za koje se često smatra da su zanemareni i podcijenjeni problemi. Neurotoksičnost uzrokovana lijekovima uglavnom se opaža nakon beta-laktama i kinolona.

Penicilin može izazvati širok spektar neuroloških disfunkcija, uključujući encefalopatiju, promjene ponašanja, mioklonus ili napade. Njihov patomehanizam proizlazi iz poremećaja transmisije gama-aminobuterne kiseline-GABA (zbog molekularne sličnosti između strukture -laktamskog prstena i GABA molekula) i oštećenja funkcionisanja benzodiazepinskih receptora (BZD).

Međutim, s druge strane, antibiotici su također proučavani zbog svojih neuroprotektivnih svojstava u liječenju neurodegenerativnih i neuroinflamatornih procesa (npr. Alchajmerove ili Parkinsonove bolesti).

Stoga antibiotici mogu postati obećavajući elementi višeciljane terapije za ove entitete.

Ključne riječi: antibiotici; neurotoksičnost; neželjena reakcija na lijek; neurotransmisija.

1. Uvod. Antibiotici i neželjene reakcije na lijekove uzrokovane antibioticima

Antibiotici su jedna od najčešće korištenih klasa lijekova koji su napravili revoluciju u liječenju zaraznih bolesti, omogućavajući uzročno liječenje ovih stanja.

Otkriće antibiotika i njihovo uvođenje u kliničku praksu smatra se jednim od najvećih medicinskih otkrića 20. stoljeća [1]. Čovječanstvo je koristilo antibakterijske agense prirodnog porijekla od početka svoje istorije, zasnovano na empirijskom znanju i vekovnoj tradiciji u različitim sistemima lečenja (npr. tradicionalna kineska medicina i drugi).

Tragovi tetraciklina, ugrađeni u mineralni dio kostiju hidroksiapatita, pronađeni su u skeletnim ostacima drevnih ljudi (npr. iz rimskog perioda ili čak u sudanskim nubijskim ljudskim ostacima koji datiraju iz 350-550. n.e.) [2].

Početak moderne "ere antibiotika" i antibiotske terapije koja se koristi za liječenje ljudskih infekcija obično se povezuje s imenima Paula Ehrlicha, Gerharda Domagka i Alexandera Fleminga.

Ovi istraživači su postali poznati u istoriji medicine uvođenjem prvog modernog antimikrobnog sredstva na bazi arsena po imenu Salvarsan, efikasnog u liječenju sifilisa (Ehrlich; 1909), otkrićem sulfonamidnog lijeka, sulfonamidohrizoidina (Protonsil), koji endogeno oslobađa aktivni sulfanilamid (Domagk; 1935; dobitnik Nobelove nagrade za medicinu ili fiziologiju 1939. za razvoj antibakterijskog djelovanja protonzila) i otkriće penicilina (Fleming; 1929.; dobitnik Nobelove nagrade za medicinu ili fiziologiju 1939. za njegovo otkriće19). ljekovito djelovanje kod raznih infektivnih bolesti) [2,3].

Ove "prekretnice" antibiotske terapije ne bi bile moguće bez prethodnog rada drugih istraživača, kao što su Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch i Louis Pasteur koji su postavili osnove moderne mikrobiologije [3].

Tada je počelo "zlatno doba otkrića antibiotika" koje je trajalo oko 20 godina i rezultiralo uvođenjem većine trenutno korištenih antibiotika u kliničku praksu.

Sumrak ovog perioda, koji uključuje i sadašnjost, je posljedica i jedan od temeljnih problema antibiotske terapije, odnosno razvoja bakterijskih sojeva otpornih na različite antibiotike, što rezultira gubitkom antiinfektivnog djelovanja mnogih do sada korištenih preparata. Nekontrolisane zarazne bolesti ponovo postaju sve veći problem moderne medicine.

Procjene pokazuju da su stope smrtnosti zbog bakterijskih infekcija rezistentnih na više lijekova svake godine sve veće, oko 25,000 pacijenata liječenih u EU umre od infekcija izazvanih multirezistentnim bakterijama, a u SAD-u oko 63,{{ 7}} smrtnih slučajeva uzrokovano je bolničkim infekcijama [2]. Trenutno, rezistencija bakterija nije ograničena samo na primarne bolničke pacijente, već je posebno istinita za ambulantne pacijente.

Tekuću krizu rezistencije na antibiotike određuju različiti faktori, od kojih su najvažniji prekomjerna i nerazumna potrošnja antibiotika (jer je u mnogim zemljama upotreba antibiotika neregulisana i dostupna u slobodnoj prodaji bez racionalne medicinske preporuke), neodgovarajuće propisivanje i ekstenzivnu poljoprivrednu upotrebu (prvenstveno za pospješuju rast držanih životinja i sprječavaju infekcije) [4]. Složeni genetski mehanizmi, uključujući plazmide, bakteriofage, golu DNK ili transpozone, su pozadina za razvoj otpornosti bakterija na antibiotike.

Spontane mutacije su također važan uzrok, omogućavajući stjecanje otpornosti bakterija na antibiotike bez razmjene genetskog materijala između različitih sojeva [5]. Problem široko rasprostranjene rezistencije bakterija na mnoge, ako ne i većinu, antibiotike koji se još uvijek koriste u trenutnoj terapiji predstavlja veliku prijetnju i nedostatak.

Očekuju se nova rješenja (uključujući otkrivanje novih struktura s antimikrobnim djelovanjem) koja bi nam omogućila da budemo "korak" ispred bakterija u borbi za kontrolu infekcije.

Ukratko, uprkos neospornim prednostima antibiotika, koji su spasili milione života od posljedica zaraznih bolesti, sadašnje liječenje ovih bolesti postaje sve izazovnije. Osim toga, značajan problem antibiotske terapije je i pojava mnogih mogućih antibiotika. -povezane neželjene reakcije na lijekove (ADR).

Neželjena reakcija na lijek se smatra očekivanim, neželjenim, štetnim ili neugodnim efektom koji se pripisuje upotrebi lijeka koji se javlja tijekom njegove uobičajene kliničke upotrebe.

Prema opšteprihvaćenoj definiciji koju su dali Edward i Aronson, "nuspojava lijeka je značajno štetna ili neugodna reakcija, koja je rezultat intervencije povezane s upotrebom tematskog lijeka, koja predviđa opasnost od buduće primjene i jamči prevenciju ili specifičan tretman, ili promjenu režima doziranja ili povlačenja proizvoda".

Nuspojave se pojavljuju i kod ambulantnih i kod hospitaliziranih pacijenata i manifestiraju širok spektar kliničkih entiteta, u rasponu od blagih simptoma do poremećaja opasnih po život. kao 0.1–0,3% neželjenih reakcija, mogu biti ozbiljne i uzrokovati smrt [6–8].

Antibiotici, zajedno sa antiagregacijskim krvnim pločicama, antikoagulansima, citotoksičnima, imunosupresivima, diureticima ili antidijabeticima, posebno su uključeni u indukciju ADR-a.

Možda su najkarakterističniji nuspojave povezanih s antibioticima simptomi uzrokovani preosjetljivošću i alergijskim reakcijama, koje najčešće imaju oblik kožnih reakcija (osip, koprivnjača, svrab), ali to mogu biti i teški poremećaji poput angioedema ili anafilaktičkog šoka.

Druge karakteristične nuspojave izazvane antibioticima su složeni simptomi koji potiču iz gastrointestinalnog trakta (npr. mučnina, povraćanje, nadimanje, dijareja/zatvor) utvrđeni izmijenjenom sekrecijom, apsorpcijom i pokretljivošću zbog disbioze.

Također postoje izvješća o specifičnim za klasu (ili čak specifičnim za jedinjenja) nuspojavama vezanim za antibiotike, na primjer, mogućnost razvoja pseudomembranoznog kolitisa izazvanog kolonizacijom Clostridium difficile nakon primjene antibiotika širokog antibakterijskog djelovanja, bubrežna toksičnost povezana s aminoglikozidima, fluorokinodonitis izazvan fluorokinodonitisom i ruptura Ahilove tetive, mijelosupresija nakon linezolida, srčane aritmije izazvane makrolidima ili difuznim intersticijskim pneumonitisom i plućna fibroza koja može biti posljedica primjene nitrofurantoida [9,10].

Međutim, smatra se da mnogi antibiotici ispoljavaju hepato- i nefrotoksičnost, poremećaje periferne krvi (anemija, leukopenija, trombocitopenija), ili abnormalnosti elektrolita. Među ostalim potencijalnim nuspojavama izazvanim tijekom terapije antibioticima, također treba spomenuti neuobičajenu, ali moguću neurotoksičnost, uglavnom povezana s primjenom beta-laktama ili kinolona.

Postantibiotski neurološki poremećaji se manifestuju gubitkom sluha ili disfunkcijom labirinta (karakteristično za eritromicin i azitromicin), te ototoksičnošću i vestibularnom disfunkcijom (patognomonični foraminoglikozidi) ili drugim oblicima neurotoksičnosti, koji zahvaćaju ili periferni ili centralni nervni sistem [1].

Općenito, neurološki poremećaji uzrokovani lijekovima (DIND) manifestiraju se vrlo širokim spektrom poremećaja, npr. cerebrovaskularna bolest, delirijum, glavobolja, poremećaji živaca i mišića, poremećaji kretanja, napadi napadaja, poremećaji spavanja i drugi [12,13]. Oni su navedeni u tabeli 1 ispod. Među potencijalnim lijekovima odgovornim za razvoj DIND-a treba spomenuti i antibiotike.

Najčešće se navedeni aminoglikozidi i makrolidi odlikuju štetnim potencijalom prema nervnom sistemu, ali to se odnosi i na kinolone, sulfonamide, penicilin, karbapeneme, tetracikline, oksazolidinone, polimiksine i metronidazol. Oni su navedeni u sljedećem poglavlju.

Toksični efekti antibiotika na centralni nervni sistem nisu tako dobro shvaćeni kao njihove druge nuspojave i mogu se zamijeniti sa simptomima različitih neuroloških ili psihijatrijskih bolesti.

Patogeneza u osnovi DIND-a je složena. Da bi oštetili strukture nervnog sistema, lijek ili njegovi metaboliti moraju ili proći krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​ili se ugraditi u neuron perifernim aksonskim unosom i retrogradnim aksonskim transportom.

Prvi mehanizam uglavnom koriste lipofilni lijekovi, a njihova potencijalna neurotoksičnost je pogoršana već postojećim oštećenjem BBB. Direktni mehanizmi pomoću kojih lijekovi mogu izazvati neurotoksične efekte uključuju oštećenje proizvodnje energije neurona s naknadnim poremećajima funkcionisanja jonskih kanala, poremećajima u sintezi i oslobađanju neurotransmitera iz neuronskih terminala, ili štetnim efektima ćelijskih struktura neurona koje izazivaju metaboliti lijeka.

Neuronsku sintezu ATP-a mogu uticati ne samo hipoksija, ishemija ili hipoglikemija, već i lijekovi koji ometaju metabolizam ometajući proizvodnju energije ili povećavajući potrošnju energije, doprinoseći razdvajanju toka elektrona i oksidativnoj fosforilaciji, oksidativnom stresu, orinhibiciji enzimatskog razgradnje adenozina.

Ovi poremećaji dovode do naknadnog intracelularnog ulaska jona (Ca2+, Na+) i oslobađanja ekscitatornog glutamata koji u mehanizmu "začaranog kruga" pojačava već postojeća oštećenja i aktivnost Ca2+-zavisnih ćelijskih fenomena.

Konačno, poremećeno je oslobađanje neurotransmitera (serotonin, noradrenalin, dopamin, acetilkolin) i nastaju apoptotski procesi nervnih ćelija zavisni od kalcijuma.

Faktori koji izazivaju DIND uključuju faktore povezane s lijekovima (npr. zloupotreba više lijekova, stvaranje neurotoksičnih metabolita tokom endogenog metabolizma lijekova) i faktore vezane za pojedinca (dob, spol, gestacijsko izlaganje lijekovima, antioksidativni status, ishrana) ili utjecaj uvjeta okoline (hronični stres, temperatura, izloženost toksinima i zagađenjima iz okoline) [14,15].

2. Neurotoksičnost vezana za antibiotike - Opšti pregled i patogeneza

Antibiotici mogu biti uzročnici disfunkcije perifernog ili centralnog nervnog sistema. Neurogeni neželjeni efekti antibiotika su češći kod starijih pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili jetre i pacijenata sa već postojećim neurološkim abnormalnostima.

Kao i kod drugih nuspojava, neurološki poremećaji izazvani antibioticima su potencijalno reverzibilni sve dok se brzo prepoznaju i koriguju. Rizik od post-antibiotske periferne neuropatije se javlja kod produžene primjene nekih antibiotika, npr. metronidazola. Napadi, trzaji i halucinacije su mogući neurološki neželjeni efekti uzrokovani uglavnom penicilinom, imipenem-cilastinom, cefalosporinima ili ciprofloksacinom [11].

Međutim, toksičnost na centralni nervni sistem takođe je dokazana za sulfonamide, tetracikline, hloramfenikol, kolistin, aminoglikozide, metronidazol, izoniazid, rifampin, etionamid, ciklo-serin i dapson. Toksičnost kranijalnih živaca, manifestirana miopijom, optičkim neuritisom, gluhoćom, vrtoglavicom i tinitusom, povezana je s upotrebom eritromicina, sulfonamida, tetraciklina, hloramfenikola, kolistina, aminoglikozida, vankomicina, izoniazida i etambutola.

Simptomi parestezije, motoričke slabosti ili senzornog oštećenja, koji se smatraju kliničkom manifestacijom periferneuropatije, bili su povezani s primjenom penicilina, sulfonamida, hloramfenikola, kolistina, metronidazola, izoniazida, etionamida i dapsona.

Neuromuskularna blokada i slabljenje neuromuskularne snage povezani su sa upotrebom tetraciklina, polimiksina, linkomicina, klindamicina i aminoglikozida.

Neurotoksičnost povezana s antibiotikom ovisi o rasporedu doziranja i funkcionalnom statusu jetre i bubrega. Postoje izvještaji da intravenska primjena penicilina G može dovesti do štetnih efekata na centralni nervni sistem kada se daje više od 50 miliona jedinica dnevno kod odraslih [16] .Maksimalna preporučena doza imipenem-cilastina kod odraslih sa očuvanom bubrežnom funkcijom koja ne uzrokuje neurološke poremećaje je 4 g dnevno i procjenjuje se da se napadi koji se javljaju kod pacijenata koji koriste ovaj antibiotik javljaju u 2% slučajeva [17].

Slično je utvrđeno da je upotreba fluorokinolona povezana s napadima i glavoboljama kod 1-2% pacijenata. Drugi, neobični efekti uočeni kod pacijenata liječenih fluorokinolonima (ofloksacin, sparfloksacin) uključuju orofacijalnu diskineziju i Tourette-ov sindrom [18].

Neuromuskularna blokada i mogućnost intenziviranja djelovanja intraoperativnih mišićnih relaksansa je najčešća neurološka nuspojava aminoglikozida, ali su se simptomi pokazali i za tetracikline, polimiksine, linkomicin, klindamicin, iako u znatno manjoj mjeri. Stoga, aminoglikozide treba izbjegavati kod pacijenata s nasljednim neuromuskularnim poremećajima, npr. mijastenijom gravis [16].

Ototoksičnost ili vestibularna disfunkcija također su dobro poznate neurološke nuspojave aminoglikozida. Ovi poremećaji obično zavise od doze i učestalosti i koreliraju s drugim faktorima rizika za oštećenje VIII kranijalnog živca, kao što su starija dob, groznica, anemija, početni nivo kreatinina i istovremena primjena drugih ototoksičnih agenasa (npr. furosemid, salicilat) [19–21].

Primjena makrolida-eritromicina i azitromicina može uzrokovati bilateralni gubitak sluha ili disfunkciju labirinta i vrtoglavicu, a pacijenti sa hepaticinskom insuficijencijom posebno su predodređeni za razvoj ovih poremećaja.

U većini slučajeva, ove komplikacije su opisane kao zavisne od doze i obično reverzibilne u roku od 2 nedelje nakon prekida terapije, iako je bilo i izveštaja o nepovratnom gubitku sluha [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com