Sažetak: Tumor je postao jedna od najvećih bolesti koja ugrožava ljudsko zdravlje u današnje vrijeme. Konvencionalne terapije tumora imaju ozbiljne nuspojave i sklone su rezistenciji na lijekove, dok su nove terapije skupe i nameću veliki teret pacijentima.Kinesko biljeučinkoviti u liječenju tumora sadrže niz prirodnih aktivnih sastojaka, a mnogi antitumorski lijekovi koji se koriste u kliničkoj praksi su izvedeni iz kineskih biljaka.Polisaharidi, sveprisutne u kineskim biljkama, lako se izdvajaju i imaju antitumorsko, antivirusno i antioksidativno djelovanje. Studije su pokazale da jepolisaharidiod kineskog bilja imaju značajanantitumorski efekati karakteriziraju ih višeciljno i multi-mehanizam funkcioniranja, koji mogu izbjeći razvoj rezistencije na lijekove, pokazujući veliku istraživačku vrijednost i potencijal da se razviju u nove lijekove protiv tumora. Njihovi antitumorski mehanizmi uglavnom uključuju inhibiciju proliferacije tumora, promociju apoptoze, indukciju autofagije, utjecaj na ćelijski ciklus, inhibiciju tumorske angiogeneze, modulaciju epitelno-mezenhimalne tranzicije (EMT) i imuniteta, promicanje tumorskog oksidativnog stresa i regulacija fosfatidilinozitol 3-kinaze/protein kinaze B(PI3K/Akt),Toll-like receptor 4(TLR4), mitogen-aktivirana protein kinaza/nuklearni faktor-kapa B(MAPK/NF-κB）,adenozin 5' -monofosfat (AMP) - aktivirana protein kinaza/mehanička meta rapamicina (AMPK/mTOR), receptor epidermalnog faktora rasta/ekstracelularna signalno regulirana kinaza (EGFR/ERK), p53, i Wnt/ -katenin signalni putevi.

Ključne riječi: kinesko bilje;polisaharidi;antitumorski efekat;mehanizmi;signalni putevi

Tumor je glavna bolest koja uzrokuje smrt ljudi. Predviđa se da će se do 2030. godine broj oboljelih od raka u svijetu povećati na 24,6 miliona, a broj umrlih od raka na 13 miliona [1]. Posljednjih godina incidencija i mortalitet od tumora u mojoj zemlji raste iz godine u godinu. Pacijenti često nemaju očigledne simptome u ranoj fazi, čime propuštaju najbolju priliku za liječenje, a cijena naprednog liječenja je visoka, što uzrokuje veliki ekonomski teret za pacijente i društvo. Trenutno su konvencionalni tretmani uglavnom radioterapija, kemoterapija i operacija, ali su skloni rezistenciji na lijekove i ozbiljnim nuspojavama. Istraživanja su pokazala da su tumori rezistentni na različite kemoterapeutske lijekove i ciljane lijekove u različitom stupnju, a rezistencija na lijekove ozbiljno je utjecala na kvalitetu života tumorskih pacijenata i postala jedan od najvećih izazova u liječenju tumora [2].

U aspektu liječenja tumora, tradicionalna kineska medicina naglašava kombinaciju jačanja pravednosti i eliminacije patogenih faktora, te obraća pažnju na svestrano i višestruko liječenje bolesti. Može stabilizirati tumorske lezije, poboljšati simptome pacijenata i poboljšati kvalitetu života. Ima jedinstvene prednosti. Moderne farmakološke studije su otkrile da aktivni sastojci tradicionalne kineske medicine ne samo da mogu efikasno inhibirati rast tumora, već imaju i značajnu prednost manje toksičnosti i nuspojava. Većina antitumorskih lijekova koji se trenutno koriste u kliničkoj praksi, kao što su kamptotecini, polisaharidi, haringtonini, paklitaksel i vinblastin, izvedeni su iz kineskih biljnih lijekova. Polisaharid tradicionalne kineske medicine je prirodna makromolekula, koja je široko prisutna u raznim kineskim medicinskim materijalima i nema štetne efekte na tijelo [3-4]. Brojna istraživanja su pokazala da polisaharidi tradicionalne kineske medicine imaju različite biološke aktivnosti kao što su antitumorska [5], antivirusna [6], antioksidacija [7] i imunološka regulacija [8], među kojima je anti- efekat tumora je posebno izražen, sa više perspektiva i više mehanizama. Sinergističko svojstvo može izbjeći razvoj rezistencije na lijekove, čime se efektivno inhibira tumorska proliferacija, diferencijacija i metastaze, što je postalo fokus trenutnih istraživanja.

1 Inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija

U normalnim okolnostima, ljudske ćelije obično prolaze kroz urednu proliferaciju, diferencijaciju, starenje i apoptozu. Zbog mutacije gena ili kromosomske mutacije, stanice postaju kancerogene, a njihove aktivnosti proliferacije i diferencijacije postaju abnormalno aktivne. Istraživanja su pokazala da polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu efikasno inhibirati proliferaciju i diferencijaciju tumorskih ćelija.Cistanche polisaharidinhibira PC-3 [9] ćelije raka prostate, polisaharid psilijuma inhibira ćeliju raka dojke DAMB-231 [10], a Cordyceps sinensis polisaharid inhibira ćeliju raka debelog crijeva HCT116 [11]. Zavisnost, u pozitivnoj korelaciji sa trajanjem akcije.

2 Pospješuju apoptozu tumorskih stanica

2.1 Mitohondrijski put

Apoptoza je važan put za čišćenje oštećenih ili inficiranih stanica kako bi se očuvao integritet tkiva i ćelijska homeostaza, a karakterizira je ćelijska kondenzacija hromatina, aktivacija kaspaze, fragmentacija DNK i promjene mitohondrijalne membrane. Putevi apoptoze tumorskih ćelija izazvane polisaharidom TCM uglavnom se dijele na mitohondrijski put (endogeni put) i put receptora smrti (egzogeni put). Na endogenom putu, polisaharidi često dovode do promjena u potencijalu mitohondrijalne membrane i aktivacije kaspaze-9 u tumorskim stanicama, pokrećući više puteva zavisnih od kaspaze uključujući aktivaciju kaspaze-3 i konačno oslobađanje citokroma C u indukuju apoptozu. LIU i saradnici[12] su otkrili da polisaharid Angelice direktno djeluje na Gal-3, aktivira kaspazu-9 i kaspazu-3 i dovodi do apoptoze ćelija leukemije.

Atractylodes polisaharid smanjuje potencijal mitohondrijalne membrane, što dovodi do doze zavisne apoptoze Eca-109 ćelija [13].

2.2 Put receptora smrti

U egzogenom putu, TCM polisaharidi uglavnom indukuju vezivanje receptora smrti i njihovih liganada, aktiviraju kaspazu-8 i dovode do apoptoze. YU et al. [14] koristio je protočnu citometriju za otkrivanje apoptoze i Western blot za otkrivanje faktora smrti (Fas), receptora faktora smrti (Fas-L), kaspaze-3 i kaspaze-8, što ukazuje da polisaharidni polisaharidi indukujući ekspresiju Fas i Fas-L, PTP pojačano reguliše kaspazu-8, čime aktivira kaspazu-3, što rezultira apoptozom SPC-A-1 ćelija. Zaključno, polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu promovirati apoptozu tumorskih stanica iz endogenih ili egzogenih puteva aktivacijom kaspaze i receptora smrti.

3 Reguliše autofagiju u tumorskim ćelijama

Autofagija je proces u kojem stanice formiraju dvomembranske autofagne vezikule i razgrađuju proteine ​​i organele u vezikulama putem lizozoma. ]. Polisaharidi tradicionalne kineske medicine regulišu autofagiju tumora djelovanjem na molekule autofagije Beclin-1 i LC3. [16] tretirali su HeLa ćelije Astragalus polisaharidima i otkrili nivoe ekspresije proteina povezanih s autofagijom polimerazom lančanom reakcijom (PCR) i Western blot-om, i otkrili da polisaharidi Astragalusa povećavaju regulaciju Beclin-1, promoviraju LC3 transformaciju, i naniže regulirani proteini povezani s autofagijom. Ekspresija proteina markera fagocitoze p62 potiče autofagiju u HeLa ćelijama.

Istraživanja su pokazala da su nakon tretmana ćelija BxPC-3 polisaharidom polisaharidom RP-02-1, proteini LC3B i Beclin{4}} povezani sa autofagijom značajno smanjeni, što ukazuje na inhibitorni efekat RP{{5 }} o autofagiji u ćelijama raka pankreasa. Naprotiv, potiče apoptozu tumorskih ćelija, a sa povećanjem koncentracije polisaharida

i postepeno raste [17].

4 zaustaviti ćelijski ciklus

Ćelijski ciklus je niz strogo reguliranih bioloških događaja koji su usko povezani s proliferacijom i diferencijacijom tumora. Polisaharidi tradicionalne kineske medicine imaju blokirajući efekat na ciklus tumorskih ćelija. Astragalus polisaharid indukuje proteine ​​povezane sa autofagijom kao što su LC3B, Beclin-1 i p62 u ćelijama hepatocelularnog karcinoma SMMC-7721.

Ekspresija bijelog je blokirana u ranoj fazi sinteze DNK (G{{0}}/G1 faza) [18]. Lycium barbarum polisaharid LBGP-I-3 zaustavlja MCF-7 ćelijski ciklus u G0/G1 fazi prepoznavanjem i vezivanjem za Toll-like receptor 4 (TLR4) receptor na MCF-7 ćelijama [19]. To znači da polisaharidi tradicionalne kineske medicine inhibiraju mitozu tumorskih ćelija, čime inhibiraju proliferaciju tumora.

5 Inhibira angiogenezu tumora

Formiranje novih krvnih sudova ne samo da može obezbediti obilne hranljive materije za rast tumora, već i novi put za metastaze tumora. Inhibicija angiogeneze je preduvjet za antitumorsko djelovanje i inhibiciju tumorskih metastaza. REN

et al [20] su pokazali da polisaharid maslačka može inhibirati ekspresiju vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i HIF-1a kroz Transwell, eksperiment formiranja cijevi, eksperiment s pilećim embrionom i imunohistohemiju, čime značajno inhibira angiogenezu raka jetre . PTP inhibira rast raka jajnika i angiogenezu tako što smanjuje nivoe ekspresije CD34, receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) i VEGF-a [21]. Gore navedene studije su pokazale da polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu efikasno smanjiti ekspresiju VEGF-a i imati inhibitorni učinak na angiogenezu tumora.

6 Inhibira invaziju tumora i metastaze

Metastaze tumora se odnose na proces u kojem se tumorske ćelije prianjaju na ekstracelularni matriks, invaziju na susjedna tkiva i metastaziraju. Sposobnost metastaziranja i invazije je glavna manifestacija malignog stepena tumora. Istraživanja su pokazala da polisaharid Achyranthes (ABP) može inhibirati metastaze raka pluća inhibiranjem ekspresije molekula matriks metaloproteinaze (MMP)-2 i MMP-9, ometajući invazivnu kaskadnu reakciju [ 22]

. ZHONG et al. [23] ispitivali su efekte različitih koncentracija Atractylodes macrocephala polisaharida (ALP) na migraciju i invaziju ljudskih ćelija osteosarkoma U-2 OS, što ukazuje da ALP inhibira vezivanje E-selektina na sLex kompetitivnim vezivanjem za E -selektin, čime se efikasno inhibira vezivanje E-selektina za sLex. Inhibira adheziju, migraciju i invaziju HUVEC-a od strane U-2 OS-a. Stoga, polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu smanjiti sposobnost metastaza i invazije tumorskih stanica inhibiranjem MMP-a ili kompetitivnim vezivanjem za E-selektin.

7 Reguliše epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT)

EMT je usko povezan sa sposobnošću tumorskih metastaza i replikacije, uglavnom uključujući MMP, fibronektin (FN), vimentin, E-kadherin i druge srodne molekule. Inhibicija EMT je jedan od važnih mehanizama za inhibiciju tumorskih metastaza. ZHONG i saradnici [22] tretirali su A549 i A549 polisaharidom Achyranthes.

PC-9 ćelije i epitelni markeri E-kadherin, -katenin, mezenhimalni markeri N-kadherin i vimentin, transkripcijski faktori povezani sa EMT-om Puž, EGFR i Ekspresija njegovih nizvodnih signalnih puteva ukazuje da Achyranthes ima više

Šećer može ometati EMT takmičeći se sa EGF-om za vezivanje za EGFR, čime inhibira ekspresiju mezenhimskih markera. SUN i saradnici[24] su testirali efekat polisaharida Acantopanax senticosus na sposobnost invazije i migracije ćelijske linije NCL-H520 karcinoma pluća ne-malih ćelija pomoću Transwell i scratch eksperimenata, i otkrili promene ekspresije srodnih proteina. -9, MMP-2, vimentin i FN1, pojačavaju ekspresiju E-kadherina i konačno inhibiraju epitelno-mezenhimsku tranziciju ćelija raka pluća. Zaključno, polisaharidi tradicionalne kineske medicine inhibiraju MMP, FN, vimentin, E-kalcijum

Mucin i drugi srodni molekuli inhibiraju EMT i ometaju replikaciju tumorskih stanica i metastaze.

8 Prooksidativni stres

Oksidativni stres nastaje kada nivoi reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) premašuju ćelijsko opterećenje, što dovodi do neravnoteže između ćelijskog oksidativnog i antioksidativnog sistema. Sadržaj ROS u normalnim ćelijama je nizak. Kada se nivo ROS poveća, metabolizam ćelija se ubrzava i ćelije brzo proliferiraju, a može doći do oksidativnog stresa koji može uzrokovati oštećenje DNK i dovesti do raka. Kada se poveća sposobnost tumorskih ćelija, tumorske ćelije prolaze kroz oksidativni stres i apoptozu [25-26]. Polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu povećati nivo ROS u tumorskim ćelijama, inhibirati metabolizam ćelijske energije i promovirati oksidativni stres, čime inhibiraju proliferaciju tumora. ZHANG et al. [27] tretirali su ćeliju raka debelog crijeva CT26 polisaharidom Dendrobium officinale DOP i otkrili da DOP može značajno povećati nivo intracelularnog ROS, inhibirati mitohondrijalnu funkciju i smanjiti sintezu ćelijskog ATP-a, čime inhibira proliferaciju CT26.

Cistanche Candy za prodaju

9 Regulacija imuniteta

9.1 Makrofagi

9.1.1 Indukcija polarizacije makrofaga Makrofagi povezani sa tumorom (TAM) su uključeni u regulaciju mikrookruženja tumora. Nakon što se mikrookruženje promijeni ili TAM primaju specifičnu signalnu stimulaciju, makrofagi se mogu polarizirati u M1 i M2 tipove, od kojih M1 M2 tip uglavnom luči interleukin (IL)-6, IL-12, faktor nekroze tumora ( TNF)- i drugi citokini, koji imaju antitumorsko djelovanje; M2 tip uglavnom luči IL-10, IL-13, transformirajući faktor rasta (TGF)- učestvuje u obnavljanju tkiva i potiče proliferaciju tumora i metastaze [28-29]. Istraživanja su pokazala da polisaharid astragalusa (RAP) preokreće polarizaciju makrofaga s tipa M2 na tip M1 aktiviranjem Notch puta, a istovremeno promovira ekspresiju markera tipa M1 na površini makrofaga RAW264.7 i inhibira tumor proliferacija [30]. Polisaharid POP2 Arborvitae na 31.25-500 mg·L-1 ne samo da može promovirati lučenje IL-6 i TNF- , već također promovira oslobađanje IL-10 , što ukazuje da POP2 može promovirati polarizaciju makrofaga [31] .

9.1.2 Stimulacija fagocitoze makrofaga

Makrofagi općenito čiste patogene direktnom fagocitozom, a polisaharidi tradicionalne kineske medicine imaju očite efekte fagocitoze na makrofage. DONG i ostali.[32] uočio je učinak polisaharida pueraria na sposobnost makrofaga RAW264.7 da fagocitira FITC-obilježenu Escherichia coli fluorescentnom mikroskopijom i otkrio da se s povećanjem koncentracije polisaharida, intenzitet fluorescencije postepeno povećava. Sposobnost makrofaga za pinocitozu otkrivena je unosom neutralne crvene boje, i ustanovljeno je da u poređenju sa kontrolnom grupom, polisaharid puerarije Ge-1 (62,5~500 mg·L-1) ​​potiče makrofage da se neutrališu u način ovisan o koncentraciji Unošenje crvene ukazuje na to da polisaharid puerarije Ge-1 ima očite fagocitne i pinocitotske efekte na makrofage. Acanthopanax senticosus polisaharid AHP-II aktivira makrofage i potiče fagocitozu neutralnog crvenog od strane makrofaga, što ukazuje da AHP-II značajno poboljšava fagocitozu makrofaga [33].

9.1.3 Podizanje nivoa dušikovog oksida NO

NO je molekul koji inhibira ćelijsku proliferaciju koju proizvode makrofagi. Uglavnom se proizvodi kada aktivirani makrofagi eksprimiraju veliku količinu NO sintaze. Uglavnom regulira signalne puteve povezane s apoptozom induciranjem peroksidacije proteina ili lipida i oštećenja DNK, što rezultira tumorskim stanicama. smrt [34]. Astragalus polisaharid APS povećava nivoe NO i TNF-a aktiviranjem makrofaga [35]. MA i saradnici [36] ekstrahovali su polisaharide božura PSAP-1 i PSAP-2 iz božura i intervenirali u makrofage in vitro, i otkrili da polisaharidi božura značajno potiču proliferaciju makrofaga, stimulišu makrofage da proizvode NO, i proizveo jači imunitet. aktivan.

Gore navedene eksperimentalne studije pokazuju da polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu promovirati polarizaciju TAM-a, poboljšati sposobnost fagocita, inducirati ih da proizvode molekul koji inhibira proliferaciju stanica NO i različite imune faktore, regulirati mikrookruženje tumora i poboljšati antitumorski imunitet tijela. .

9.2 Aktivacija NK ćelija

NK ćelije su urođene imune ćelije dobijene iz limfoida koje uglavnom proizvode interferon (IFN)- i aktiviraju T i B ćelije, i imaju sposobnost da ubijaju različite tumore. Polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu aktivirati NK ćelije

ćelije, aktiviraju neprilagodljivi imunitet organizma da ubiju tumore. SUN et al. [37] hranili su ginseng polisaharid GPS miševima na modelu imunosupresije izazvane ciklofosfamidom i izolovali NK ćelije u slezeni. Otkrili su da je u poređenju sa kontrolnom grupom, udio NK ćelija u miševima sa polisaharidnim modelom značajno povećan, a ćelije Inhibicija proliferacije je značajno pojačana, što ukazuje da polisaharid ginsenga ima promotivni učinak na sposobnost ubijanja NK ćelija. Rehmannia polisaharid podstiče proliferaciju i aktivaciju NK ćelija kod miševa i ima značajan inhibitorni efekat na CT26 mišje ksenotransplantate [38].

9.3 Aktiviranje DC-ova

Ćelije DC ćelije su profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen i koje se diferenciraju i sazrijevaju nakon što su stimulirane ili unesene antigenima kako bi stimulirale imunološki odgovor tijela. Astragalus polisaharid PG2 podstiče diferencijaciju i sazrevanje DC ćelija slezene, čime se pojačava antitumorski efekat posredovan T ćelijama [39]. Polisaharidi tradicionalne kineske medicine uglavnom aktiviraju DC ćelije regulacijom TLR4 i pokreću adaptivni antitumorski imunitet tijela. Lycium barbarum polisaharid LBP pojačava regulaciju TLR4, p38, kinaze regulirane ekstracelularnim signalom (ERK) 1/2, amino terminalne kinaze

Ekspresija Blimp1 (JNK) i Blimp1 potiče lučenje molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC) klase II i CD80 i CD86, te povećava proizvodnju IL-4 i IL-6 , čime se indukuje sazrevanje DC ćelija [40]. Polisaharid Portulaca oleracea indukuje aktivaciju DC ćelija regulacijom puta TLR4/MyD88/nuklearnog faktora (NF)-κB, pokazujući značajan inhibitorni efekat na rast raka dojke i metastaze u plućima [41].

9.4 Druge imunološke ćelije

Polisaharid tradicionalne kineske medicine također potiče proliferaciju T i B limfocita i jača imunitet tijela. Poligonatum polisaharid je povećao indekse timusa i slezene imunosupresivnih miševa, povećao broj bijelih krvnih zrnaca u krvi i povećao omjer CD4 plus/CD8 plus T stanica kod miševa na način ovisan o dozi [42]. Atractylodes polisaharid PAMK može smanjiti imunosupresiju uzrokovanu ciklofosfamidom promoviranjem proliferacije T stanica i B stanica i povećanjem udjela bijelih krvnih stanica [43].

9.5 Citokini

Polisaharidi tradicionalne kineske medicine također ubijaju tumore promovišući oslobađanje IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IFN-, TNF- i drugih citokina od strane imunog sistema. ćelije. Jia Xi et al. [44] davali su različite koncentracije polisaharida Hedyotis diffusa Lewisovim miševima sa karcinomom pluća i otkrili da polisaharidi Hedyotis diffusa mogu značajno povećati nivoe IL i TNF u serumu miševa sa rakom pluća, čime inhibiraju rast tumora. Poria polisaharid značajno povećava ekspresiju molekula MHC klase II, CD40, CD80 i CD86 na površini ćelije, i povećava nivoe IL-6 i IL-12, dok aktiviranje CD8 plus T ćelija i podsticanje proizvodnje imunoglobulina (Ig) G, IgG1 i IgG2a [45].Cistanche polisaharidpotiče proliferaciju limfocita in vivo, povećava nivoe IL-2, IL-4 i IFN- u krvi i stimuliše limfocite da luče IL-2, IL-4, IFN - , i TNF- in vitro. Dendritske ćelije proizvode IL-10 i TNF-, pokazujući značajne imunomodulatorne efekte [46]. Jednom riječju, osim što aktiviraju različite imunološke stanice, polisaharidi tradicionalne kineske medicine induciraju lučenje različitih imunoloških faktora kao što su interleukin i faktor nekroze tumora, regulišu imunološku sredinu oko tumora i tako indirektno ubijaju tumor.

10 Regulisanje signalnih puteva

10.1 Fosfatidilinozitol 3-kinaza/protein kinaza B (PI3K/Akt)

PI3K/Akt put je jedan od klasičnih signalnih puteva povezanih s tumorom, uglavnom uključen u regulaciju ćelijske proliferacije, diferencijacije i metabolizma [47]. Tumori pospješuju stvaranje mikrožila utječući na PI3K/Akt put, mijenjajući tako mikrookruženje kako bi olakšali vlastiti rast. Inhibiranje ovog puta može promovirati autofagiju tumorskih stanica, poboljšati mikrookruženje tumora, poboljšati radioosjetljivost tumora i poboljšati rezistenciju tumorskih lijekova [48- 49]. TAO i saradnici [50] koristili su polisaharid kukuruzne svile S1 da intervenišu ćelije raka pankreasa in vitro i uspostavili transplantirani model tumora. Protočna citometrija je korištena za otkrivanje apoptoze stanica, PCR, Western blot i imunohistohemija za otkrivanje srodnih molekula signalnog puta, te je otkriveno da je S1 tretirao BxPC. Nakon -3 ćelija, ekspresija fosforiliranog PI3K i fosforiliranog Akt je inhibirana, dok je S1 inhibirao ekspresiju fosforiliranog EGFR i fosforiliranog CREB na način ovisan o dozi. Lycium barbarum polisaharid LBP efikasno inhibira proliferaciju primarnih ljudskih hemangioendotelnih ćelija inhibirajući PI3K/Akt put, inhibira angiogenezu tumora, aktivira kaspazu-3, B-ćelijski limfom-2}} (Bcl){ -vezani X protein (Bax), čime se indukuje apoptoza [51]. Osim toga, kombinacija polisaharida tradicionalne kineske medicine i kemoterapeutskih lijekova pokazala je dobre sinergističke i detoksikacijske učinke. U poređenju sa monoterapijom apatinibom, astragalus polisaharid u kombinaciji sa apatinibom pokazao je jači inhibitorni efekat na fosforilisani (p)-Akt i MMP-9, što je rezultiralo značajnim povećanjem stope apoptoze AGS ćelija raka želuca [52].

10.2 TLR4

TLR su klasa receptora za prepoznavanje obrazaca. Ljudski TLR se uglavnom dijele na dva tipa: TLR1, 2, 5, 6 i 10 nalaze se na ekstracelularnoj strani površine ćelije, a TLR3, 7, 8 i 9 nalaze se u intracelularnim organelama. 53]. Među njima, TLR4 može specifično prepoznati i vezati polisaharide, promovirati citokine

Uključen je u urođeni imuni odgovor i upalni odgovor [54]. Tretman HeLa ćelija polisaharidom purslane POL-P3b povećava ekspresiju TLR4 u ćelijama i inhibira nizvodni signalni put TLR4, na kraju regulišući Bax naviše i niže nivo Bcl-2 [55]. Salvia miltiorrhiza polisaharid potiče ekspresiju TLR1, TLR2, TLR4 i formiranje TLR-MyD88 kompleksa vezivanjem za TLR receptore na površini T ćelija, čime se aktivira proliferacija T limfocita u perifernoj krvi pacijenata sa tumorom i pojačava njihovo ubijanje efekat na tumore [56] ].

10.3 Mitogen-aktivirana protein kinaza/NF-κB (MAPK/NF-κB) MAPK/NF-κB put je često uključen u supresiju tumora kao nizvodni signal ekspresije TLR4. Među njima, polisaharidi tradicionalne kineske medicine uglavnom indukuju ranu autofagiju tumora regulacijom MAPK [57] ], NF-κB je uključen u regulaciju proizvodnje citokina i igra važnu ulogu u regulaciji upale, imunološkog odgovora i apoptoze [58]. Polisaharid listova lotosa LLWP aktivira MAPK/NF-κB signalni put indukcijom ERK, JNK, p38 fosforilacije, aktivira makrofage i proizvodi NO, IL-6 i TNF-

[59]. Poligonatum polisaharid PSP poboljšava indeks slezene i timusni indeks miševa koji nose tumor posredovanjem MAPK/NF-κB puta, povećava omjer CD4 plus /CD8 plus T ćelija i promovira IL-1, IL{{6 }}, IL-12p70, TNF- sekrecija, što rezultira antitumorskim efektom [60]. Osim toga, polisaharidi tradicionalne kineske medicine također promoviraju proliferaciju mononuklearnih ćelija (PBMC) regulacijom MAPK/NF-κB puta [61], pojačavaju fagocitnu aktivnost makrofaga [62] i povećavaju nivoe IL{{15} }, IL-17A i IFN- . [63].

10.4 Vaskularno starenje Protein kinaza/rapamicin aktivirana adenozin monofosfatom (AMPK/mTOR) AMPK/mTOR put je usko povezan sa autofagijom. Kada tumorske ćelije izgladnjuju, imaju hipoksiju ili primaju druge specifične podražaje, AMPK djeluje kao Energetski senzori koji se aktiviraju kako bi promovirali metaboličko reprogramiranje i mijenjali ćelijske metaboličke puteve kako bi održali energetski balans [64]. Istovremeno, aktivacija AMPK inducira defosforilaciju mTOR, čime se reguliše proliferacija i metabolizam ćelija [65]. Studije su pokazale da Dendrobium officinale polisaharid DOP može povećati ROS i smanjiti potencijal mitohondrijalne membrane, čime se aktivira AMPK/mTOR put, inhibirajući proliferaciju stanica raka debelog crijeva CT26 i promovirajući autofagiju [27].

10.5 EGFR/ERK EGFR, član porodice ErbB receptora, prva je tirozin kinaza povezana s tumorom, a njena prekomjerna ekspresija i aktivacija često su povezani sa metastazama tumora, rezistencijom na lijekove i lošom prognozom [66]. Polisaharid HDP A. chinensis u 25, 50, 100 mg·L-1

Može efikasno inhibirati EGFR/ERK signalni put u A549, smanjiti ekspresiju ciklooksigenaze-2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 i EMT markera vimentin i N-kadherin, i pojačavaju ekspresiju EMT. -kadherin, čime se inhibira metastatska sposobnost A549 [67].

10.6 p53

p53 je gen supresor tumora, a oko 50 posto humanih tumora je povezano s mutacijama u TP53 [68]. Put p53 je put vezan za autofagiju nezavisan od mTOR. Kada je TP53 mutiran, to dalje dovodi do inaktivacije p53 i reguliše ekspresiju gena povezanih s metabolizmom tumorskih ćelija, proliferacijom i starenjem [69]. Wang et al. [70] intervenirao je u tumorskim stanicama GP polisaharida đumbira in vitro i otkrio da GP ne samo da regulira Bax, Fas, FasL i Caspase-3 kroz tiazolil plavu (MTT) kolorimetriju, detekciju reaktivnih vrsta kisika (ROS), i protočna citometrija. , Bcl-2 ekspresija, pored apoptoze HepG2 putem receptora smrti, GP također reguliše ekspresiju intracelularnog p21 i p53, tako da se ćelijski ciklus HepG2 zaustavlja u G0/G1 fazi .

10.7 Wnt/ -catenin (Wnt/ -catenin)

Put Wnt/-catenin inducira epitelno-mezenhimsku tranziciju i inhibira nizvodnu ekspresiju gena kako bi promovirao rast tumora i metastaze. Među njima, -katenin, kao ključni ciljni protein koji reguliše Wnt put, formira kompleks, koji dovodi do fosforilacije -katenina i aktivira Wnt/-catenin put [71]. Eliminacija polisaharida Acanthopanax senticosus snižava regulaciju MMP-2, MMP-9, FN1, vimentina, na

Osim što reguliše E-kadherin i inhibira epitelno-mezenhimsku tranziciju NCl-H520 ćelija, takođe može inhibirati invaziju i metastaziranje karcinoma pluća ne-malih ćelija [24].

Ukratko, antitumorski mehanizam polisaharida tradicionalne kineske medicine uključuje višestruke signalne puteve, a mnogi putevi djeluju sinergistički i utječu jedni na druge kako bi se formirala složena mreža molekularnih mehanizama. postići svrhu suzbijanja tumora. U isto vrijeme, još uvijek postoje mnogi signalni putevi koji se odnose na antitumorski učinak polisaharida tradicionalne kineske medicine koji zahtijevaju daljnja istraživanja i otkrića. Za antitumorske efekte polisaharida tradicionalne kineske medicine i njihove mehanizme, pogledajte Dodatni materijali za poboljšano objavljivanje.

11 Sažetak i Outlook

Poslednjih godina raste broj pacijenata sa tumorima. Iako se u kliničkom liječenju koriste nove metode liječenja, cijene su im visoke i pacijentima s tumorima ih je teško priuštiti. Konvencionalne terapije kao što su radioterapija i kemoterapija imaju velike nuspojave i sklone su rezistenciji na lijekove, što nije pogodno za dugotrajno liječenje. Antitumorski učinak tradicionalne kineske medicine je izvanredan. Kao jedna od glavnih prirodnih aktivnih komponenti tradicionalne kineske medicine, polisaharid ima jednostavnu metodu pripreme. Može inhibirati proliferaciju tumorskih stanica, promovirati apoptozu, inducirati tumorsku autofagiju, utjecati na ćelijski ciklus i inhibirati angiogenezu tumora.

Može direktno ubiti tumore regulacijom EMT-a, prooksidativnog stresa, itd. Također poboljšava mikrookruženje tumora i reguliše antitumorski imunitet tijela regulacijom proizvodnje različitih imunoloških stanica povezanih s tumorom i imunoloških faktora. Osim toga, polisaharidi tradicionalne kineske medicine mogu regulisati PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 i Wnt/-catenin i drugi srodni signalni putevi imaju antitumorski efekat.

Gore navedene studije su pokazale da polisaharidi tradicionalne kineske medicine imaju značajne antitumorske efekte i da su novi antitumorski lijekovi vrijedni daljnjeg istraživanja i razvoja. Ovaj rad sumira molekularni mehanizam i povezane signalne puteve polisaharida kineske medicine u antitumoru posljednjih godina, što u određenoj mjeri jača razumijevanje istraživača o polisaharidima kineske medicine u antitumoru. Međutim, trenutne metode istraživanja antitumorskih polisaharida tradicionalne kineske medicine su ograničene, nedostaju različite eksperimentalne verifikacije, a molekularni mehanizam nije potpuno jasan; istraživanje molekularnog mehanizma uglavnom se fokusira na konvencionalne antitumorske mete, a za gene sa dobrim efektima supresora tumora. Malo je studija o ciljevima i mehanizmima; predmeti istraživanja su uglavnom koncentrisani na uobičajene kineske medicinske materijale, a većina su tonični kineski lijekovi, a još uvijek postoje mnogi antitumorski efekti polisaharida tradicionalne kineske medicine.

Klinički antitumorski lijekovi se često koriste u kombinaciji, a još uvijek je nejasno koliko je efikasna kombinacija polisaharida tradicionalne kineske medicine i drugih lijekova, te može li smanjiti toksičnost i poboljšati djelotvornost. Stoga se u budućnosti može istražiti više antitumorskih učinaka polisaharida tradicionalne kineske medicine, a njihovi molekularni mehanizmi mogu se razjasniti kroz in vitro i in vivo eksperimente i klinička ispitivanja. Uz dubinski razvoj istraživanja, vrijednost polisaharida tradicionalne kineske medicine u liječenju tumora postepeno će se odražavati, a očekuje se da će postati uobičajen klinički antitumorski lijek.

Podrška:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950